SUTENT (sunitinib)

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L’information ci-dessous comprend la Partie I : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTÉ.

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Renseignements pour le professionnel de la santé

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§ non commercialisé au Canada
Voie d’administration	Présentation et teneur	Excipients d’importance clinique
Orale	Capsules en gélatine dure dosées à 12,5, 25, 37,5^§ et 50 mg	Sans objet Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications et usage clinique

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Contre-indications

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Mises en garde et précautions

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Mises en garde et précautions importantes

Les patients traités par SUTENT (malate de sunitinib) doivent être sous la surveillance d’un médecin qualifié ayant de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques.

Hémorragie tumorale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie).
Baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dysfonctionnement ventriculaire gauche).
Hypertension (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypertension).
Prolongation de l’intervalle QT, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Prolongation de l’intervalle QT et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Cardiomyopathie, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Manifestations cérébrovasculaires et cardiovasculaires, y compris des cas mortel (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations thromboemboliques artérielles).
Embolie pulmonaire, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Microangiopathie thrombotique, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Microangiopathie thrombotique).
SUTENT n’a pas été étudié chez des patients souffrant de dysfonctionnement hépatique sévère.
Hépatotoxicité mortelle (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique et Dysfonctionnement thyroïdien et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Myopathie et/ou rhabdomyolyse, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Insuffisance rénale, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Convulsions et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).
Épanchement pleural, y compris des cas mortels (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Carcinogenèse et mutagenèse

On a évalué le potentiel carcinogène du sunitinib chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley.

Chez les souris transgéniques rasH2, des cas de cancer gastroduodénal et d’hyperplasie de la muqueuse gastrique de même qu’une incidence d’hémangiosarcomes supérieure à celle attendue ont été observés après 1 et 6 mois de traitement à des doses ≥ 25 mg/kg/jour (≥ 7,3 fois l’ASC obtenue chez les patients traités à la dose quotidienne recommandée [DQR]). Il n’y a pas eu d’altérations prolifératives chez ces souris à la dose de 8 mg/kg/jour (≥ 0,7 fois l’ASC obtenue chez les patients traités à la DQR).

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans menée chez le rat, l’administration du sunitinib (0, 0,33, 1 ou 3 mg/kg/jour) selon des cycles de 28 jours suivis de périodes de 7 jours sans médicament a été associée à des carcinomes des glandes de Brunner et à une augmentation de la fréquence d’hyperplasie et de phéochromocytomes médullosurrénaliens chez les rats mâles qui avaient reçu 3 mg/kg/jour pendant plus d’un an (≥ 7,8 fois l’ASC obtenue chez les patients traités à la dose quotidienne recommandée [DQR]).

La pertinence de ces observations chez l’être humain reste à confirmer (voir TOXICOLOGIE, Cancérogénicité).

On a évalué le potentiel mutagène du sunitinib au cours d’une série d’essais in vitro (mutation bactérienne [épreuve d’Ames], aberration chromosomique de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau dans les cellules de moelle osseuse du rat); le sunitinib n’a pas causé de lésion chromosomique.

Système cardiovasculaire

Hypertension

La tension artérielle des sujets a été surveillée de façon systématique au cours des essais cliniques. L’hypertension a été très fréquemment signalée comme effet indésirable chez les sujets présentant des tumeurs solides, notamment des TSGI et des adénocarcinomes rénaux réfractaires aux cytokines¹. Dans un essai sur l’ARM mené chez des patients jamais traités, 2 sujets ont dû abandonner en cours de route en raison d’une hypertension liée au traitement, y compris un cas d’hypertension maligne. Dans l’essai sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, un sujet a dû abandonner en cours de route en raison d’une hypertension de grade 3 liée au traitement.

1: Lors des essais cliniques initiaux dont les principaux participants étaient atteints de TSGI et d’ARM réfractaires aux cytokines.

Dans l’étude sur les TSGI (essai A), l’hypertension (tous grades confondus) a été signalée comme effet indésirable chez 51/257 patients (19 %) sous SUTENT et 7/102 patients (7 %) sous placebo; elle était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 9/237 patients (4 %) sous SUTENT, mais chez aucun patient sous placebo. L’hypertension n’a entraîné aucun report de traitement ni réduction de la dose de SUTENT lors de l’essai déterminant sur les TSGI.

Dans l’essai sur l’ARM jamais traité, environ 30 % des patients sous SUTENT et 2 % des patients sous interféron-a (IFN-α) ont présenté une hypertension liée au traitement; elle était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 9 % des patients sous SUTENT et 1 % des patients sous IFN-α.

Dans les essais sur l’ARM réfractaire aux cytokines, une hypertension (tous grades confondus) a été signalée en tant qu’effet indésirable chez 47/169 patients (28 %) sous SUTENT. Une élévation de la tension artérielle (TAS > 150 mmHg ou TAD > 100 mmHg) a été observée au moins 1 fois chez 86 des 165 patients (52 %), et elle était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 10 des 165 patients (6 %). Elle a nécessité un report du traitement ou une réduction de dose chez 8 des 165 patients (4 %).

Dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une hypertension liée au traitement a été signalée chez 19/83 patients (23 %) sous SUTENT et 3/82 patients (4 %) sous placebo. Cette hypertension était de grade 3 chez 8/83 patients (10 %) sous SUTENT et 0/82 patient (0 %) sous placebo. Dans le groupe SUTENT, l’hypertension a nécessité un report du traitement ou une réduction de dose chez 6/83 patients (7 %). L’hypertension était sévère (TAS > 200 mmHg ou TAD > 110 mmHg) chez 8/80 patients (10 %) sous SUTENT et 2/76 patients (3 %) sous placebo.

Il faut surveiller la tension artérielle des patients qui reçoivent SUTENT et traiter l’hypertension, le cas échéant, au moyen d’un antihypertenseur standard. Un arrêt temporaire du traitement par SUTENT est recommandé dans les cas d’hypertension sévère. Le traitement peut être repris une fois l’hypertension maîtrisée.

Les patients dont l’hypertension n’est pas maîtrisée malgré une médication ne doivent pas être traités par SUTENT.

De graves cas de dissection artérielle ont été signalés chez des patients traités par un inhibiteur de tyrosine kinases ciblant le VEGFR, dont SUTENT, même en l’absence d’hypertension.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Des complications cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, troubles du myocarde [voir la sous- section Manifestations thromboemboliques artérielles] et cardiomyopathie), parfois mortelles, ont été signalées dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Durant un traitement par SUTENT, on a observé une baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 20 % et sous la limite inférieure de la normale (LIN) chez environ 2 % des patients ayant une TSGI, 4 % des patients ayant un ARM réfractaire aux cytokines et 2 % des témoins sous placebo.

