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SUTENT (capsules de sunitinib) Mises En Garde Et Précautions

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Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes

Les patients traités par SUTENT (malate de sunitinib) doivent être sous la surveillance d’un médecin qualifié ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques.

  • Hémorragie tumorale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie).
  • Baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dysfonctionnement ventriculaire gauche).
  • Hypertension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypertension).
  • Prolongation de l’intervalle QT, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Prolongation de l’intervalle QT et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
  • Cardiomyopathie, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
  • Manifestations cérébrovasculaires et cardiovasculaires, y compris des cas mortel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations thromboemboliques artérielles).
  • Embolie pulmonaire, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
  • Microangiopathie thrombotique, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Microangiopathie thrombotique).
  • SUTENT n’a pas été étudié chez des patients souffrant de dysfonctionnement hépatique sévère.
  • Hépatotoxicité mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et Dysfonctionnement thyroïdien et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
  • Myopathie et/ou rhabdomyolyse, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
  • Insuffisance rénale, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
  • Syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Convulsions et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
  • Épanchement pleural, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Carcinogenèse et mutagenèse

On a évalué le potentiel carcinogène du sunitinib chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley.

Chez les souris transgéniques rasH2, des cas de cancer gastroduodénal et d’hyperplasie de la muqueuse gastrique de même qu’une incidence d’hémangiosarcomes supérieure à celle attendue ont été observés après 1 et 6 mois de traitement à des doses ≥ 25 mg/kg/jour (≥ 7,3 fois l’ASC obtenue chez les patients traités à la dose quotidienne recommandée [DQR]). Il n’y a pas eu d’altérations prolifératives chez ces souris à la dose de 8 mg/kg/jour (≥ 0,7 fois l’ASC obtenue chez les patients traités à la DQR).

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans menée chez le rat, l’administration du sunitinib (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/jour) selon des cycles de 28 jours suivis de périodes de 7 jours sans médicament a été associée à des carcinomes des glandes de Brunner et à une augmentation de la fréquence d’hyperplasie et de phéochromocytomes médullosurrénaliens chez les rats mâles qui avaient reçu 3 mg/kg/jour pendant plus d’un an (≥ 7,8 fois l’ASC obtenue chez les patients traités à la dose quotidienne recommandée [DQR]).

La pertinence de ces observations chez l’être humain reste à confirmer (voir TOXICOLOGIE, Cancérogénicité).

On a évalué le potentiel mutagène du sunitinib au cours d’une série d’essais in vitro (mutation bactérienne [épreuve d’Ames], aberration chromosomique de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau dans les cellules de moelle osseuse du rat); le sunitinib n’a pas causé de lésion chromosomique.

Système cardiovasculaire

Hypertension

La tension artérielle des sujets a été surveillée de façon systématique au cours des essais cliniques. L’hypertension a été très fréquemment signalée comme effet indésirable chez les sujets présentant des tumeurs solides, notamment des TSGI et des adénocarcinomes rénaux réfractaires aux cytokines1. Dans un essai sur l’ARM mené chez des patients jamais traités, 2 sujets ont dû abandonner en cours de route en raison d’une hypertension liée au traitement, y compris un cas d’hypertension maligne. Dans l’essai sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, un sujet a dû abandonner en cours de route en raison d’une hypertension de grade 3 liée au traitement.

1
Lors des essais cliniques initiaux dont les principaux participants étaient atteints de TSGI et d’ARM réfractaires aux cytokines.

Dans l’étude sur les TSGI (essai A), l’hypertension (tous grades confondus) a été signalée comme effet indésirable chez 51/257 patients (19 %) sous SUTENT et 7/102 patients (7 %) sous placebo; elle était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 9/237 patients (4 %) sous SUTENT, mais chez aucun patient sous placebo. L’hypertension n’a entraîné aucun report de traitement ni réduction de la dose de SUTENT lors de l’essai déterminant sur les TSGI.

Dans l’essai sur l’ARM jamais traité, environ 30 % des patients sous SUTENT et 2 % des patients sous interféron-a (IFN-α) ont présenté une hypertension liée au traitement; elle était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 9 % des patients sous SUTENT et 1 % des patients sous IFN-α.

Dans les essais sur l’ARM réfractaire aux cytokines, une hypertension (tous grades confondus) a été signalée en tant qu’effet indésirable chez 47/169 patients (28 %) sous SUTENT. Une élévation de la tension artérielle (TAS > 150 mmHg ou TAD > 100 mmHg) a été observée au moins 1 fois chez 86 des 165 patients (52 %), et elle était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 10 des 165 patients (6 %). Elle a nécessité un report du traitement ou une réduction de dose chez 8 des 165 patients (4 %).

Dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une hypertension liée au traitement a été signalée chez 19/83 patients (23 %) sous SUTENT et 3/82 patients (4 %) sous placebo. Cette hypertension était de grade 3 chez 8/83 patients (10 %) sous SUTENT et 0/82 patient (0 %) sous placebo. Dans le groupe SUTENT, l’hypertension a nécessité un report du traitement ou une réduction de dose chez 6/83 patients (7 %). L’hypertension était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 8/80 patients (10 %) sous SUTENT et 2/76 patients (3 %) sous placebo.

