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SUTENT (capsules de sunitinib) Effets Indésirables

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Effets Indésirables

Aperçu

Les données présentées ci-après rendent compte de l’exposition à SUTENT de 660 patients ayant pris part à un essai comparatif avec placebo (n = 202) sur le traitement des TSGI, à un essai avec agent de comparaison actif (n = 375) sur le traitement de l’ARM ou à un essai comparatif avec placebo (n = 83) sur le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. Dans les essais sur le traitement des TSGI et de l’ARM, les patients ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour par voie orale, selon un schéma 4/2 échelonné sur plusieurs cycles, et dans l’essai sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, les patients ont reçu une dose initiale de 37,5 mg/jour par voie orale sans congé thérapeutique.
La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement. Au besoin, ils peuvent être corrigés par un réglage posologique ou une interruption du traitement.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (³ 20 %) chez les patients ayant une TSGI, un ARM ou une tumeur neuroendocrine pancréatique ont été les suivants : fatigue, asthénie, diarrhée, nausées, mucosite/stomatite, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale, constipation, hypertension, éruption, syndrome mains-pieds, changement de coloration de la peau, sécheresse cutanée, changement de la couleur des cheveux, altération du goût, anorexie et saignement. Les effets indésirables potentiellement graves tels que le dysfonctionnement ventriculaire gauche, la prolongation de l’intervalle QT, les hémorragies, l’hypertension, le dysfonctionnement thyroïdien et les effets sur la fonction surrénale sont présentés dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. D’autres effets indésirables signalés au cours des études portant sur les TSGI, l’ARM et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques sont décrits ci-après.

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

Effets indésirables observés durant l’essai comparatif avec placebo sur les TSGI (essai A)

Au moment de l’analyse provisoire, la durée médiane du traitement a été de 2 cycles chez les sujets traités par SUTENT (moyenne : 3; valeurs extrêmes : 0 et 9) et de 1 cycle chez les témoins ayant reçu un placebo (moyenne : 1,6; valeurs extrêmes : 0 et 6). On a réduit la dose chez 23 sujets (11 %) du groupe SUTENT, mais aucun sujet du groupe placebo. On a interrompu le traitement chez 57 sujets (28 %) du groupe SUTENT et 20 sujets (20 %) du groupe placebo. Le taux d’arrêts permanents pour cause d’effets indésirables non mortels associés au traitement a été de 9 % (19/202) avec SUTENT vs 8 % (8/102) avec le placebo.

La plupart des effets indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou 2 dans les 2 groupes. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été signalés chez 48 % des sujets recevant SUTENT et 29 % des témoins sous placebo, au cours de la phase de traitement à double insu. De tous les effets indésirables liés au traitement et ayant atteint le degré maximal de gravité, la fatigue a été le plus fréquent; elle a été signalée par 42 % des sujets recevant SUTENT et 36 % des témoins sous placebo. Les cas de diarrhée, de nausées, de stomatite, de dysgueusie, d’anomalies cutanées, d’hypertension et d’hémorragie ont tous été plus fréquents chez les sujets recevant SUTENT que chez les témoins sous placebo. Durant l’essai A, 9 sujets (4,5 %) ayant reçu du sunitinib et 1 sujet (1 %) du groupe placebo ont présenté une alopécie. Tous les effets étaient de grade 1 selon l’échelle de gravité NCI CTC. On a observé un changement de la couleur des cheveux chez 14 sujets (6,9 %) du groupe sunitinib, et 2 témoins (2 %) du groupe placebo. Le tableau 1 énumère les effets indésirables fréquents, apparus durant le traitement (≥ 10 % des sujets) durant l’essai A.

Tableau 1 : Effets indésirables apparus durant le traitement chez au moins 10 % des sujets atteints d’une TSGI et ayant reçu SUTENT ou un placebo durant la phase de traitement à double insu de l’essai A
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0.
EPP : Érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome mains-pieds
SAP : sans autres précisions

 

Tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI)

 

SUTENT (N = 202)Placebo (N = 102)

Effet indésirable, n (%)

Tous les grades

Grades 3/4

Tous les grades

Grades 3/4

Tous

190 (94)

97 (48)

99 (97)

30 (29)

Troubles sanguins et lymphatiques

60 (30)

34 (17)

9 (9)

3 (3)

Anémie SAP

39 (19)

16 (8)

7 (7)

2 (2)

Troubles digestifs

171 (85)

40 (20)

75 (74)

19 (19)

Diarrhée SAP

82 (41)

9 (5)

21 (21)

0 (0)

Nausées

66 (33)

2 (1)

23 (23)

3 (3)

Douleurs abdominales SAP

61 (30)

12 (6)

28 (29)

10 (10)

Vomissements SAP

50 (25)

3 (2)

18 (18)

3 (3)

Constipation

43 (21)

0 (0)

16 (16)

2 (2)

Stomatite

33 (16)

1 (1)

2 (2)

0 (0)

Dyspepsie

30 (15)

1 (1)

6 (6)

0 (0)

Douleur épigastrique

22 (11)

3 (2)

8 (8)

0 (0)

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

81 (40)

15 (8)

26 (26)

1 (1)

Anorexie

62 (31)

1 (1)

19 (19)

1 (1)

Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif

90 (45)

11 (5)

35 (34)

5 (5)

Arthralgie

24 (12)

2 (1)

10 (10)

0 (0)

Dorsalgie

21 (10)

1 (1)

13 (13)

3 (3)

Troubles généraux et atteintes au point d’administration

147 (73)

27 (13)