Dans la phase de traitement à double insu de l’essai A sur les TSGI, 22 patients (11 %) sous SUTENT et 3 témoins (3 %) sous placebo ont présenté une baisse de la FEVG sous la LIN pendant le traitement. Chez 9 des 22 sujets du groupe SUTENT, la FEVG est revenue à la normale spontanément; chez 5 autres, elle est revenue à la normale à la suite d’une intervention notée au dossier (réduction de la dose chez 1 patient, ajout d’un antihypertenseur ou d’un diurétique chez les 4 autres); 6 sujets ont abandonné l’étude avant qu’on puisse noter un retour à la normale; enfin, 2 sujets d’un sous-groupe de 3 (1 %) ayant présenté une réduction de la fonction systolique ventriculaire gauche de grade 3 menant à une FEVG < 40 % sont morts avant la reprise du traitement à l’étude.

Durant l’étude sur l’ARM jamais traité, 27 % et 15 % des patients sous SUTENT et sous IFN-α, respectivement, ont présenté une FEVG inférieure à la LIN. Une insuffisance cardiaque a été diagnostiquée chez 2 patients (< 1 %) sous SUTENT. L’un des patients souffrant d’insuffisance cardiaque a interrompu l’étude.

Dans les études 1 et 2 sur l’ARM réfractaire aux cytokines, 24 patients en tout (14 %) ont eu des valeurs de la FEVG sous la LIN durant le traitement par SUTENT. La FEVG est revenue à la normale spontanément chez 5 d’entre eux; chez 5 autres, elle est revenue à la normale après une intervention notée au dossier (diminution de la dose chez 3 patients; ajout d’un antihypertenseur ou d’un diurétique chez 2 patients); 8 patients ont abandonné l’étude sans qu’on note de retour à la normale, et 6 patients poursuivent l’étude sans que leur FEVG se soit rétablie.

Dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une insuffisance cardiaque mortelle a été signalée chez 2 patients (2 %) sous SUTENT, mais aucun patient sous placebo.

Les patients ayant subi une complication ou une intervention cardiovasculaire (infarctus du myocarde, y compris l’angine sévère /instable, pontage coronarien ou pontage d’une artère périphérique, insuffisance cardiaque symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire) moins de 12 mois avant l’administration du sunitinib ont été exclus des essais cliniques sur SUTENT. On ne sait donc pas si de tels patients sont plus exposés au dysfonctionnement ventriculaire gauche associé à SUTENT. Il est conseillé aux médecins de soupeser le risque en regard des bienfaits potentiels du traitement. Durant un traitement par SUTENT, il faut surveiller étroitement ces patients, afin de déceler tout signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, et procéder à des évaluations initiales et périodiques de la FEVG. Chez les patients exempts de facteurs de risque cardiaque, il est conseillé d’évaluer la fraction d’éjection au départ.

En présence de signes cliniques d’insuffisance cardiaque, il est recommandé de mettre fin au traitement par SUTENT. Chez les patients exempts de signes d’insuffisance cardiaque, mais dont la fraction d’éjection est < 50 % et inférieure de > 20 % à sa valeur initiale, il faut interrompre l’administration de SUTENT ou réduire la dose du médicament.

Prolongation de l’intervalle QT

Une prolongation de l’intervalle QT, parfois mortelle, associée à l’emploi de SUTENT a été rapportée dans les essais cliniques. Il existe des données cliniques démontrant que SUTENT prolonge les intervalles QT et PR et diminue la fréquence cardiaque (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Les patients qui accusaient une prolongation de l’intervalle QTc ou un bloc auriculoventriculaire ou qui prenaient des médicaments pouvant altérer le rythme cardiaque ont été exclus des essais déterminants. On ne connaît donc pas l’innocuité de SUTENT dans ces populations. Comme la prolongation excessive de l’intervalle PR peut provoquer un bloc auriculoventriculaire, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit SUTENT en association avec d’autres médicaments qui peuvent entraîner une prolongation de l’intervalle PR, par exemple les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques, les digitaliques et les inhibiteurs de la protéase du VIH.

D’après les résultats des essais précliniques (in vitro et in vivo), SUTENT entraîne une prolongation de l’intervalle QT (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Il faut être particulièrement vigilant lorsqu’on administre SUTENT à des patients dont le risque de torsades de pointes, sous l’effet de médicaments pouvant prolonger l’intervalle QTc, est plus élevé que la normale, de même qu’à ceux qui, outre SUTENT, prennent un médicament pouvant prolonger l’intervalle QTc (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

La bradycardie et le bloc auriculoventriculaire sont des facteurs de risque reconnus de torsades de pointes. Pour cette raison, et puisque SUTENT provoque une prolongation de l’intervalle QTc accompagnée d’une prolongation des intervalles PR et RR, le risque d’altération du rythme cardiaque est particulièrement préoccupant. Le risque de torsades de pointes est accru en cas de prolongation de l’intervalle QT. Des torsades de pointes ont été observées chez moins de 0,1 % des patients exposés à SUTENT.

Le traitement par SUTENT doit être interrompu en présence de symptômes évocateurs d’une arythmie.

Microangiopathie thrombotique

Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) et de syndrome hémolytique et urémique (SHU), ayant parfois évolué vers une insuffisance rénale ou la mort, sont survenus durant les essais cliniques et dans le cadre du programme de pharmacovigilance chez des patients traités par SUTENT en monothérapie ou en association avec le bevacizumab (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Il faut cesser définitivement le traitement par SUTENT chez les patients qui présentent une MAT. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l’arrêt du traitement, ce qui concorde avec un rôle décrit des inhibiteurs de la voie du VEGF dans une telle situation. SUTENT n’est pas indiqué en association avec d’autres agents.

Manifestations thromboemboliques veineuses/embolie pulmonaire

Dans la phase de traitement à double insu d’une étude de phase III sur les TSGI, 7 patients (3 %) du groupe SUTENT ont présenté un trouble thromboembolique veineux (aucun patient dans le groupe placebo); les manifestations, en l’occurrence des thromboses veineuses profondes, ont été de grade 3 chez 5 d’entre eux, et de grade 1 ou 2 chez les 2 autres. Le traitement a été cessé chez 4 de ces 7 patients après la détection des premiers signes de thrombose veineuse profonde. En outre, 4 patients traités par SUTENT ont subi une embolie pulmonaire de grade 3 ou 4; leur médication a été interrompue ou espacée, pour être reprise plus tard; 2 témoins sous placebo ont également subi une embolie pulmonaire. Aucun cas de mortalité attribuable à une embolie pulmonaire n’a été rapporté.