Il faut surveiller la tension artérielle des patients qui reçoivent SUTENT et traiter l’hypertension, le cas échéant, au moyen d’un antihypertenseur standard. Un arrêt temporaire du traitement par SUTENT est recommandé dans les cas d’hypertension sévère. Le traitement peut être repris une fois l’hypertension maîtrisée.

Les patients dont l’hypertension n’est pas maîtrisée malgré une médication ne doivent pas être traités par SUTENT.

De graves cas de dissection artérielle ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de tyrosine kinases ciblant le VEGFR, dont SUTENT, même en l’absence d’hypertension.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Des complications cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, troubles du myocarde [voir la sous- section Manifestations thromboemboliques artérielles] et cardiomyopathie), parfois mortelles, ont été signalées dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Durant un traitement par SUTENT, on a observé une baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 20 % et sous la limite inférieure de la normale (LIN) chez environ 2 % des patients ayant une TSGI, 4 % des patients ayant un ARM réfractaire aux cytokines et 2 % des témoins sous placebo.

Dans la phase de traitement à double insu de l’essai A sur les TSGI, 22 patients (11 %) sous SUTENT et 3 témoins (3 %) sous placebo ont présenté une baisse de la FEVG sous la LIN pendant le traitement. Chez 9 des 22 sujets du groupe SUTENT, la FEVG est revenue à la normale spontanément; chez 5 autres, elle est revenue à la normale à la suite d’une intervention notée au dossier (réduction de la dose chez 1 patient, ajout d’un antihypertenseur ou d’un diurétique chez les 4 autres); 6 sujets ont abandonné l’étude avant qu’on puisse noter un retour à la normale; enfin, 2 sujets d’un sous-groupe de 3 (1 %) ayant présenté une réduction de la fonction systolique ventriculaire gauche de grade 3 menant à une FEVG < 40 % sont morts avant la reprise du traitement à l’étude.

Durant l’étude sur l’ARM jamais traité, 27 % et 15 % des patients sous SUTENT et sous IFN-α, respectivement, ont présenté une FEVG inférieure à la LIN. Une insuffisance cardiaque a été diagnostiquée chez 2 patients (< 1 %) sous SUTENT. L’un des patients souffrant d’insuffisance cardiaque a interrompu l’étude.

Dans les études 1 et 2 sur l’ARM réfractaire aux cytokines, 24 patients en tout (14 %) ont eu des valeurs de la FEVG sous la LIN durant le traitement par SUTENT. La FEVG est revenue à la normale spontanément chez 5 d’entre eux; chez 5 autres, elle est revenue à la normale après une intervention notée au dossier (diminution de la dose chez 3 patients; ajout d’un antihypertenseur ou d’un diurétique chez 2 patients); 8 patients ont abandonné l’étude sans qu’on note de retour à la normale, et 6 patients poursuivent l’étude sans que leur FEVG se soit rétablie.

Dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une insuffisance cardiaque mortelle a été signalée chez 2 patients (2 %) sous SUTENT, mais aucun patient sous placebo.

Les patients ayant subi une complication ou une intervention cardiovasculaire (infarctus du myocarde, y compris l’angine sévère /instable, pontage coronarien ou pontage d’une artère périphérique, insuffisance cardiaque symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire) moins de 12 mois avant l’administration du sunitinib ont été exclus des essais cliniques sur SUTENT. On ne sait donc pas si de tels patients sont plus exposés au dysfonctionnement ventriculaire gauche associé à SUTENT. Il est conseillé aux médecins de soupeser le risque en regard des bienfaits potentiels du traitement. Durant un traitement par SUTENT, il faut surveiller étroitement ces patients, afin de déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, et procéder à des évaluations initiales et périodiques de la FEVG. Chez les patients exempts de facteurs de risque cardiaque, il est conseillé d’évaluer la fraction d’éjection au départ.

En présence de signes cliniques d’insuffisance cardiaque, il est recommandé de mettre fin au traitement par SUTENT. Chez les patients exempts de signes d’insuffisance cardiaque, mais dont la fraction d’éjection est < 50 % et inférieure de > 20 % à sa valeur initiale, il faut interrompre l’administration de SUTENT ou réduire la dose du médicament.

Prolongation de l’intervalle QT

Une prolongation de l’intervalle QT, parfois mortelle, associée à l’emploi de SUTENT a été rapportée dans les essais cliniques. Il existe des données cliniques démontrant que SUTENT prolonge les intervalles QT et PR et diminue la fréquence cardiaque (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les patients qui accusaient une prolongation de l’intervalle QTc ou un bloc auriculoventriculaire ou qui prenaient des médicaments pouvant altérer le rythme cardiaque ont été exclus des essais déterminants. On ne connaît donc pas l’innocuité de SUTENT dans ces populations. Comme la prolongation excessive de l’intervalle PR peut provoquer un bloc auriculoventriculaire, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit SUTENT en association avec d’autres médicaments qui peuvent entraîner une prolongation de l’intervalle PR, par exemple les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques, les digitaliques et les inhibiteurs de la protéase du VIH.