65 (64)

7 (7)

Fatigue

84 (42)

15 (7)

37 (36)

4 (4)

Asthénie

44 (22)

10 (5)

10 (10)

2 (2)

Pyrexie

32 (16)

2 (1)

9 (9)

1(1)

Inflammation des muqueuses SAP

30 (15)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

Troubles du système nerveux

89 (44)

8 (4)

29 (28)

3 (3)

Dysgueusie

40 (20)

0 (0)

2 (2)

0 (0)

Céphalées

38 (19)

2 (1)

17 (17)

0 (0)

Troubles mentaux

36 (18)

1 (1)

15 (15)

1 (1)

Insomnie

24 (12)

0 (0)

10 (10)

1 (1)

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

125 (62)

12 (6)

31 (30)

0 (0)

Changement de coloration de la peau

52 (26)

0 (0)

8 (8)

0 (0)

Éruption SAP

30 (15)

2 (1)

6 (6)

0 (0)

EPP

28 (14)

9 (5)

2 (2)

0 (0)

Troubles vasculaires

50 (25)

17 (8)

12 (12)

0 (0)

Hypertension SAP

28 (14)

8 (4)

7 (7)

0 (0)

Le tableau 2 énumère les anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement à une fréquence ≥ 10 %.

Tableau 2 : Anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement chez ≥ 10 % des sujets atteints d’une TSGI et ayant reçu SUTENT ou un placebo durant la phase de traitement à double insu de l’essai A
 
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0.
a
Effets de grade 4 chez les sujets traités par SUTENT : taux de phosphatase alcaline (1 %), lipasémie (2 %), créatininémie (1 %), hypokaliémie (1 %), neutropénie (2 %), anémie (2 %) et thrombopénie (1 %).
b
Effets de grade 4 chez les témoins ayant reçu un placebo : amylasémie (1 %), lipasémie (1 %), anémie (2 %) et thrombopénie (1 %).

Effet indésirable, n (%)

SUTENT (N = 202)

Placebo (N = 102)

 

Tous les grades

Grades 3/4a

Tous les grades

Grades 3/4b

Tous

 

68 (34)

 22 (22)
Appareil digestif    
ASAT / ALAT78 (39)3 (2)23 (23)1 (1)

Phosphatase alcaline

48 (24)

7 (4)

21 (21)

4 (4)

Bilirubine totale

32 (16)

2 (1)

8 (8)

0 (0)

Bilirubine – méthode indirecte

20 (10)

0 (0)

4 (4)

0 (0)

Amylase

35 (17)

10 (5)

12 (12)

3 (3)

Lipase

50 (25)

20 (10)

17 (17)

7 (7)

Système cardiovasculaire    
Baisse de la FEVG22 (11)2 (1)3 (3)0 (0)
Fonction rénale / métabolique    
Créatinine25 (12)1 (1)7 (7)0 (0)

Hypokaliémie

24 (12)

1 (1)

4 (4)

0 (0)

Hypernatrémie

20 (10)

0 (0)

4 (4)

1 (1)

Acide urique

31 (15)

16 (8)

16 (16)

8 (8)

Hématologie    
Neutropénie107 (53)20 (10)

4 (4)

0 (0)

Lymphopénie

76 (38)

0 (0)

16 (16)

0 (0)

Anémie

52 (26)

6 (3)

22 (22)

2 (2)

Thrombopénie

76 (38)

10 (5)

4 (4)

0 (0)

Des anomalies des résultats d’analyse de grade 3 ou 4 sont apparues durant le traitement chez 68 sujets (34 %) ayant reçu SUTENT et 22 témoins (22 %) ayant reçu un placebo. Les hausses des résultats du bilan hépatique, du taux d’enzymes pancréatiques et de la créatininémie ont été plus fréquentes chez les sujets du groupe SUTENT que chez ceux du groupe placebo, de même que la baisse de la FEVG, l’aplasie médullaire et les anomalies électrolytiques. On a décelé une hypothyroïdie apparue durant le traitement chez 4 % des sujets sous SUTENT et 1 % des témoins sous placebo.

Après l’obtention de résultats positifs lors de l’analyse provisoire, l’insu a été levé et on a offert aux patients sous placebo de poursuivre sans insu en recevant SUTENT [voir ESSAIS CLINIQUES]. Chez 241 patients affectés au hasard au groupe SUTENT, dont 139 qui ont reçu SUTENT au cours des deux phases (à double insu et sans insu), la médiane de la durée du traitement par SUTENT a été de 6 cycles (moyenne : 8,5; valeurs extrêmes : 1 et 44). Pour les 255 patients qui ont finalement reçu SUTENT sans insu, la médiane de la durée du traitement à partir du moment où l’insu a été levé a été de 6 cycles (moyenne : 7,8; valeurs extrêmes : 1 et 37). Au cours de la phase sans insu, on a interrompu la médication chez 118 patients (46 %), et réduit la dose chez 72 patients (28%). La fréquence des effets indésirables survenus pendant le traitement et ayant conduit à l’abandon définitif de celui-ci s’est établie à 20 %. Les plus fréquents effets indésirables de grades 3 et 4 liés au traitement par SUTENT durant la phase sans insu ont été : neutropénie (11 %), fatigue (10 %), hypertension (8 %), asthénie (5 %), diarrhée (5 %), syndrome mains-pieds (5 %), nausées (4 %), douleurs abdominales (3 %), anorexie (3 %), mucosite (2 %), vomissements (2 %) et hypothyroïdie (2 %).