Une manifestation thromboembolique veineuse s’est produite pendant le traitement chez 13 (3 %) des patients recevant SUTENT pour un ARM jamais traité et 4 (2 %) des sujets des 2 études sur l’ARM réfractaire aux cytokines. Sept (7) des patients non traités auparavant pour un ARM ont subi une embolie pulmonaire de grade 2 (1 cas) ou 4 (6 cas), et 6 ont subi une thrombose veineuse profonde, dont 3 de grade 3. Le traitement a dû être interrompu chez un des sujets de l’étude sur les ARM réfractaires aux cytokines ayant souffert d’une embolie pulmonaire. Dans le groupe recevant l’IFN-α pour un ARM jamais traité, des manifestations thromboemboliques veineuses ont touché 6 patients (2 %) : thrombose veineuse profonde de grade 3 dans 1 cas (< 1 %) et embolie pulmonaire dans 5 cas (1 %), tous de grade 4.

Un patient (1 %) ayant reçu SUTENT pour traiter une tumeur neuroendocrine pancréatique a subi une manifestation thromboembolique, comparativement à 5 patients (6 %) ayant reçu un placebo. Le patient sous SUTENT a présenté une thrombose de grade 2. Chez les 5 patients sous placebo qui ont présenté une manifestation thromboembolique, 2 patients ont subi une thromboembolie veineuse profonde (de grade 3 chez l’un et de grade 2 chez l’autre), 2 patients ont subi une embolie pulmonaire (de grade 3 chez l’un et de grade 4 chez l’autre) et 1 patient a subi une thrombose de la veine jugulaire.

Manifestations thromboemboliques artérielles

Des manifestations thromboemboliques artérielles, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients traités par le sunitinib. L’accident vasculaire cérébral, l’accident ischémique transitoire et l’infarctus cérébral comptaient parmi les manifestations les plus fréquentes. Les facteurs de risque associés à ce type de manifestation, outre l’affection maligne sous-jacente et l’âge (≥ 65 ans), incluaient l’hypertension, le diabète et des antécédents de maladie thromboembolique.

Des cas d’ischémie myocardique et d’infarctus du myocarde, parfois mortels, ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Par conséquent, la prudence est mise lorsque l’on emploie SUTENT chez des patients qui sont exposés à un risque d’ischémie myocardique ou d’infarctus du myocarde ou qui ont des antécédents de telles manifestations thromboemboliques artérielles.

Durant les essais cliniques qui visaient à obtenir l’approbation des indications de SUTENT pour le traitement des TSGI et de l’ARM, on n’a observé aucun cas d’ischémie ni d’infarctus du myocarde chez les patients ayant une TSGI, qu’ils aient reçu SUTENT ou un placebo. Deux (2) patients atteints d’un ARM jamais traité ont subi un infarctus du myocarde de grade 4 lié au traitement, et 2 patients ont présenté une ischémie myocardique de grade 3. Deux (2) patients ayant un ARM réfractaire aux cytokines ont eu une ischémie du myocarde de grade 3, 1 patient a subi un effet « toxique cardiovasculaire » de grade 2 déclaré en tant qu’effet indésirable et 1 patient est mort d’un infarctus du myocarde durant le traitement.

Il est ressorti de l’analyse des données groupées de 10 essais cliniques sur l’emploi du sunitinib pour le traitement de l’ARM, des TSGI et des tumeurs neuroendocrines pancréatiques menés auprès de 7115 sujets que la fréquence de l’ischémie myocardique/l’infarctus du myocarde avait été de 2,0 %.

Interactions médicamenteuses

Le sunitinib est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4. Il existe un risque d’interactions avec les médicaments inhibiteurs ou inducteurs de cette isoenzyme (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Système endocrinien/métabolisme

Effets sur la fonction surrénale

Durant les études précliniques où l’on a administré le sunitinib de façon répétée à des rats et à des singes pendant 14 jours à 9 mois, on a observé un effet toxique sur les glandes surrénales à une concentration plasmatique à peine supérieure (1,1 fois) à l’ASC mesurée durant les essais cliniques. Hémorragie, nécrose, congestion, hypertrophie et inflammation constituent les altérations histologiques observées dans les glandes surrénales. Au cours des essais cliniques, les examens d’imagerie (TDM ou IRM) de 336 patients traités par SUTENT n’ont révélé aucun signe d’hémorragie ni de nécrose des surrénales. On a soumis plus de 400 sujets à des épreuves de stimulation par l’hormone corticotrope (ACTH) durant de nombreux essais cliniques sur SUTENT. Pendant les essais sur les TSGI, 13 patients, dont le résultat de ces épreuves était normal au départ, ont obtenu des résultats anormaux par la suite : taux maximal de cortisol post- stimulation inférieur à la normale (497 nmol/L ou 18 μg/dL), absence de hausse normale du taux de cortisol en réponse à la stimulation (193 nmol/L ou 7 μg/dL) ou taux de cortisol non multiplié par deux en réponse à un test au gel d’ACTH. On n’a rapporté aucune manifestation d’insuffisance surrénale chez ces patients. Au cours des études sur l’ARM réfractaire aux cytokines, 28 patients dont le résultat des épreuves était normal au départ ont eu des résultats anormaux par la suite, et 3 patients ont présenté une insuffisance surrénale en cours de traitement, mais qui, de l’avis de l’investigateur, n’était pas liée à l’emploi de SUTENT.

On doit surveiller les patients traités par SUTENT, afin de déceler toute insuffisance surrénale quand ils sont soumis à diverses situations stressantes telles qu’une intervention chirurgicale, un trauma ou une infection sévère.

Hypoglycémie

Des diminutions de la glycémie, parfois symptomatiques sur le plan clinique et ayant de graves conséquences, ont été signalées lors du traitement par le sunitinib, tant chez des patients diabétiques que non diabétiques. Il est donc recommandé de vérifier régulièrement la glycémie chez tous les patients. Dans le cas de ceux recevant des antidiabétiques, il est possible que la dose doive être ajustée pour réduire au minimum le risque d’hypoglycémie.

Dysfonctionnement thyroïdien

Dans les cas de TSGI, une hypothyroïdie est apparue durant le traitement chez 4 % des patients traités par SUTENT vs 1 % des témoins sous placebo. Même si elle n’a fait l’objet d’aucune analyse prospective dans le cadre des essais cliniques, l’hypothyroïdie liée au traitement a été déclarée à titre d’effet indésirable chez 15 % des patients du groupe SUTENT et 2 patients (0,6 %) du groupe IFN-α, au cours de l’étude sur l’ARM jamais traité, de même que chez 4 % des sujets des deux essais sur l’ARM réfractaire aux cytokines. Par ailleurs, on a signalé des hausses du taux de l’hormone thyréotrope (TSH) chez 2 % des patients atteints d’un ARM réfractaire aux cytokines. L’hypothyroïdie liée au traitement a été déclarée à titre d’effet indésirable chez 5/83 patients (6 %) sous SUTENT dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques et chez 1/82 patient (1 %) des patients sous placebo.