D’après les résultats des essais précliniques (in vitro et in vivo), SUTENT entraîne une prolongation de l’intervalle QT (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Il faut être particulièrement vigilant lorsqu’on administre SUTENT à des patients dont le risque de torsades de pointes, sous l’effet de médicaments pouvant prolonger l’intervalle QTc, est plus élevé que la normale, de même qu’à ceux qui, outre SUTENT, prennent un médicament pouvant prolonger l’intervalle QTc (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La bradycardie et le bloc auriculoventriculaire sont des facteurs de risque reconnus de torsades de pointes. Pour cette raison, et puisque SUTENT provoque une prolongation de l’intervalle QTc accompagnée d’une prolongation des intervalles PR et RR, le risque d’altération du rythme cardiaque est particulièrement préoccupant. Le risque de torsades de pointes est accru en cas de prolongation de l’intervalle QT. Des torsades de pointes ont été observées chez moins de 0,1 % des patients exposés à SUTENT.

Le traitement par SUTENT doit être interrompu en présence de symptômes évocateurs d’une arythmie.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) et de syndrome hémolytique et urémique (SHU), ayant parfois évolué vers une insuffisance rénale ou la mort, sont survenus durant les essais cliniques et dans le cadre du programme de pharmacovigilance chez des patients traités par SUTENT en monothérapie ou en association avec le bevacizumab (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Il faut cesser définitivement le traitement par SUTENT chez les patients qui présentent une MAT. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l’arrêt du traitement, ce qui concorde avec un rôle décrit des inhibiteurs de la voie du VEGF dans une telle situation. SUTENT n’est pas indiqué en association avec d’autres agents.

Manifestations thromboemboliques veineuses/embolie pulmonaire

Dans la phase de traitement à double insu d’une étude de phase III sur les TSGI, 7 patients (3 %) du groupe SUTENT ont présenté un trouble thromboembolique veineux (aucun patient dans le groupe placebo); les manifestations, en l’occurrence des thromboses veineuses profondes, ont été de grade 3 chez 5 d’entre eux, et de grade 1 ou 2 chez les 2 autres. Le traitement a été cessé chez 4 de ces 7 patients après la détection des premiers signes de thrombose veineuse profonde. En outre, 4 patients traités par SUTENT ont subi une embolie pulmonaire de grade 3 ou 4; leur médication a été interrompue ou espacée, pour être reprise plus tard; 2 témoins sous placebo ont également subi une embolie pulmonaire. Aucun cas de mortalité attribuable à une embolie pulmonaire n’a été rapporté.

Une manifestation thromboembolique veineuse s’est produite pendant le traitement chez 13 (3 %) des patients recevant SUTENT pour un ARM jamais traité et 4 (2 %) des sujets des 2 études sur l’ARM réfractaire aux cytokines. Sept (7) des patients non traités auparavant pour un ARM ont subi une embolie pulmonaire de grade 2 (1 cas) ou 4 (6 cas), et 6 ont subi une thrombose veineuse profonde, dont 3 de grade 3. Le traitement a dû être interrompu chez un des sujets de l’étude sur les ARM réfractaires aux cytokines ayant souffert d’une embolie pulmonaire. Dans le groupe recevant l’IFN-α pour un ARM jamais traité, des manifestations thromboemboliques veineuses ont touché 6 patients (2 %) : thrombose veineuse profonde de grade 3 dans 1 cas (< 1 %) et embolie pulmonaire dans 5 cas (1 %), tous de grade 4.

Un patient (1 %) ayant reçu SUTENT pour traiter une tumeur neuroendocrine pancréatique a subi une manifestation thromboembolique, comparativement à 5 patients (6 %) ayant reçu un placebo. Le patient sous SUTENT a présenté une thrombose de grade 2. Chez les 5 patients sous placebo qui ont présenté une manifestation thromboembolique, 2 patients ont subi une thromboembolie veineuse profonde (de grade 3 chez l’un et de grade 2 chez l’autre), 2 patients ont subi une embolie pulmonaire (de grade 3 chez l’un et de grade 4 chez l’autre) et 1 patient a subi une thrombose de la veine jugulaire.

Manifestations thromboemboliques artérielles

Des manifestations thromboemboliques artérielles, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients traités par le sunitinib. L’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire et l’infarctus cérébral comptaient parmi les manifestations les plus fréquentes. Les facteurs de risque associés à ce type de manifestation, outre l’affection maligne sous-jacente et l’âge (≥ 65 ans), incluaient l’hypertension, le diabète et des antécédents de maladie thromboembolique.

Des cas d’ischémie myocardique et d’infarctus du myocarde, parfois mortels, ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Par conséquent, la prudence est mise lorsque l’on emploie SUTENT chez des patients qui sont exposés à un risque d’ischémie myocardique ou d’infarctus du myocarde ou qui ont des antécédents de telles manifestations thromboemboliques artérielles.