Effets indésirables observés chez les patients atteints d’un ARM

Patients n’ayant jamais été traités
Dans l’étude de phase III sur l’ARM, la population traitée retenue pour l’analyse provisoire de l’innocuité comptait 735 patients, dont 375 avaient été affectés au hasard à SUTENT et 360, à l’IFN-α. La durée médiane du traitement a été de 11,1 mois (valeurs extrêmes : 0,4 et 46,1) dans le groupe SUTENT et de 4,1 mois (valeurs extrêmes : 0,1 et 45,6) dans le groupe IFN-α. Le traitement a été interrompu chez 202 patients (54 %) du groupe SUTENT et 141 patients (39 %) du groupe IFN-α. Les doses ont été réduites chez 194 patients (52 %) du groupe SUTENT et 98 patients (27 %) du groupe IFN-α. Les taux d’abandons dus à des effets indésirables ont été de 20 % et de 23 % dans les groupes SUTENT et IFN-α. La plupart des effets indésirables liés au traitement ont été de grade 1 ou 2 dans les 2 groupes. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été signalés chez 69 % et 38 % des patients sous SUTENT et sous IFN-α, respectivement. Les principaux effets indésirables, tous grades confondus, associés à SUTENT sont la fatigue, la diarrhée, les nausées, la stomatite, l’hypertension, le syndrome mains-pieds et une baisse de la fraction d’éjection. Le tableau 3 contient une liste comparative des effets indésirables liés au traitement signalés couramment (à une fréquence d’au moins 10 %) par les patients recevant SUTENT ou l’IFN-α.

Tableau 3 : Effets indésirables liés au traitement signalés chez au moins 10 % des sujets ayant reçu SUTENT ou l’IFN-α pour un ARM jamais traité
*
Les termes suivants ont été combinés : douleur abdominale et douleur épigastrique.
**
Les termes suivants ont été combinés : éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption papulaire, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption psoriasiforme et éruption généralisée.

Effet indésirable, n ( %)

SUTENT (N = 375)

IFN-α (N = 360)

 

Tous grades confondus

n (%)

Grades 3/4 n (%)

Tous grades confondus

n (%)

Grade 3/4 n (%)

Tous

358 (95,5 %)

258 (68,8 %)

331 (91,9 %)

139 (38,6 %)

Troubles sanguins et lymphatiques    
Thrombopénie69 (18,4 %)33 (8,8 %)11 (3,1 %)2 (0,6 %)

Neutropénie

70 (18,7 %)

40 (10,7 %)

31 (8,6 %)

12 (3,3 %)

Anémie

51 (13,6 %)

19 (5,1 %)

31 (8,6 %)

7 (1,9 %)

Leucopénie

40 (10,7 %)

12 (3,2 %)

14 (3,9 %)

3 (0,8 %)

Troubles du métabolisme et de
l’alimentation

 
    
Anorexie129 (34,4 %)7 (1,9 %)101 (28,1 %)6 (1,7 %)

Perte d’appétit

37 (9,9 %)

1 (0,3 %)

38 (10,6 %)

0 (0 %)

Troubles du système nerveux    
Dysgueusie175 (46,7 %)1 (0,3 %)52 (13,9 %)0 (0 %)

Céphalées

53 (14,1 %)

2 (0,5 %)

55 (15,3 %)

0 (0 %)

Troubles vasculaires    
Hypertension113 (30,1 %)46 (12,3 %)6 (1,7 %)1 (0, 3 %)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux    
Épistaxis

67 (17,9 %)

3 (0,8 %)5 (1,4 %)0 (0 %)
Troubles digestifs    
Diarrhée229 (61,1 %)33 (8,8 %)49 (13,6 %)1 (0,3 %)

Nausées

195 (52,0 %)

17 (4,5 %)

124 (34,4 %)

4 (1,1 %)

Dyspepsie

118 (31,5 %)

7 (1,9 %)

13 (3,6 %)

0 (0 %)

Stomatite

110 (29,3 %)

5 (1,3 %)

10 (2,8 %)

1 (0,3 %)

Vomissements

117 (31,2 %)

14 (3,7 %)

41 (11,4 %)

2 (0,6 %)

Douleurs abdominales*

70 (18,7 %)

7 (1,9 %)

15 (4,2 %)

0 (0 %)

Sécheresse buccale

45 (12,0 %)

0 (0 %)

24 (6,7 %)

1 (0,3 %)

Constipation

44 (11,7 %)

1 (0,3 %)

14 (3,9 %)

0 (0,0 %)

Flatulence

43 (11,5 %)

0 (0,0 %)

6 (1,6 %)

0 (0,0 %)

Atteintes cutanées ou sous-cutanées    
Éruptions cutanées**115 (30,7 %)4 (1,1 %)33 (9,2 %)3 (0,8 %)

Érythrodysesthésie palmo-plantaire ou
syndrome mains-pieds

108 (30,0 %)

32 (8,5 %)

2 (0,6 %)

0 (0 %)

Sécheresse cutanée

79 (21,1 %)

1 (0,3 %)

19 (5,3 %)

0 (0 %)

Changement de coloration de la peau

89 (23,7 %)

1 (0,3 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

Changement de la couleur des cheveux

75 (20,0 %)

0 (0 %)

1 (0,3 %)

0 (0 %)

Érythème

39 (10,4 %)

2 (0,5 %)

3 (0,8 %)

0 (0,0 %)

Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif    
Douleur aux extrémités66 (17,6 %)5 (1,3 %)11 (3,1 %)0 (0 %)

Arthralgie

43 (11,5 %)

1 (0,3 %)