Des cas d’hyperthyroïdie, quelquefois suivie d’une hypothyroïdie, et des cas de thyroïdite ont été signalés peu souvent dans le cadre des essais cliniques et après le lancement du produit.

On recommande une évaluation de la fonction thyroïdienne en laboratoire chez tous les patients avant la mise en route du traitement, puis tous les 3 mois durant le traitement par le sunitinib. Il faut surveiller de près les patients afin de déceler les signes et symptômes d’un dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement par le sunitinib. Les patients qui présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien, tels que la fatigue, doivent être soumis à des examens de laboratoire permettant d’évaluer la fonction thyroïdienne et recevoir, s’il y a lieu, les soins standard qui s’imposent. Une hormonothérapie thyroïdienne substitutive devrait être mise en route et poursuivie conformément aux recommandations contenues dans les lignes directrices en vigueur. La posologie devrait être réglée avec soin afin de réduire le risque d’insuffisance hépatique rapide et imprévisible inhérent à l’administration conjointe de sunitinib. Une surveillance attentive des fonctions hépatique et thyroïdienne s’impose chez les patients sous hormonothérapie thyroïdienne substitutive qui reçoivent SUTENT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Appareil digestif

Œsophagite

Des cas d’œsophagite ont été signalés dans le cadre des essais cliniques et après la commercialisation du produit.

Perforation du tube digestif

Des cas de complications gastro-intestinales graves, parfois même mortelles, y compris une perforation du tube digestif (probablement attribuable à une nécrose tumorale), sont survenus chez des patients porteurs de tumeurs abdominales traités par SUTENT.

Troubles gastro-intestinaux

Dans le cadre de 6 essais cliniques regroupant principalement des patients atteints de TSGI et d’ARM, et dont les données ont été groupées, les nausées, la diarrhée, la stomatite, la dyspepsie et les vomissements ont été les effets indésirables de nature gastro-intestinale liés au traitement les plus couramment signalés. Au besoin, les soins de soutien à fournir dans les cas d’effets indésirables gastro-intestinaux peuvent comprendre un antiémétique ou un antidiarrhéique.

Hémorragie

Parmi les complications hémorragiques signalées depuis la mise en marché de SUTENT, dont certaines ont été mortelles, mentionnons les hémorragies digestives, pulmonaires, tumorales, cérébrales et des voies urinaires. Au cours de la phase de traitement à double insu de l’étude déterminante (essai A) sur les TSGI, des complications hémorragiques sont survenues chez 20 % (41/202) des patients recevant SUTENT et 11 % (11/102) des témoins sous placebo; elles étaient de grade 3 ou 4 chez 7 % (14/202) des sujets traités par SUTENT et 9 % (9/102) des témoins. En outre, 1 sujet sous placebo est mort d’une hémorragie digestive durant le 2^e cycle de traitement.

Dans l’étude sur l’ARM jamais traité, 28 % des patients recevant SUTENT et 3 % des patients sous IFN-α ont connu des complications hémorragiques liées au traitement. Le nombre de patients touchés par des complications hémorragiques de grade 3 ou plus liées au traitement a été de 11 (2,1 %) sous SUTENT et de 1 (0,3 %) sous IFN-α.

Dans le traitement de l’ARM réfractaire aux cytokines, des complications hémorragiques se sont produites chez 26 % (50/169) des patients sous SUTENT; la plupart étaient de grade 1 ou 2, mais il y a eu un cas d’hémorragie de grade 3 (plaie à un pied). Deux (2) sujets qui avaient des métastases aux poumons ont présenté une hémoptysie que l’on a jugée attribuable à SUTENT.

Le plus souvent, les complications hémorragiques ont pris la forme d’une épistaxis. Une épistaxis liée au traitement a été signalée chez 16/83 patients (19 %) ayant reçu SUTENT pour traiter une tumeur neuroendocrine pancréatique et chez 2 patients (2 %) ayant reçu un placebo. Chez les patients ayant une TSGI, un ARM ou une tumeur neuroendocrine pancréatique, on a aussi observé des hémorragies rectales, gingivales, digestives hautes, génitales et des hémorragies de plaies, mais moins fréquemment.

Dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, une épistaxis de grade 3 a été signalée chez 1/83 patient (1 %) sous SUTENT, mais aucune complication hémorragique de grade 3 ou 4 n’a été signalée. Les patients sous placebo n’ont pas subi de complication hémorragique de grade 3 ou 4. Des complications hémorragiques (excluant l’épistaxis) liées au traitement sont survenues chez 16/83 patients (19 %) sous SUTENT et 3/82 patients (4 %) sous placebo.

On a observé des cas d’hémorragie tumorale liée au traitement chez des patients traités par SUTENT. Ces complications peuvent être soudaines; dans les cas de tumeurs pulmonaires, elles peuvent prendre la forme d’une hémoptysie ou d’une hémorragie pulmonaire sévère et potentiellement mortelles. Deux sujets traités par SUTENT au cours d’un essai clinique sont morts d’une hémorragie pulmonaire; ils étaient atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique. L’examen histologique a révélé la présence de cellules épidermoïdes chez les 2 sujets. SUTENT n’est pas indiqué contre le cancer du poumon non à petites cellules. Une hémorragie tumorale de grade 3 ou 4 liée au traitement s’est produite chez 4 des 257 patients (environ 2 %) ayant une TSGI traitée par SUTENT. On a différé l’administration de SUTENT chez 1 des sujets ayant subi une hémorragie tumorale, mais il n’y a eu aucun cas d’arrêt du traitement pour cause d’hémorragie tumorale.

L’évaluation systématique de cette complication devrait inclure une série d’hémogrammes et un examen physique.