Durant les essais cliniques qui visaient à obtenir l’approbation des indications de SUTENT pour le traitement des TSGI et de l’ARM, on n’a observé aucun cas d’ischémie ni d’infarctus du myocarde chez les patients ayant une TSGI, qu’ils aient reçu SUTENT ou un placebo. Deux (2) patients atteints d’un ARM jamais traité ont subi un infarctus du myocarde de grade 4 lié au traitement, et 2 patients ont présenté une ischémie myocardique de grade 3. Deux (2) patients ayant un ARM réfractaire aux cytokines ont eu une ischémie du myocarde de grade 3, 1 patient a subi un effet « toxique cardiovasculaire » de grade 2 déclaré en tant qu’effet indésirable et 1 patient est mort d’un infarctus du myocarde durant le traitement.

Il est ressorti de l’analyse des données groupées de 10 essais cliniques sur l’emploi du sunitinib pour le traitement de l’ARM, des TSGI et des tumeurs neuroendocrines pancréatiques menés auprès de 7115 sujets que la fréquence de l’ischémie myocardique/l’infarctus du myocarde avait été de 2,0 %.

Interactions médicamenteuses

Le sunitinib est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4. Il existe un risque d’interactions avec les médicaments inhibiteurs ou inducteurs de cette isoenzyme (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien/métabolisme

Effets sur la fonction surrénale

Durant les études précliniques où l’on a administré le sunitinib de façon répétée à des rats et à des singes pendant 14 jours à 9 mois, on a observé un effet toxique sur les glandes surrénales à une concentration plasmatique à peine supérieure (1,1 fois) à l’ASC mesurée durant les essais cliniques. Hémorragie, nécrose, congestion, hypertrophie et inflammation constituent les altérations histologiques observées dans les glandes surrénales. Au cours des essais cliniques, les examens d’imagerie (TDM ou IRM) de 336 patients traités par SUTENT n’ont révélé aucun signe d’hémorragie ni de nécrose des surrénales. On a soumis plus de 400 sujets à des épreuves de stimulation par l’hormone corticotrope (ACTH) durant de nombreux essais cliniques sur SUTENT. Pendant les essais sur les TSGI, 13 patients, dont le résultat de ces épreuves était normal au départ, ont obtenu des résultats anormaux par la suite : taux maximal de cortisol post- stimulation inférieur à la normale (497 nmol/L ou 18 μg/dL), absence de hausse normale du taux de cortisol en réponse à la stimulation (193 nmol/L ou 7 μg/dL) ou taux de cortisol non multiplié par deux en réponse à un test au gel d’ACTH. On n’a rapporté aucune manifestation d’insuffisance surrénale chez ces patients. Au cours des études sur l’ARM réfractaire aux cytokines, 28 patients dont le résultat des épreuves était normal au départ ont eu des résultats anormaux par la suite, et 3 patients ont présenté une insuffisance surrénale en cours de traitement, mais qui, de l’avis de l’investigateur, n’était pas liée à l’emploi de SUTENT.

On doit surveiller les patients traités par SUTENT, afin de déceler toute insuffisance surrénale quand ils sont soumis à diverses situations stressantes telles qu’une intervention chirurgicale, un trauma ou une infection sévère.

Hypoglycémie

Des diminutions de la glycémie, parfois symptomatiques sur le plan clinique et ayant de graves conséquences, ont été signalées lors du traitement par le sunitinib, tant chez des patients diabétiques que non diabétiques. Il est donc recommandé de vérifier régulièrement la glycémie chez tous les patients. Dans le cas de ceux recevant des antidiabétiques, il est possible que la dose doive être ajustée pour réduire au minimum le risque d’hypoglycémie.

Dysfonctionnement thyroïdien

Dans les cas de TSGI, une hypothyroïdie est apparue durant le traitement chez 4 % des patients traités par SUTENT vs 1 % des témoins sous placebo. Même si elle n’a fait l’objet d’aucune analyse prospective dans le cadre des essais cliniques, l’hypothyroïdie liée au traitement a été déclarée à titre d’effet indésirable chez 15 % des patients du groupe SUTENT et 2 patients (0,6 %) du groupe IFN-α, au cours de l’étude sur l’ARM jamais traité, de même que chez 4 % des sujets des deux essais sur l’ARM réfractaire aux cytokines. Par ailleurs, on a signalé des hausses du taux de l’hormone thyréotrope (TSH) chez 2 % des patients atteints d’un ARM réfractaire aux cytokines. L’hypothyroïdie liée au traitement a été déclarée à titre d’effet indésirable chez 5/83 patients (6 %) sous SUTENT dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques et chez 1/82 patient (1 %) des patients sous placebo.

Des cas d’hyperthyroïdie, quelquefois suivie d’une hypothyroïdie, et des cas de thyroïdite ont été signalés peu souvent dans le cadre des essais cliniques et après le lancement du produit.