49 (13,6 %)

0 (0 %)

Myalgie

32 (8,5 %)

1 (0, 3 %)

60 (16,7 %)

2 (0, 6 %)

Troubles généraux et atteintes au point d’administration    
Fatigue206 (54,9 %)43 (11,5 %)186 (51,7 %)48 (13,3 %)

Inflammation des muqueuses

98 (26,1 %)

7 (1,9 %)

6 (1,7 %)

1 (0,3 %)

Asthénie

76 (20,3 %)

28 (7,5 %)

67 (18,6 %)

14 (3,9 %)

Pyrexie

31 (8,3 %)

3 (0,8 %)

125 (34,7 %)

1 (0,3 %)

Frissons

28 (7,5 %)

2 (0,5 %)

105 (29,2 %)

0 (0 %)

Résultats d’examen    
Baisse de la fraction d’éjection51 (13,6 %)10 (2,7 %)11 (3,1 %)3 (0,8 %)

Perte pondérale

46 (12,3 %)

1 (0,3 %)

50 (13,9 %)

1 (0,3 %)

Durant l’étude sur l’ARM jamais traité, des anomalies de grade 4 aux épreuves de laboratoire ont été décelées chez 75 patients (20 %) du groupe SUTENT et 37 (10 %) du groupe IFN-α, les plus fréquentes étant une hyperuricémie (SUTENT : 14 %; IFN-α : 8 %) et une élévation de la lipasémie (SUTENT : 3 %; IFN-α : 1 %). Les principales anomalies de grade 3 observées dans les 2 groupes ont été une élévation de la lipasémie (SUTENT : 15 %; IFN-α : 7 %) et une hypophosphatémie (SUTENT : 6 %; IFN-α : 6 %); dans le groupe SUTENT uniquement : une hyponatrémie (8 %) et une élévation de l’amylasémie (5 %); et dans le groupe IFN-α : une hyperglycémie (6 %). Le tableau 4 décrit les anomalies hématologiques relevées chez les patients atteints d’un ARM jamais traité.

Pendant l’étude de phase III sur l’ARM, les anomalies hématologiques de grade 4 ont été la neutropénie (SUTENT : 2 %; IFN-α : 1 %) et l’anémie (SUTENT : 2 %; IFN-α : < 1 %). Les anomalies hématologiques de grade 3 ont été la neutropénie (SUTENT : 15 %; IFN-α : 8 %), la lymphopénie (SUTENT : 16 %; IFN-α : 24 %), la thrombopénie (SUTENT : 8 %; IFN-α : 1 %), la leucopénie (SUTENT : 8 %; IFN-α : 2 %) et l’anémie (SUTENT : 6 %; IFN-α : 5 %).

Tableau 4. Anomalies des résultats de laboratoire apparues durant le traitement chez au moins 10 % des patients ayant reçu SUTENT ou l’IFN-α pour un ARM jamais traité
*
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0
a
Anomalies de grade 4 chez les patients sous SUTENT : acide urique (14 %), lipase (3 %), neutrophiles (2 %), lymphocytes (2 %), hémoglobine (2 %), plaquettes (1 %), amylase (1 %), ALAT (< 1 %), créatine kinase (< 1 %), créatinine (< 1 %), glucose – hausse (< 1 %), calcium – baisse (< 1 %), phosphore (< 1 %), potassium – hausse (< 1 %) et sodium – baisse (< 1 %).
b
Anomalies de grade 4 chez les patients sous IFN-a : acide urique (8 %), lymphocytes (2 %), lipase (1 %), neutrophiles (1 %), amylase (< 1 %), calcium – hausse (< 1 %), glucose – baisse (< 1 %), potassium – hausse (< 1 %) et hémoglobine (< 1 %).

Analyse de laboratoire n (%)

ARM jamais traité

SUTENT (N = 375)

IFN-α (N = 360)

Tous les grades*

Grades 3/4*a

Tous les grades*

Grades 3/4*b

Appareil digestif    
ASAT211 (56)6 (2)136 (38)8 (2)

ALAT

192 (51)

10 (3)

144 (40)

9 (2)

Lipase

211 (56)

69 (18)

165 (46)

29 (8)

Phosphatase alcaline

171 (46)

7 (2)

132 (37)

6 (2)

Amylase

130 (35)

22 (6)

114 (32)

12 (3)

Bilirubine totale

75 (20)

3 (1)

8 (2)

0 (0)

Bilirubine – méthode indirecte

49 (13)

4 (1)

3 (1)

0 (0)

Fonction rénale / Métabolisme    
Créatinine262 (70)2 (< 1)183 (51)1 (< 1)
Créatine kinase183 (49)9 (2)40 (11)4 (1)

Acide urique

173 (46)

54 (14)

119 (33)

29 (8)

Calcium – baisse

156 (42)

4 (1)

145 (40)

4 (1)

Phosphore

116 (31)

22 (6)

87 (24)

23 (6)

Albumine

106 (28)

4 (1)

72 (20)

0 (0)

Glucose – hausse

86 (23)

21 (6)

55 (15)

22 (6)

Sodium – baisse

75 (20)

31 (8)

55 (15)

13 (4)

Glucose – baisse

65 (17)

0 (0)

43 (12)

1 (< 1)

Potassium – hausse

61 (16)

13 (3)

61 (17)

15 (4)

Calcium – hausse

50 (13)

2 (< 1)

35 (10)

5 (1)

Potassium – baisse

49 (13)

3 (1)

7 (2)

1 (< 1)