Troubles sanguins

Des cas de baisse du nombre absolu de neutrophiles de grades 3 et 4 ont été signalés chez 13,1 % et 0,9 % des patients, respectivement. Au cours de l’essai déterminant (essai A) sur les TSGI, on a signalé 1 cas de neutropénie avec fièvre chez un sujet traité par SUTENT. Un cas mortel de coagulation intravasculaire disséminée consécutive à une septicémie a également été rapporté. Des cas de baisse de la numération plaquettaire de grades 3 et 4 ont été signalés chez 4 % et 0,5 % des patients, respectivement. Dans l’ensemble, ces manifestations n’ont pas été cumulatives, elles se sont révélées réversibles et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. De rares cas mortels de pneumonie et de septicémie, avec ou sans neutropénie, ont aussi été signalés. Il est recommandé de procéder à un hémogramme au début de chaque cycle de traitement par SUTENT. Les soins prodigués en cas de troubles sanguins peuvent inclure l’administration de facteurs de stimulation des colonies.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

SUTENT a été associé à une hépatotoxicité, laquelle peut entraîner une insuffisance hépatique ou la mort. Des cas d’insuffisance hépatique ont été recensés pendant les essais cliniques (< 1 %) et après la commercialisation du produit. Ce type d’insuffisance se manifeste notamment par un ictère, une hausse du taux de transaminases et/ou une hyperbilirubinémie en association avec une encéphalopathie, une coagulopathie et/ou une insuffisance rénale. Il convient de procéder à des épreuves de la fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT] et bilirubine) avant l’instauration du traitement, pendant chaque cycle de traitement et au besoin, selon le tableau clinique. On doit interrompre l’administration de SUTENT en cas de réaction hépatique indésirable d’origine médicamenteuse de grade 3 ou 4, et l’abandonner définitivement si le problème persiste. Ne pas réinstaurer le traitement par SUTENT si le patient présente subséquemment des modifications sévères de la fonction hépatique ou encore des signes et des symptômes d’insuffisance hépatique.

L’innocuité de SUTENT n’a pas été établie chez les patients dont le taux d’ALAT ou d’ASAT était 2,5 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale (LSN) en l’absence de métastases au foie et 5,0 fois plus élevé en présence de métastases.

On a signalé des cas de pancréatite lors des essais cliniques sur le sunitinib. Dans l’étude sur les TSGI, on a observé des hausses du taux de lipase sérique de grades 3 et 4 chez 20 sujets (10 %) traités par SUTENT, versus 7 témoins (7 %) sous placebo, et des hausses du taux d’amylase de grades 3 et 4 chez 10 sujets (5 %) traités par SUTENT, versus 3 témoins (3 %) sous placebo. Dans les études sur l’ARM jamais traité, des élévations de grade 3 ou 4 des taux d’amylase et de lipase ont été décelées à des fréquences respectives de 6 % et de 18 % dans le groupe SUTENT et de 3 % et de 7 % dans le groupe IFN-α. Dans les études sur l’ARM réfractaire aux cytokines, des augmentations de grade 3 ou 4 de l’amylase et de la lipase ont été observées chez 4,8 % et 16,9 %, respectivement, des patients traités par SUTENT. Tant dans le traitement des TSGI que dans celui de l’ARM, les hausses de la lipase ont été transitoires et n’ont généralement pas été associées à des signes ni à des symptômes de pancréatite. Une insuffisance hépatique a été signalée chez moins de 1 % des patients traités par SUTENT pour une tumeur solide. En présence de symptômes de pancréatite ou d’insuffisance hépatique, il faut cesser d’administrer SUTENT et prodiguer les soins qui s’imposent.

Des cas de cholécystite, y compris de cholécystite alithiasique et de cholécystite emphysémateuse, dont certains d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par le sunitinib.

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains mortels, ont été observés, quoique rarement, au cours des essais cliniques et ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance chez des patients traités par SUTENT. Les patients prédisposés au syndrome de lyse tumorale sont généralement ceux dont la charge tumorale est élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et être traités en fonction des besoins cliniques.

Système nerveux

Convulsions

SUTENT n’a pas fait l’objet d’une évaluation chez les patients porteurs de métastases avérées au cerveau. Au cours des essais cliniques sur SUTENT, on a observé des épisodes de convulsions chez < 1 % des sujets porteurs de métastases au cerveau objectivées par radiographie.

En outre, de rares cas (< 1 %) de convulsions associées à des signes radiologiques d’un syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure ont été rapportés, dont certains à l’issue mortelle. Les sujets ayant des convulsions accompagnées de signes ou de symptômes compatibles avec ce syndrome, tels que hypertension, céphalée, baisse de la vigilance, altération des facultés mentales et perte de vision, y compris la cécité d’origine corticale, doivent recevoir les soins nécessaires, dont une médication pour maîtriser l’hypertension. Il est recommandé d’interrompre le traitement par SUTENT, puis de décider de l’utilité de le reprendre une fois le sujet rétabli; les preuves en faveur d’une reprise du traitement sont cependant très limitées.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez les patients prenant du sunitinib. Par conséquent, l’administration de sunitinib pourrait constituer un facteur de risque additionnel d’ostéonécrose de la mâchoire. La majorité des cas se sont manifestés chez les patients ayant reçu un traitement intraveineux antérieur ou concomitant par des bisphosphonates, l’ostéonécrose de la mâchoire étant un risque associé à un tel traitement. Il faut donc se montrer prudent lorsqu’on décide de prescrire du sunitinib et des bisphosphonates par voie intraveineuse de façon simultanée ou successive.

Les interventions dentaires invasives constituent également un facteur de risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Avant d’amorcer un traitement par le sunitinib, on doit faire passer un examen dentaire au patient et envisager de lui faire subir des soins dentaires préventifs au besoin. Chez les patients traités par le sunitinib qui ont déjà reçu ou qui reçoivent un traitement intraveineux par des bisphosphonates, on doit, autant que possible, éviter toute intervention dentaire invasive.

Fonction rénale

Des cas d’altération de la fonction rénale et/ou d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés.

Des cas de protéinurie et de syndrome néphrotique ont été rapportés. On recommande d’effectuer une analyse d’urine au début du traitement, et il faut suivre de près les patients en demeurant à l’affût de toute apparition ou aggravation d’une protéinurie. L’innocuité d’un traitement continu par le sunitinib n’a pas été évaluée systématiquement chez les patients présentant une protéinurie modérée ou sévère. Il faut mettre fin à l’administration de sunitinib chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique.

Peau et annexes cutanées

Un changement de coloration de la peau, qui serait attribuable à la couleur jaune du principe actif, est un effet indésirable fréquent qui s’observe chez environ 30 % des patients. Il faut informer les patients qu’une dépigmentation des cheveux ou de la peau peut également se produire durant le traitement par SUTENT. L’assèchement, l’épaississement ou le fendillement de la peau, la formation de vésicules ou des éruptions sporadiques sur la paume des mains et la plante des pieds sont d’autres effets cutanés possibles.

Les effets ci-dessus ne se sont pas révélés cumulatifs; en général, ils ont été réversibles, n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement et peuvent être soulagés par des agents topiques.

De rares cas de fasciite nécrosante, notamment du périnée, parfois mortels, ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit). Chez les patients qui présentent une fasciite nécrosante, il faut interrompre l’administration de SUTENT, puis amorcer rapidement un traitement approprié.