On recommande une évaluation de la fonction thyroïdienne en laboratoire chez tous les patients avant la mise en route du traitement, puis tous les 3 mois durant le traitement par le sunitinib. Il faut surveiller de près les patients afin de déceler les signes et symptômes d’un dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement par le sunitinib. Les patients qui présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien, tels que la fatigue, doivent être soumis à des examens de laboratoire permettant d’évaluer la fonction thyroïdienne et recevoir, s’il y a lieu, les soins standard qui s’imposent. Une hormonothérapie thyroïdienne substitutive devrait être mise en route et poursuivie conformément aux recommandations contenues dans les lignes directrices en vigueur. La posologie devrait être réglée avec soin afin de réduire le risque d’insuffisance hépatique rapide et imprévisible inhérent à l’administration conjointe de sunitinib. Une surveillance attentive des fonctions hépatique et thyroïdienne s’impose chez les patients sous hormonothérapie thyroïdienne substitutive qui reçoivent SUTENT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Appareil digestif

Œsophagite

Des cas d’œsophagite ont été signalés dans le cadre des essais cliniques et après la commercialisation du produit.

Perforation du tube digestif

Des cas de complications gastro-intestinales graves, parfois même mortelles, y compris une perforation du tube digestif (probablement attribuable à une nécrose tumorale), sont survenus chez des patients porteurs de tumeurs abdominales traités par SUTENT.

Troubles gastro-intestinaux

Dans le cadre de 6 essais cliniques regroupant principalement des patients atteints de TSGI et d’ARM, et dont les données ont été groupées, les nausées, la diarrhée, la stomatite, la dyspepsie et les vomissements ont été les effets indésirables de nature gastro-intestinale liés au traitement les plus couramment signalés. Au besoin, les soins de soutien à fournir dans les cas d’effets indésirables gastro-intestinaux peuvent comprendre un antiémétique ou un antidiarrhéique.

Hémorragie

Parmi les complications hémorragiques signalées depuis la mise en marché de SUTENT, dont certaines ont été mortelles, mentionnons les hémorragies digestives, pulmonaires, tumorales, cérébrales et des voies urinaires. Au cours de la phase de traitement à double insu de l’étude déterminante (essai A) sur les TSGI, des complications hémorragiques sont survenues chez 20 % (41/202) des patients recevant SUTENT et 11 % (11/102) des témoins sous placebo; elles étaient de grade 3 ou 4 chez 7 % (14/202) des sujets traités par SUTENT et 9 % (9/102) des témoins. En outre, 1 sujet sous placebo est mort d’une hémorragie digestive durant le 2e cycle de traitement.

Dans l’étude sur l’ARM jamais traité, 28 % des patients recevant SUTENT et 3 % des patients sous IFN-α ont connu des complications hémorragiques liées au traitement. Le nombre de patients touchés par des complications hémorragiques de grade 3 ou plus liées au traitement a été de 11 (2,1 %) sous SUTENT et de 1 (0,3 %) sous IFN-α.

Dans le traitement de l’ARM réfractaire aux cytokines, des complications hémorragiques se sont produites chez 26 % (50/169) des patients sous SUTENT; la plupart étaient de grade 1 ou 2, mais il y a eu un cas d’hémorragie de grade 3 (plaie à un pied). Deux (2) sujets qui avaient des métastases aux poumons ont présenté une hémoptysie que l’on a jugée attribuable à SUTENT.

Le plus souvent, les complications hémorragiques ont pris la forme d’une épistaxis. Une épistaxis liée au traitement a été signalée chez 16/83 patients (19 %) ayant reçu SUTENT pour traiter une tumeur neuroendocrine pancréatique et chez 2 patients (2 %) ayant reçu un placebo. Chez les patients ayant une TSGI, un ARM ou une tumeur neuroendocrine pancréatique, on a aussi observé des hémorragies rectales, gingivales, digestives hautes, génitales et des hémorragies de plaies, mais moins fréquemment.

Dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une épistaxis de grade 3 a été signalée chez 1/83 patient (1 %) sous SUTENT, mais aucune complication hémorragique de grade 3 ou 4 n’a été signalée. Les patients sous placebo n’ont pas subi de complication hémorragique de grade 3 ou 4. Des complications hémorragiques (excluant l’épistaxis) liées au traitement sont survenues chez 16/83 patients (19 %) sous SUTENT et 3/82 patients (4 %) sous placebo.

On a observé des cas d’hémorragie tumorale liée au traitement chez des patients traités par SUTENT. Ces complications peuvent être soudaines; dans les cas de tumeurs pulmonaires, elles peuvent prendre la forme d’une hémoptysie ou d’une hémorragie pulmonaire sévère et potentiellement mortelles. Deux sujets traités par SUTENT au cours d’un essai clinique sont morts d’une hémorragie pulmonaire; ils étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique. L’examen histologique a révélé la présence de cellules épidermoïdes chez les 2 sujets. SUTENT n’est pas indiqué contre le cancer du poumon non à petites cellules. Une hémorragie tumorale de grade 3 ou 4 liée au traitement s’est produite chez 4 des 257 patients (environ 2 %) ayant une TSGI traitée par SUTENT. On a différé l’administration de SUTENT chez 1 des sujets ayant subi une hémorragie tumorale, mais il n’y a eu aucun cas d’arrêt du traitement pour cause d’hémorragie tumorale.

L’évaluation systématique de cette complication devrait inclure une série d’hémogrammes et un examen physique.