Sodium – hausse48 (13)0 (0)38 (10)0 (0)
Hématologie    
Neutrophiles289 (77)65 (17)178 (49)31 (9)

Hémoglobine

298 (79)

29 (8)

250 (69)

18 (5)

Plaquettes

255 (68)

35 (9)

85 (24)

2 (1)

Lymphocytes

256 (68)

66 (18)

245 (68)

93 (26)

Leucocytes

293 (78)

29 (8)

202 (56)

8 (2)

Adénocarcinome rénal métastatique (ARM) réfractaire aux cytokines

Les données ci-dessous portent sur 169 patients atteints d’un ARM réfractaire aux cytokines ayant été exposés à SUTENT au cours des études 1 et 2. La durée médiane du traitement a été de 5,5 mois (valeurs extrêmes : 23 jours et 11,2 mois) dans l’étude 1 et de 7,9 mois (valeurs extrêmes : 6 jours et 1,3 an) dans l’étude 2. Des interruptions de traitement ont eu lieu chez 48 patients (45 %) de l’étude 1 et 45 patients (71 %) de l’étude 2; une réduction de la dose a été effectuée à une ou plusieurs reprises chez 23 patients (22 %) de l’étude 1 et 22 patients (35 %) de l’étude 2. La participation à l’étude a été interrompue de façon permanente en raison d’effets indésirables liés au traitement chez 7 patients (8 %) de l’étude 1 et 6 patients (10 %) de l’étude 2. Les effets indésirables liés au traitement chez au moins 10 % des patients atteints d’un ARM sont présentés dans le tableau 5, d’après le degré maximal de gravité atteint. Presque tous ces patients ont éprouvé des effets indésirables liés au traitement. Les effets les plus fréquents (signalés chez au moins 20 % des patients) ont été les suivants : fatigue; troubles digestifs tels que nausées, diarrhée, stomatite, dyspepsie, vomissements et constipation; dysgueusie; changement de coloration de la peau; anorexie; et éruption cutanée. La fréquence relative des effets indésirables les plus courants sans égard à la cause était semblable à celle des effets indésirables liés au traitement.

Tableau 5 : Effets indésirables liés au traitement signalés chez au moins 10 % des patients traités par SUTENT dans les 2 études sur l’ARM réfractaire aux cytokines
Degrés de gravité attribués conformément au Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0
* Un patient (0,6 %) était manquant.
Abréviations : n = nombre de sujets; EPP = érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome mains-pieds
Effet indésirableTous grades
n (%)
Grade 3/4
n (%)
Tous les effets indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 10 % des patients166 (98,2)91 (53,9)
Troubles sanguins et lymphatiques57 (33,7)30 (15,8)
Anémie21 (12,4)6 (3,6)
Leucopénie24 (14,2)10 (5,9)
Neutropénie24 (14,2)14 (8,3)
Thrombopénie23 (13,6)11 (6,5)
Troubles oculaires17 (10,1)0 (0,0)
Troubles digestifs156 (92,3)15 (8,9)
Constipation34 (20,1)0 (0,0)
Diarrhée83 (49,1)5 (3,0)
Dyspepsie69 (40,8)1 (0,6)
Glossodynie25 (14,8)0 (0,0)
Nausées84 (49,7)2 (1,2)
Stomatite70 (41,4)6 (3,6)
Vomissements52 (30,8)2 (1,2)
Troubles généraux et atteintes au point d’administration118 (69,8)19 (11,2)
Fatigue102 (60,4)18 (10,7)
Inflammation des muqueuses30 (17,8)1 (0,6)
Infections et infestations21 (12,4)4 (2,4)
Résultats d’examen*65 (38,5)31 (20,1)
Baisse de la fraction d’éjection24 (14,2)4 (2,4)
Augmentation de la lipasémie17 (10,1)15 (8,9)
Troubles du métabolisme et de l’alimentation68 (40,2)9 (5,3)
Anorexie47 (27,8)1 (0,6)
Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif45 (26,6)3 (1,8)
Douleur aux extrémités21 (12,4)1 (0,6)
Troubles du système nerveux101 (59,8)6 (3,6)
Dysgueusie71 (42,0)0 (0,0)
Céphalées25 (14,8)1 (0,6)
Troubles mentaux17 (10,1)2 (1,2)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux40 (23,7)3 (1,8)
Atteintes cutanées ou sous-cutanées122 (72,2)12 (7,1)
Sécheresse cutanée22 (13,0)0 (0,0)
Érythème20 (11,8)0 (0,0)
Changement de la couleur des cheveux24 (14,2)0 (0,0)
EPP21 (12,4)6 (3,6)
Éruption44 (26,0)1 (0,6)
Changement de coloration de la peau54 (32,0)0 (0,0)
Troubles vasculaires40 (23,7)11 (6,5)
Hypertension28 (16,6)7 (4,1)

Les anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement chez au moins 10 % des sujets atteints d’un ARM sont présentées dans le tableau 6, d’après le degré maximal de gravité atteint. Les anomalies hématologiques relevées parmi les sujets atteints d’un ARM étaient comparables à celles qui ont été observées chez l’ensemble des sujets atteints d’une tumeur solide.

Tableau 6. Anomalies des résultats d’analyse relevées après le début du traitement chez au moins 10 % chez des sujets atteints d’un ARM réfractaire aux cytokines (population traitée)
Degrés de gravité attribués conformément au Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0; il n’existe pas de critères de gravité pour toutes les analyses effectuées dans le cadre de l’étude; au besoin, on a résumé les résultats d’un patient une seule fois pour chaque analyse en utilisant le degré maximal observé après le début du traitement.
Abréviations : n = nombre de sujets; N = nombre total de sujets.
 