Des cas de pyodermite gangréneuse (pyoderma gangrenosum) ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Des réactions cutanées sévères, mais rares, ont été signalées, y compris des cas d’érythème polymorphe et de syndrome de Stevens-Johnson, ainsi que des cas évocateurs de l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse. Dans certains cas, ces réactions ont menacé le pronostic vital ou causé la mort. En présence de signes ou de symptômes de l’une ou l’autre de ces réactions (p. ex., apparition progressive d’une éruption cutanée souvent accompagnée de cloques ou de lésions des muqueuses), il faut interrompre le traitement par SUTENT. Si un diagnostic de syndrome de Stevens-Johnson ou d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse est confirmé, le traitement ne doit pas être repris. Certains patients chez qui l’on soupçonnait un érythème polymorphe ont bien toléré la reprise du traitement par SUTENT à une dose plus faible après leur rétablissement. Il revient au médecin traitant de décider de reprendre ou non le traitement par SUTENT après la disparition d’un érythème polymorphe soupçonné, les données en faveur d’une reprise du traitement étant limitées.

Cicatrisation des plaies et chirurgie

Aucune étude clinique officielle n’a évalué les effets de SUTENT sur la cicatrisation des plaies. Cela dit, un ralentissement de la cicatrisation a été signalé chez des patients traités par SUTENT.

On recommande d’interrompre l’administration de SUTENT chez les patients appelés à subir une intervention chirurgicale majeure. Comme l’expérience clinique est limitée en ce qui concerne le moment approprié pour réinstaurer le traitement, la décision de reprendre l’administration de SUTENT devrait s’appuyer sur le jugement clinique, compte tenu de la période de convalescence nécessaire par suite de l’intervention.

Populations particulières

Femmes enceintes :
Aucune étude comparative rigoureuse n’a été menée pour évaluer l’emploi de SUTENT chez la femme enceinte. Des études chez l’animal, comportant l’administration du médicament à répétition, ont mis en évidence divers effets sur les organes reproducteurs, une mortalité embryonnaire et des malformations congénitales par suite d’une exposition générale des femelles gravides inférieure à celle observée chez l’être humain à la dose recommandée (voir TOXICOLOGIE, Toxicologie de la reproduction et tératologie). Il ne faut pas administrer SUTENT aux femmes enceintes ni à celles qui n’emploient pas une méthode contraceptive efficace. Si le médicament est administré durant la grossesse ou que la patiente devient enceinte durant un traitement par ce médicament, il faut la prévenir des dangers possibles pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE, Toxicologie de la reproduction et tératologie). Il faut avertir les femmes capables de procréer d’éviter de devenir enceintes durant un traitement par SUTENT.

Femmes qui allaitent :
Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez les rates, mais on ne sait pas s’ils le sont chez l’humain. Puisque les médicaments passent souvent dans le lait maternel humain et que les nourrissons risquent d’avoir des réactions indésirables graves, il faut déconseiller aux femmes d’allaiter durant un traitement par SUTENT.

Contraception masculine :
Les patients de sexe masculin qui n’ont pas été stérilisés doivent employer une méthode de contraception efficace durant le traitement par SUTENT, car le médicament peut se trouver dans les spermatozoïdes et affecter le développement embryofœtal chez la partenaire sexuelle fécondée pendant le traitement.

Fécondité :
Dans l’étude déterminante sur la fécondité des rats, on n’a observé aucun effet chez les mâles et les femelles. Toutefois, comme on a décelé des effets sur l’appareil reproducteur aussi bien des mâles que des femelles à l’issue d’autres études non cliniques, il se pourrait que SUTENT ait des effets indésirables sur la fonction reproductrice et la fécondité dans un contexte clinique. L’innocuité de SUTENT sur la fonction reproductrice n’a pas été évaluée chez l’être humain.

Enfants :
On n’a pas établi l’innocuité ni l’efficacité de SUTENT chez l’enfant (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et TOXICOLOGIE). Cependant, on a observé des cas de dysplasie physaire chez des macaques cynomolgus dont les cartilages de conjugaison n’étaient pas calcifiés, après un traitement de 3 mois par le sunitinib à des doses équivalant à environ 0,4 fois la dose recommandée chez l’humain (DRH) d’après l’exposition générale (ASC) au médicament.

La dysplasie, dont l’incidence et la gravité étaient fonction de la dose, s’est révélée réversible avec l’arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique :
Une dose unique de 50 mg de SUTENT a été administrée à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et à un groupe témoin ayant une fonction hépatique normale. D’après les paramètres pharmacocinétiques évalués, aucun réglage posologique ne semble nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. SUTENT n'a toutefois pas été étudié dans les cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). En outre, l’emploi de doses multiples n’a pas été étudié en présence d’une atteinte hépatique.

Insuffisance rénale :
L’innocuité et l’efficacité de SUTENT n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ni chez les hémodialysés souffrant de néphropathie au stade terminal. Ont été exclus des études de phase III les sujets dont la créatininémie dépassait 2,0 fois la LSN. Cela dit, dans une étude de phase I de faible envergure, l’exposition générale après l’administration d’une dose unique de 50 mg de SUTENT était comparable chez 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 8 sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min). Elle variait toutefois davantage chez les premiers. Bien que l’hémodialyse n’ait pas éliminé le sunitinib et son principal métabolite chez les 8 sujets souffrant de néphropathie au stade terminal, l’exposition générale totale de ces derniers au sunitinib et à son principal métabolite était néanmoins 47 % et 31 % inférieure à celle des 8 sujets exempts de dysfonctionnement rénal, en raison vraisemblablement d’une absorption réduite du sunitinib imputable à la néphropathie.

D’après les données pharmacocinétiques tirées de l’étude de phase I, il n’est pas nécessaire de régler la dose initiale de SUTENT en présence d’insuffisance rénale (d’intensité légère à sévère) ou de néphropathie au stade terminal nécessitant une hémodialyse. Les modifications subséquentes de la dose seront fonction de l’innocuité et de la tolérabilité (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Modification de la dose). Aucune étude n’a porté sur l’administration répétée de SUTENT chez des insuffisants rénaux.

Des cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés lors de l’emploi de SUTENT. La prudence et une surveillance attentive s’imposent pendant le traitement par SUTENT chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère et les hémodialysés atteints de néphropathie terminale.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Un hémogramme et une analyse de la chimie sanguine (y compris un bilan hépatique et la mesure de la créatininémie, des taux d’électrolytes, de la magnésémie, de la calcémie, de la phosphatémie, de l’amylasémie et de la lipasémie) sont recommandés au début de chaque cycle de traitement par SUTENT. L’équilibre électrolytique doit être promptement rétabli en cas d’anomalie.