Troubles sanguins

Des cas de baisse du nombre absolu de neutrophiles de grades 3 et 4 ont été signalés chez 13,1 % et 0,9 % des patients, respectivement. Au cours de l’essai déterminant (essai A) sur les TSGI, on a signalé 1 cas de neutropénie avec fièvre chez un sujet traité par SUTENT. Un cas mortel de coagulation intravasculaire disséminée consécutive à une septicémie a également été rapporté. Des cas de baisse de la numération plaquettaire de grades 3 et 4 ont été signalés chez 4 % et 0,5 % des patients, respectivement. Dans l’ensemble, ces manifestations n’ont pas été cumulatives, elles se sont révélées réversibles et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. De rares cas mortels de pneumonie et de septicémie, avec ou sans neutropénie, ont aussi été signalés. Il est recommandé de procéder à un hémogramme au début de chaque cycle de traitement par SUTENT. Les soins prodigués en cas de troubles sanguins peuvent inclure l’administration de facteurs de stimulation des colonies.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

SUTENT a été associé à une hépatotoxicité, laquelle peut entraîner une insuffisance hépatique ou la mort. Des cas d’insuffisance hépatique ont été recensés pendant les essais cliniques (< 1 %) et après la commercialisation du produit. Ce type d’insuffisance se manifeste notamment par un ictère, une hausse du taux de transaminases et/ou une hyperbilirubinémie en association avec une encéphalopathie, une coagulopathie et/ou une insuffisance rénale. Il convient de procéder à des épreuves de la fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT] et bilirubine) avant l’instauration du traitement, pendant chaque cycle de traitement et au besoin, selon le tableau clinique. On doit interrompre l’administration de SUTENT en cas de réaction hépatique indésirable d’origine médicamenteuse de grade 3 ou 4, et l’abandonner définitivement si le problème persiste. Ne pas réinstaurer le traitement par SUTENT si le patient présente subséquemment des modifications sévères de la fonction hépatique ou encore des signes et des symptômes d’insuffisance hépatique.

L’innocuité de SUTENT n’a pas été établie chez les patients dont le taux d’ALAT ou d’ASAT était 2,5 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale (LSN) en l’absence de métastases au foie et 5,0 fois plus élevé en présence de métastases.

On a signalé des cas de pancréatite lors des essais cliniques sur le sunitinib. Dans l’étude sur les TSGI, on a observé des hausses du taux de lipase sérique de grades 3 et 4 chez 20 sujets (10 %) traités par SUTENT, versus 7 témoins (7 %) sous placebo, et des hausses du taux d’amylase de grades 3 et 4 chez 10 sujets (5 %) traités par SUTENT, versus 3 témoins (3 %) sous placebo. Dans les études sur l’ARM jamais traité, des élévations de grade 3 ou 4 des taux d’amylase et de lipase ont été décelées à des fréquences respectives de 6 % et de 18 % dans le groupe SUTENT et de 3 % et de 7 % dans le groupe IFN-α. Dans les études sur l’ARM réfractaire aux cytokines, des augmentations de grade 3 ou 4 de l’amylase et de la lipase ont été observées chez 4,8 % et 16,9 %, respectivement, des patients traités par SUTENT. Tant dans le traitement des TSGI que dans celui de l’ARM, les hausses de la lipase ont été transitoires et n’ont généralement pas été associées à des signes ni à des symptômes de pancréatite. Une insuffisance hépatique a été signalée chez moins de 1 % des patients traités par SUTENT pour une tumeur solide. En présence de symptômes de pancréatite ou d’insuffisance hépatique, il faut cesser d’administrer SUTENT et prodiguer les soins qui s’imposent.

Des cas de cholécystite, y compris de cholécystite alithiasique et de cholécystite emphysémateuse, dont certains d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par le sunitinib.

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains mortels, ont été observés, quoique rarement, au cours des essais cliniques et ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance chez des patients traités par SUTENT. Les patients prédisposés au syndrome de lyse tumorale sont généralement ceux dont la charge tumorale est élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et être traités en fonction des besoins cliniques.

Système nerveux

Convulsions

SUTENT n’a pas fait l’objet d’une évaluation chez les patients porteurs de métastases avérées au cerveau. Au cours des essais cliniques sur SUTENT, on a observé des épisodes de convulsions chez < 1 % des sujets porteurs de métastases au cerveau objectivées par radiographie.

En outre, de rares cas (< 1 %) de convulsions associées à des signes radiologiques d’un syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure ont été rapportés, dont certains à l’issue mortelle. Les sujets ayant des convulsions accompagnées de signes ou de symptômes compatibles avec ce syndrome, tels que hypertension, céphalée, baisse de la vigilance, altération des facultés mentales et perte de vision, y compris la cécité d’origine corticale, doivent recevoir les soins nécessaires, dont une médication pour maîtriser l’hypertension. Il est recommandé d’interrompre le traitement par SUTENT, puis de décider de l’utilité de le reprendre une fois le sujet rétabli; les preuves en faveur d’une reprise du traitement sont cependant très limitées.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez les patients prenant du sunitinib. Par conséquent, l’administration de sunitinib pourrait constituer un facteur de risque additionnel d’ostéonécrose de la mâchoire. La majorité des cas se sont manifestés chez les patients ayant reçu un traitement intraveineux antérieur ou concomitant par des bisphosphonates, l’ostéonécrose de la mâchoire étant un risque associé à un tel traitement. Il faut donc se montrer prudent lorsqu’on décide de prescrire du sunitinib et des bisphosphonates par voie intraveineuse de façon simultanée ou successive.

Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Avant d’amorcer un traitement par le sunitinib, on doit faire passer un examen dentaire au patient et envisager de lui faire subir des soins dentaires préventifs au besoin. Chez les patients traités par le sunitinib qui ont déjà reçu ou qui reçoivent un traitement intraveineux par des bisphosphonates, on doit, autant que possible, éviter toute intervention dentaire invasive.

Fonction rénale

Des cas d’altération de la fonction rénale et/ou d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés.

Des cas de protéinurie et de syndrome néphrotique ont été rapportés. On recommande d’effectuer une analyse d’urine au début du traitement, et il faut suivre de près les patients en demeurant à l’affût de toute apparition ou aggravation d’une protéinurie. L’innocuité d’un traitement continu par le sunitinib n’a pas été évaluée systématiquement chez les patients présentant une protéinurie modérée ou sévère. Il faut mettre fin à l’administration de sunitinib chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique.

Peau et annexes cutanées

Un changement de coloration de la peau, qui serait attribuable à la couleur jaune du principe actif, est un effet indésirable fréquent qui s’observe chez environ 30 % des patients. Il faut informer les patients qu’une dépigmentation des cheveux ou de la peau peut également se produire durant le traitement par SUTENT. L’assèchement, l’épaississement ou le fendillement de la peau, la formation de vésicules ou des éruptions sporadiques sur la paume des mains et la plante des pieds sont d’autres effets cutanés possibles.

Les effets ci-dessus ne se sont pas révélés cumulatifs; en général, ils ont été réversibles, n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement et peuvent être soulagés par des agents topiques.

De rares cas de fasciite nécrosante, notamment du périnée, parfois mortels, ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Chez les patients qui présentent une fasciite nécrosante, il faut interrompre l’administration de SUTENT, puis amorcer rapidement un traitement approprié.

Des cas de pyodermite gangréneuse (pyoderma gangrenosum) ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Des réactions cutanées sévères, mais rares, ont été signalées, y compris des cas d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson, ainsi que des cas évocateurs de l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse. Dans certains cas, ces réactions ont menacé le pronostic vital ou causé la mort. En présence de signes ou de symptômes de l’une ou l’autre de ces réactions (p. ex., apparition progressive d’une éruption cutanée souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), il faut interrompre le traitement par SUTENT. Si un diagnostic de syndrome de Stevens-Johnson ou d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse est confirmé, le traitement ne doit pas être repris. Certains patients chez qui l’on soupçonnait un érythème polymorphe ont bien toléré la reprise du traitement par SUTENT à une dose plus faible après leur rétablissement. Il revient au médecin traitant de décider de reprendre ou non le traitement par SUTENT après la disparition d’un érythème polymorphe soupçonné, les données en faveur d’une reprise du traitement étant limitées.

Cicatrisation des plaies et chirurgie

Aucune étude clinique officielle n’a évalué les effets de SUTENT sur la cicatrisation des plaies. Cela dit, un ralentissement de la cicatrisation a été signalé chez des patients traités par SUTENT.

On recommande d’interrompre l’administration de SUTENT chez les patients appelés à subir une intervention chirurgicale majeure. Comme l’expérience clinique est limitée en ce qui concerne le moment approprié pour réinstaurer le traitement, la décision de reprendre l’administration de SUTENT devrait s’appuyer sur le jugement clinique, compte tenu de la période de convalescence nécessaire par suite de l’intervention.

Populations particulières

Femmes enceintes :
Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée pour évaluer l’emploi de SUTENT chez la femme enceinte. Des études chez l’animal, comportant l’administration du médicament à répétition, ont mis en évidence divers effets sur les organes reproducteurs, une mortalité embryonnaire et des malformations congénitales par suite d’une exposition générale des femelles gravides inférieure à celle observée chez l’être humain à la dose recommandée (voir TOXICOLOGIE, Toxicologie de la reproduction et tératologie). Il ne faut pas administrer SUTENT aux femmes enceintes ni à celles qui n’emploient pas une méthode contraceptive efficace. Si le médicament est administré durant la grossesse ou que la patiente devient enceinte durant un traitement par ce médicament, il faut la prévenir des dangers possibles pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE, Toxicologie de la reproduction et tératologie). Il faut avertir les femmes capables de procréer d’éviter de devenir enceintes durant un traitement par SUTENT.

Femmes qui allaitent :
Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez les rates, mais on ne sait pas s’ils le sont chez l’humain. Puisque les médicaments passent souvent dans le lait maternel humain et que les nourrissons risquent d’avoir des réactions indésirables graves, il faut déconseiller aux femmes d’allaiter durant un traitement par SUTENT.