Total

50 mg, 1 f.p.j., schéma 4/2

(N = 169)

Analyse de laboratoire

Grade 1-4 n (%)

Grade 3/4 n (%)

Tous

 

105 (62,1 %)
Appareil digestif  
Albumine (hypoalbuminémie)47 (27,8)0 (0,0)

Phosphatase alcaline

93 (55,0)

3 (1,8)

Amylase

47 (27,8)

8 (4,7)

ASAT/ALAT

97 (57,4)

6 (3,6)

Lipase

84 (49,7)

28 (16,6)

Bilirubine totale

20 (11,8)

1 (0,6)

Fonction rénale / Métabolisme  
Calcium (hypercalcémie)19 (11,2)1 (0,6)

Calcium (hypocalcémie)

72 (42,6)

1 (0,6)

Créatine-kinase

65 (38,5)

2 (1,2)

Créatinine

100 (59,2)

2 (1,2)

Glucose (hyperglycémie)

30 (17,8)

6 (3,6)

Glucose (hypoglycémie)

34 (20,1)

0 (0,0)

Hypophosphatémie

37 (21,9)

15 (8,9)

Potassium (hyperkaliémie)

23 (13,6)

7 (4,1)

Sodium (hypernatrémie)

22 (13,0)

1 (0,6)

Sodium (hyponatrémie)

17 (10,1)

6 (3,6)

Acide urique

83 (49,1)

25 (14,8)

Hématologie  
Anémie125 (74,0)12 (7,1)

Neutropénie

116 (68,6)

22 (13,0)

Lymphopénie

99 (58,6)

33 (19,5)

Thrombopénie

99 (58,6)

5 (3,0)

Effets indésirables observés dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques

La médiane du nombre de jours de traitement a été de 139 (valeurs extrêmes : 13-532 jours) dans le groupe SUTENT et de 113 (valeurs extrêmes : 1-614 jours) dans le groupe placebo. Dix-neuf patients (23 %) du groupe SUTENT et 3 patients (4 %) du groupe placebo ont pris part à l’étude pendant > 1 an. Le traitement a été interrompu chez 25 patients (30 %) du groupe SUTENT et 10 patients (12 %) du groupe placebo. Les doses ont été réduites chez 26 patients (31 %) du groupe SUTENT et 9 patients (11 %) du groupe placebo. Le taux d'abandon imputable aux effets indésirables liés au traitement a été de 12 % dans le groupe SUTENT et de 2 % dans le groupe placebo.

La plupart des effets indésirables liés au traitement ont été de grade 1 ou 2 dans les deux groupes. Des effets indésirables de grades 3 et 4 liés au traitement ont été signalés chez 43 % des patients du groupe SUTENT et 20 % des patients du groupe placebo. Le tableau 7 contient une liste comparative des effets indésirables liés au traitement signalés couramment par les patients traités par SUTENT (à une fréquence d’au moins 10 %) et plus fréquemment que par les patients du groupe placebo.

Tableau 7 – Effets indésirables liés au traitement signalés chez au moins 10 % des sujets traités par SUTENT dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques et plus fréquemment que par les patients du groupe placebo
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0

Effet indésirable

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques

SUTENT (n = 83)

Placebo (n = 82)

Tous les grades n (%)

Grade 3/4 n (%)

Tous les grades n (%)

Grade 3/4 n (%)

Tous

81 (97,6 %)

36 (43,4 %)

64 (78,0 %)

16 (19,5)

Troubles sanguins et lymphatiques    
Neutropénie24 (28,9 %)10 (12,0 %)3 (3,7 %)0 (0,0 %)

Thrombocytopénie

14 (16,9 %)

3 (3,6 %)

4 (4,9 %)

0 (0,0 %)

Troubles du métabolisme et de l’alimentation    
Anorexie17 (20,5 %)2 (2,4 %)11 (13,4 %)0 (0,0 %)
Troubles du système nerveux    
Dysgeusie16 (19,3 %)0 (0,0 %)3 (3,7 %)0 (0,0 %)

Céphalées

10 (12,0 %)

0 (0,0 %)

5 (6,1 %)

1 (1,2 %)

Troubles vasculaires    

Hypertension

19 (22,9 %)

8 (9,6 %)

3 (3,7 %)

0 (0,0 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux    

Épistaxis

16 (19,3 %)

1 (1,2 %)

2 (2,4 %)

0 (0,0 %)

Troubles digestifs    
Diarrhée44 (53,0 %)4 (4,8 %)25 (30,5 %)1 (1,2 %)

Nausées

32 (38,6 %)

1 (1,2 %)

18 (22,0 %)

0 (0,0 %)

Vomissements

21 (25,3 %)

0 (0,0 %)

14 (17,1 %)

0 (0,0 %)

Stomatite

18 (21,7 %)

3 (3,6 %)

2 (2,4 %)

0 (0,0 %)

Douleurs abdominales

12 (14,5 %)

1 (1,2 %)

10 (12,2 %)

3 (3,7 %)

Dyspepsie

12 (14,5 %)

0 (0,0 %)

1 (1,2 %)

0 (0,0 %)

Atteintes cutanées ou sous-cutanées    
Changement de la couleur des cheveux24 (28,9 %)1 (1,2 %)1 (1,2 %)0 (0,0 %)

Érythrodysesthésie palmo-plantaire ou
syndrome mains-pieds

19 (22,9 %)

5 (6,0 %)