On recommande une évaluation initiale de la fonction thyroïdienne en laboratoire chez tous les patients. Avant la mise en route du traitement par le sunitinib, l’hypothyroïdie ou l’hyperthyroïdie doit être prise en charge conformément aux pratiques médicales standard. Durant le traitement par le sunitinib, il faut évaluer la fonction thyroïdienne tous les 3 mois. De plus, il faut surveiller de près les patients afin de déceler les signes et symptômes d’un dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement, et les patients qui présentent des signes ou des symptômes évocateurs d’un dysfonctionnement thyroïdien doivent être soumis à des examens de laboratoire permettant d’évaluer la fonction thyroïdienne et recevoir, s’il y a lieu, les soins standard qui s’imposent.

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés. On recommande d’effectuer une analyse d’urine au début du traitement, et il faut suivre de près les patients en demeurant à l’affût de toute apparition ou aggravation d’une protéinurie.

Un électrocardiogramme de référence doit être réalisé avant le début du traitement par SUTENT; par la suite, cet examen doit être répété périodiquement en cours de traitement. En général, on ne doit pas prescrire SUTENT aux patients qui, au départ, présentent des intervalles QT ou QTc anormalement longs ou qui ont un bloc auriculoventriculaire. En présence de symptômes évoquant une arythmie ou si l’intervalle QT ou QTc s’allonge nettement durant le traitement par SUTENT, la prise du médicament doit être interrompue.

Il est recommandé de vérifier régulièrement la glycémie chez tous les patients. Dans le cas de ceux recevant des antidiabétiques, il est possible que la dose doive être ajustée pour réduire au minimum le risque d’hypoglycémie.

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Effets indésirables

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Aperçu

Les données présentées ci-après rendent compte de l’exposition à SUTENT de 660 patients ayant pris part à un essai comparatif avec placebo (n = 202) sur le traitement des TSGI, à un essai avec agent de comparaison actif (n = 375) sur le traitement de l’ARM ou à un essai comparatif avec placebo (n = 83) sur le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. Dans les essais sur le traitement des TSGI et de l’ARM, les patients ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour par voie orale, selon un schéma 4/2 échelonné sur plusieurs cycles, et dans l’essai sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, les patients ont reçu une dose initiale de 37,5 mg/jour par voie orale sans congé thérapeutique.
La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement. Au besoin, ils peuvent être corrigés par un réglage posologique ou une interruption du traitement.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents (³ 20 %) chez les patients ayant une TSGI, un ARM ou une tumeur neuroendocrine pancréatique ont été les suivants : fatigue, asthénie, diarrhée, nausées, mucosite/stomatite, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale, constipation, hypertension, éruption, syndrome mains-pieds, changement de coloration de la peau, sécheresse cutanée, changement de la couleur des cheveux, altération du goût, anorexie et saignement. Les effets indésirables potentiellement graves tels que le dysfonctionnement ventriculaire gauche, la prolongation de l’intervalle QT, les hémorragies, l’hypertension, le dysfonctionnement thyroïdien et les effets sur la fonction surrénale sont présentés dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. D’autres effets indésirables signalés au cours des études portant sur les TSGI, l’ARM et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques sont décrits ci-après.

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.

Effets indésirables observés durant l’essai comparatif avec placebo sur les TSGI (essai A)

Au moment de l’analyse provisoire, la durée médiane du traitement a été de 2 cycles chez les sujets traités par SUTENT (moyenne : 3; valeurs extrêmes : 0 et 9) et de 1 cycle chez les témoins ayant reçu un placebo (moyenne : 1,6; valeurs extrêmes : 0 et 6). On a réduit la dose chez 23 sujets (11 %) du groupe SUTENT, mais aucun sujet du groupe placebo. On a interrompu le traitement chez 57 sujets (28 %) du groupe SUTENT et 20 sujets (20 %) du groupe placebo. Le taux d’arrêts permanents pour cause d’effets indésirables non mortels associés au traitement a été de 9 % (19/202) avec SUTENT vs 8 % (8/102) avec le placebo.

La plupart des effets indésirables liés au traitement étaient de grade 1 ou 2 dans les 2 groupes. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été signalés chez 48 % des sujets recevant SUTENT et 29 % des témoins sous placebo, au cours de la phase de traitement à double insu. De tous les effets indésirables liés au traitement et ayant atteint le degré maximal de gravité, la fatigue a été le plus fréquent; elle a été signalée par 42 % des sujets recevant SUTENT et 36 % des témoins sous placebo. Les cas de diarrhée, de nausées, de stomatite, de dysgueusie, d’anomalies cutanées, d’hypertension et d’hémorragie ont tous été plus fréquents chez les sujets recevant SUTENT que chez les témoins sous placebo. Durant l’essai A, 9 sujets (4,5 %) ayant reçu du sunitinib et 1 sujet (1 %) du groupe placebo ont présenté une alopécie. Tous les effets étaient de grade 1 selon l’échelle de gravité NCI CTC. On a observé un changement de la couleur des cheveux chez 14 sujets (6,9 %) du groupe sunitinib, et 2 témoins (2 %) du groupe placebo. Le tableau 1 énumère les effets indésirables fréquents, apparus durant le traitement (≥ 10 % des sujets) durant l’essai A.

Tableau 1 : Effets indésirables apparus durant le traitement chez au moins 10 % des sujets atteints d’une TSGI et ayant reçu SUTENT ou un placebo durant la phase de traitement à double insu de l’essai A
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0. EPP : Érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome mains-pieds SAP : sans autres précisions
	Tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI)
	SUTENT (N = 202)		Placebo (N = 102)
Effet indésirable, n (%)	Tous les grades	Grades 3/4	Tous les grades	Grades 3/4
Tous	190 (94)	97 (48)	99 (97)	30 (29)
Troubles sanguins et lymphatiques	60 (30)	34 (17)	9 (9)	3 (3)
Anémie SAP	39 (19)	16 (8)	7 (7)	2 (2)
Troubles digestifs	171 (85)	40 (20)	75 (74)	19 (19)
Diarrhée SAP	82 (41)	9 (5)	21 (21)	0 (0)
Nausées	66 (33)	2 (1)	23 (23)	3 (3)
Douleurs abdominales SAP	61 (30)	12 (6)	28 (29)	10 (10)
Vomissements SAP	50 (25)	3 (2)	18 (18)	3 (3)
Constipation	43 (21)	0 (0)	16 (16)	2 (2)
Stomatite	33 (16)	1 (1)	2 (2)	0 (0)
Dyspepsie	30 (15)	1 (1)	6 (6)	0 (0)
Douleur épigastrique	22 (11)	3 (2)	8 (8)	0 (0)
Troubles du métabolisme et de l’alimentation	81 (40)	15 (8)	26 (26)	1 (1)
Anorexie	62 (31)	1 (1)	19 (19)	1 (1)
Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif	90 (45)	11 (5)	35 (34)	5 (5)
Arthralgie	24 (12)	2 (1)	10 (10)	0 (0)
Dorsalgie	21 (10)	1 (1)	13 (13)	3 (3)
Troubles généraux et atteintes au point d’administration	147 (73)	27 (13)	65 (64)	7 (7)
Fatigue	84 (42)	15 (7)	37 (36)	4 (4)
Asthénie	44 (22)	10 (5)	10 (10)	2 (2)
Pyrexie	32 (16)	2 (1)	9 (9)	1(1)
Inflammation des muqueuses SAP	30 (15)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
Troubles du système nerveux	89 (44)	8 (4)	29 (28)	3 (3)
Dysgueusie	40 (20)	0 (0)	2 (2)	0 (0)
Céphalées	38 (19)	2 (1)	17 (17)	0 (0)
Troubles mentaux	36 (18)	1 (1)	15 (15)	1 (1)
Insomnie	24 (12)	0 (0)	10 (10)	1 (1)
Atteintes cutanées ou sous-cutanées	125 (62)	12 (6)	31 (30)	0 (0)
Changement de coloration de la peau	52 (26)	0 (0)	8 (8)	0 (0)
Éruption SAP	30 (15)	2 (1)	6 (6)	0 (0)
EPP	28 (14)	9 (5)	2 (2)	0 (0)
Troubles vasculaires	50 (25)	17 (8)	12 (12)	0 (0)
Hypertension SAP	28 (14)	8 (4)	7 (7)	0 (0)