Contraception masculine :
Les patients de sexe masculin qui n’ont pas été stérilisés doivent employer une méthode de contraception efficace durant le traitement par SUTENT, car le médicament peut se trouver dans les spermatozoïdes et affecter le développement embryofœtal chez la partenaire sexuelle fécondée pendant le traitement.

Fécondité :
Dans l’étude déterminante sur la fécondité des rats, on n’a observé aucun effet chez les mâles et les femelles. Toutefois, comme on a décelé des effets sur l’appareil reproducteur aussi bien des mâles que des femelles à l’issue d’autres études non cliniques, il se pourrait que SUTENT ait des effets indésirables sur la fonction reproductrice et la fécondité dans un contexte clinique. L’innocuité de SUTENT sur la fonction reproductrice n’a pas été évaluée chez l’être humain.

Enfants :
On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité de SUTENT chez l’enfant (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et TOXICOLOGIE). Cependant, on a observé des cas de dysplasie physaire chez des macaques cynomolgus dont les cartilages de conjugaison n’étaient pas calcifiés, après un traitement de 3 mois par le sunitinib à des doses équivalant à environ 0,4 fois la dose recommandée chez l’humain (DRH) d’après l’exposition générale (ASC) au médicament.

La dysplasie, dont l’incidence et la gravité étaient fonction de la dose, s’est révélée réversible avec l’arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique :
Une dose unique de 50 mg de SUTENT a été administrée à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et à un groupe témoin ayant une fonction hépatique normale. D’après les paramètres pharmacocinétiques évalués, aucun réglage posologique ne semble nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. SUTENT n'a toutefois pas été étudié dans les cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). En outre, l’emploi de doses multiples n’a pas été étudié en présence d’une atteinte hépatique.

Insuffisance rénale :
L’innocuité et l’efficacité de SUTENT n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ni chez les hémodialysés souffrant de néphropathie au stade terminal. Ont été exclus des études de phase III les sujets dont la créatininémie dépassait 2,0 fois la LSN. Cela dit, dans une étude de phase I de faible envergure, l’exposition générale après l’administration d’une dose unique de 50 mg de SUTENT était comparable chez 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 8 sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min). Elle variait toutefois davantage chez les premiers. Bien que l’hémodialyse n’ait pas éliminé le sunitinib et son principal métabolite chez les 8 sujets souffrant de néphropathie au stade terminal, l’exposition générale totale de ces derniers au sunitinib et à son principal métabolite était néanmoins 47 % et 31 % inférieure à celle des 8 sujets exempts de dysfonctionnement rénal, en raison vraisemblablement d’une absorption réduite du sunitinib imputable à la néphropathie.

D’après les données pharmacocinétiques tirées de l’étude de phase I, il n’est pas nécessaire de régler la dose initiale de SUTENT en présence d’insuffisance rénale (d’intensité légère à sévère) ou de néphropathie au stade terminal nécessitant une hémodialyse. Les modifications subséquentes de la dose seront fonction de l’innocuité et de la tolérabilité (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose). Aucune étude n’a porté sur l’administration répétée de SUTENT chez des insuffisants rénaux.

Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés lors de l’emploi de SUTENT. La prudence et une surveillance attentive s’imposent pendant le traitement par SUTENT chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère et les hémodialysés atteints de néphropathie terminale.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Un hémogramme et une analyse de la chimie sanguine (y compris un bilan hépatique et la mesure de la créatininémie, des taux d’électrolytes, de la magnésémie, de la calcémie, de la phosphatémie, de l’amylasémie et de la lipasémie) sont recommandés au début de chaque cycle de traitement par SUTENT. L’équilibre électrolytique doit être promptement rétabli en cas d’anomalie.

On recommande une évaluation initiale de la fonction thyroïdienne en laboratoire chez tous les patients. Avant la mise en route du traitement par le sunitinib, l’hypothyroïdie ou l’hyperthyroïdie doit être prise en charge conformément aux pratiques médicales standard. Durant le traitement par le sunitinib, il faut évaluer la fonction thyroïdienne tous les 3 mois. De plus, il faut surveiller de près les patients afin de déceler les signes et symptômes d’un dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement, et les patients qui présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien doivent être soumis à des examens de laboratoire permettant d’évaluer la fonction thyroïdienne et recevoir, s’il y a lieu, les soins standard qui s’imposent.

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés. On recommande d’effectuer une analyse d’urine au début du traitement, et il faut suivre de près les patients en demeurant à l’affût de toute apparition ou aggravation d’une protéinurie.

Un électrocardiogramme de référence doit être réalisé avant le début du traitement par SUTENT; par la suite, cet examen doit être répété périodiquement en cours de traitement. En général, on ne doit pas prescrire SUTENT aux patients qui, au départ, présentent des intervalles QT ou QTc anormalement longs ou qui ont un bloc auriculoventriculaire. En présence de symptômes évoquant une arythmie ou si l’intervalle QT ou QTc s’allonge nettement durant le traitement par SUTENT, la prise du médicament doit être interrompue.

Il est recommandé de vérifier régulièrement la glycémie chez tous les patients. Dans le cas de ceux recevant des antidiabétiques, il est possible que la dose doive être ajustée pour réduire au minimum le risque d’hypoglycémie.

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