2 (2,4 %)

0 (0,0 %)

Éruptions cutanées

13 (15,7 %)

0 (0,0 %)

4 (4,9 %)

0 (0,0 %)

Sécheresse cutanée

11 (13,3 %)

0 (0,0 %)

9 (11,0 %)

0 (0,0 %)

Troubles généraux et atteintes au point
d’administration

 
    
Asthénie26 (31,3 %)3 (3,6 %)18 (22,0 %)2 (2,4 %)

Fatigue

24 (28,9 %)

4 (4,8 %)

14 (17,1 %)

3 (3,7 %)

Inflammation des muqueuses

13 (15,7 %)

1 (1,2 %)

6 (7,3 %)

0 (0,0 %)

Résultats d’examen    
Perte pondérale11 (13,3 %)1 (1,2 %)6 (7,3 %)0 (0,0 %)

Le tableau 8 énumère les anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement à une fréquence ≥ 10 %.

Tableau 8. Anomalies des résultats d’analyse apparues chez ≥ 10 % des sujets traités par SUTENT dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques
*
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0
a
Anomalies de grade 4 chez les patients sous SUTENT : créatinine (4 %), lipase (4 %), glucose – baisse (2 %), glucose – hausse (2 %), neutrophiles (2 %), ALAT (1 %), ASAT (1 %), plaquettes (1 %), potassium – hausse (1 %) et bilirubine totale (1 %).
b
Anomalies de grade 4 chez les patients sous placebo : créatinine (3 %), phosphatase alcaline (1 %), glucose – hausse (1 %) et lipase (1 %).

Analyse de laboratoire, n (%)

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques

SUTENT

Placebo

N

Tous les grades*

Grade 3/4*a

N

Tous les grades*

Grade 3/4*b

Appareil digestif      
ASAT8259 (72)4 (5)8056 (70)2 (3)
ALAT8250 (61)3 (4)8044 (55)2 (3)
Phosphatase alcaline8252 (63)8 (10)8056 (70)9 (11)
Bilirubine totale8230 (37)1 (1)8022 (28)3 (4)
Amylase7415 (20)3 (4)747 (10)1 (1)
Lipase7513 (17)4 (5)728 (11)3 (4)
Fonction rénale / Métabolisme      
Glucose – hausse8258 (71)10 (12)8062 (78)14 (18)
Albumine8133 (41)1 (1)7929 (37)1 (1)
Phosphore8129 (36)

6 (7)

7717 (22)4 (5)
Calcium – baisse8228 (34)0 (0)8015 (19)0 (0)
Sodium – baisse8224 (29)2 (2)8027 (34)2 (3)
Créatinine8222 (27)4 (5)8022 (28)4 (5)
Glucose – baisse8218 (22)2 (2)8012 (15)3 (4)
Potassium – baisse8217 (21)3 (4)8011 (14)0 (0)
Magnésium – baisse5210 (19)0 (0)394 (10)0 (0)
Potassium – hausse8215 (18)1 (1)809 (11)1 (1)
Hématologie      
Neutrophiles8258 (71)13 (16)8013 (16)0 (0)

Hémoglobine

82

53 (65)

0 (0)

80

44 (55)

1 (1)

Plaquettes

82

49 (60)

4 (5)

80

12 (15)

0 (0)

Lymphocytes

82

46 (56)

6 (7)

80

28 (35)

3 (4)

Autres effets indésirables

Appareil locomoteur

Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez certains sujets au cours d’essais cliniques non déterminants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Système cardiovasculaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Épreuves de laboratoire

Augmentation du taux sanguin d’acide urique.

Embolie pulmonaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Fonctions hépatique et pancréatique

En présence de symptômes de pancréatite ou d’insuffisance hépatique, il faut cesser d’administrer SUTENT. Cinq (5) patients (1 %) atteints d’un adénocarcinome rénal jamais traité ont fait une pancréatite alors qu’ils recevaient SUTENT, comparativement à 1 patient (< 1 %) dans le groupe IFN-α. Une hépatotoxicité a été signalée chez des patients traités par SUTENT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Convulsions

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été recensés après l’autorisation de mise en marché de SUTENT. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

Manifestations thromboemboliques artérielles

Des manifestations thromboemboliques artérielles, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients traités par le sunitinib. L’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire et l’infarctus cérébral comptaient parmi les manifestations les plus fréquentes. Les facteurs de risque associés à ce type de manifestation, outre l’affection maligne sous-jacente et l’âge (≥ 65 ans), incluaient l’hypertension, le diabète et des antécédents de maladie thromboembolique.

On a fait état de cas d’ischémie myocardique et d’infarctus du myocarde parfois mortels.

Troubles sanguins et lymphatiques

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), de purpura thrombopénique idiopathique, d’anémie hémolytique et d’anémie microangiopathique ont été signalés. On recommande d’interrompre le traitement par SUTENT dans de tels cas et de faire preuve de discernement, étant donné qu’il n’existe pas de données à l’appui de la reprise du traitement par suite de la résolution de ces troubles.

Troubles cardiovasculaires

Des cas d’insuffisance ventriculaire gauche, d’insuffisance cardiaque, de manifestations ischémiques cardiovasculaires (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit, Manifestations thromboemboliques artérielles) et de troubles du rythme cardiaque ont été signalés chez des patients présentant une maladie et/ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Il a toutefois été impossible d’établir un lien de causalité avec le sunitinib.

On a signalé des cas de cardiomyopathie, dont l’issue parfois mortelle a été attribuée à SUTENT. Des cas de microangiopathie thrombotique, y compris de purpura thrombocytopénique thrombotique et de syndrome hémolytique et urémique, ayant parfois évolué vers une insuffisance rénale ou la mort, ont été signalés. Il faut cesser définitivement le traitement par SUTENT chez les patients qui présentent une microangiopathie thrombotique.

Troubles endocriniens

Des cas de thyroïdite, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie, quelquefois suivie d’une hypothyroïdie, ont été signalés dans le cadre des essais cliniques et après le lancement du produit (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dysfonctionnement thyroïdien).

Des diminutions de la glycémie, parfois symptomatiques sur le plan clinique et ayant de graves complications, ont été signalées lors du traitement par le sunitinib, tant chez des patients diabétiques que non diabétiques.

Hémorragie

L’épistaxis est le type de complication hémorragique le plus souvent signalé chez les patients traités par le sunitinib (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie). La plupart des cas étaient légers et limités, mais des cas d’épistaxis grave ont été signalés après la commercialisation de SUTENT.

Parmi les complications hémorragiques signalées depuis la commercialisation de SUTENT, dont certaines ont été mortelles, mentionnons les hémorragies digestives, pulmonaires, tumorales, cérébrales et des voies urinaires. En outre, on a rapporté des cas d’hémorragie mortelle associée à une thrombopénie.

On a signalé des cas d’hémorragie pulmonaire, digestive, tumorale, cérébrale et des voies urinaires, dont certains d’issue fatale, chez des patients traités par SUTENT.

Fonctions hépatique et biliaire

Des cas d’hépatotoxicité ont été observés dans les essais cliniques et après la commercialisation du produit.

Des cas de cholécystite, y compris de cholécystite alithiasique et de cholécystite emphysémateuse, dont certains d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par le sunitinib.

Troubles du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité telles que l’œdème angioneurotique ont été signalées.

Infections et infestations

Des cas d’infection grave (avec ou sans neutropénie), parfois mortelle, ont été signalés. Les infections observées le plus souvent lors du traitement par le sunitinib sont les suivantes : infections respiratoires (p. ex., pneumonie, bronchite), infections des voies urinaires, infections cutanées (p. ex., cellulite), sepsis/choc septique, abcès (p. ex., génital, anorectal, cutané, viscéral, à un membre), infections virales (p. ex., nasopharyngite, herpès buccal) ou fongiques (p. ex., candidose buccale ou œsophagienne). Des cas de fasciite nécrosante, notamment du périnée, parfois mortels, ont été signalés.

Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dont certains s’accompagnaient d’insuffisance rénale aiguë et ont parfois causé la mort, ont été rapportés. La plupart des patients touchés avaient des facteurs de risque préexistants et/ou prenaient en concomitance des médicaments ayant un lien connu avec de tels effets indésirables. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire doivent être pris en charge conformément aux pratiques médicales standard (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez les patients traités par le sunitunib. La majorité des cas se sont manifestés chez les patients pour qui un facteur de risque élevé d’ostéonécrose de la mâchoire avait été identifié, en particulier chez ceux ayant été exposés à un traitement intraveineux par des bisphosphonates ou ayant subi des interventions dentaires invasives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles du système nerveux

Des cas d’altération du goût, comme l’agueusie, ont été signalés.

Troubles rénaux et urinaires

Des cas d’altération de la fonction rénale et/ou d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés.

Des cas de protéinurie et de syndrome néphrotique ont été rapportés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On recommande d’effectuer une analyse d’urine au début du traitement, et il faut suivre de près les patients en demeurant à l’affût de toute apparition ou aggravation d’une protéinurie. L’innocuité d’un traitement continu par le sunitinib n’a pas été évaluée systématiquement chez les patients présentant une protéinurie modérée ou sévère. Il faut mettre fin à l’administration de sunitinib chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique.

Troubles respiratoires

On a signalé des cas d’embolie pulmonaire, dont l’issue parfois mortelle a été attribuée à SUTENT. Des cas d’épanchement pleural, qui ont parfois causé la mort, ont été signalés.

Troubles vasculaires

On a signalé la survenue de dissections artérielles et d’anévrismes artériels (dont des cas de rupture) en association avec des inhibiteurs de tyrosine kinases ciblant le VEGFR, dont SUTENT.

Troubles de l’appareil digestif

Œsophagite.

Troubles neurologiques

Des cas de syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure ont été rapportés, dont certains à l’issue mortelle.

Autre

Formation de fistules : Des cas de formation de fistules (anales, entérocutanées, gastro- intestinales, trachéo-œsophagiennes et pleurales), dont certains ont été associés à une nécrose ou à une régression tumorale, et qui ont parfois causé la mort, ont été signalés.

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

Des réactions cutanées ont été signalées lors de l’emploi de SUTENT en association avec la radiothérapie.

Des cas de pyodermite gangréneuse (pyoderma gangrenosum), de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dont certains ayant menacé la vie ou entraîné la mort, ainsi que d’érythème polymorphe ont été signalés.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois mortels, ont été signalés chez des patients traités par SUTENT. Certains cas sont survenus peu de temps après l’instauration du traitement.

Innocuité à long terme dans le traitement de l’ARM

Selon des données tirées de 9 études cliniques terminées auprès de patients atteints d’un ARM et traités par SUTENT, le traitement prolongé par SUTENT (≥ 2 ans) n’a pas entraîné d’aggravation des effets indésirables liés au traitement ni de manifestations indésirables d’autres types, et son effet toxique n’a pas été cumulatif, mis à part pour l’hypothyroïdie.

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