Le tableau 2 énumère les anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement à une fréquence ≥ 10 %.

Tableau 2 : Anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement chez ≥ 10 % des sujets atteints d’une TSGI et ayant reçu SUTENT ou un placebo durant la phase de traitement à double insu de l’essai A
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0. a Effets de grade 4 chez les sujets traités par SUTENT : taux de phosphatase alcaline (1 %), lipasémie (2 %), créatininémie (1 %), hypokaliémie (1 %), neutropénie (2 %), anémie (2 %) et thrombopénie (1 %). b Effets de grade 4 chez les témoins ayant reçu un placebo : amylasémie (1 %), lipasémie (1 %), anémie (2 %) et thrombopénie (1 %).
Effet indésirable, n (%)	SUTENT (N = 202)		Placebo (N = 102)
	Tous les grades	Grades 3/4^a	Tous les grades	Grades 3/4^b
Tous		68 (34)		22 (22)
Appareil digestif
ASAT / ALAT	78 (39)	3 (2)	23 (23)	1 (1)
Phosphatase alcaline	48 (24)	7 (4)	21 (21)	4 (4)
Bilirubine totale	32 (16)	2 (1)	8 (8)	0 (0)
Bilirubine – méthode indirecte	20 (10)	0 (0)	4 (4)	0 (0)
Amylase	35 (17)	10 (5)	12 (12)	3 (3)
Lipase	50 (25)	20 (10)	17 (17)	7 (7)
Système cardiovasculaire
Baisse de la FEVG	22 (11)	2 (1)	3 (3)	0 (0)
Fonction rénale / métabolique
Créatinine	25 (12)	1 (1)	7 (7)	0 (0)
Hypokaliémie	24 (12)	1 (1)	4 (4)	0 (0)
Hypernatrémie	20 (10)	0 (0)	4 (4)	1 (1)
Acide urique	31 (15)	16 (8)	16 (16)	8 (8)
Hématologie
Neutropénie	107 (53)	20 (10)	4 (4)	0 (0)
Lymphopénie	76 (38)	0 (0)	16 (16)	0 (0)
Anémie	52 (26)	6 (3)	22 (22)	2 (2)
Thrombopénie	76 (38)	10 (5)	4 (4)	0 (0)

Des anomalies des résultats d’analyse de grade 3 ou 4 sont apparues durant le traitement chez 68 sujets (34 %) ayant reçu SUTENT et 22 témoins (22 %) ayant reçu un placebo. Les hausses des résultats du bilan hépatique, du taux d’enzymes pancréatiques et de la créatininémie ont été plus fréquentes chez les sujets du groupe SUTENT que chez ceux du groupe placebo, de même que la baisse de la FEVG, l’aplasie médullaire et les anomalies électrolytiques. On a décelé une hypothyroïdie apparue durant le traitement chez 4 % des sujets sous SUTENT et 1 % des témoins sous placebo.

Après l’obtention de résultats positifs lors de l’analyse provisoire, l’insu a été levé et on a offert aux patients sous placebo de poursuivre sans insu en recevant SUTENT [voir ESSAIS CLINIQUES]. Chez 241 patients affectés au hasard au groupe SUTENT, dont 139 qui ont reçu SUTENT au cours des deux phases (à double insu et sans insu), la médiane de la durée du traitement par SUTENT a été de 6 cycles (moyenne : 8,5; valeurs extrêmes : 1 et 44). Pour les 255 patients qui ont finalement reçu SUTENT sans insu, la médiane de la durée du traitement à partir du moment où l’insu a été levé a été de 6 cycles (moyenne : 7,8; valeurs extrêmes : 1 et 37). Au cours de la phase sans insu, on a interrompu la médication chez 118 patients (46 %), et réduit la dose chez 72 patients (28%). La fréquence des effets indésirables survenus pendant le traitement et ayant conduit à l’abandon définitif de celui-ci s’est établie à 20 %. Les plus fréquents effets indésirables de grades 3 et 4 liés au traitement par SUTENT durant la phase sans insu ont été : neutropénie (11 %), fatigue (10 %), hypertension (8 %), asthénie (5 %), diarrhée (5 %), syndrome mains-pieds (5 %), nausées (4 %), douleurs abdominales (3 %), anorexie (3 %), mucosite (2 %), vomissements (2 %) et hypothyroïdie (2 %).

Effets indésirables observés chez les patients atteints d’un ARM

Patients n’ayant jamais été traités
Dans l’étude de phase III sur l’ARM, la population traitée retenue pour l’analyse provisoire de l’innocuité comptait 735 patients, dont 375 avaient été affectés au hasard à SUTENT et 360, à l’IFN-α. La durée médiane du traitement a été de 11,1 mois (valeurs extrêmes : 0,4 et 46,1) dans le groupe SUTENT et de 4,1 mois (valeurs extrêmes : 0,1 et 45,6) dans le groupe IFN-α. Le traitement a été interrompu chez 202 patients (54 %) du groupe SUTENT et 141 patients (39 %) du groupe IFN-α. Les doses ont été réduites chez 194 patients (52 %) du groupe SUTENT et 98 patients (27 %) du groupe IFN-α. Les taux d’abandons dus à des effets indésirables ont été de 20 % et de 23 % dans les groupes SUTENT et IFN-α. La plupart des effets indésirables liés au traitement ont été de grade 1 ou 2 dans les 2 groupes. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été signalés chez 69 % et 38 % des patients sous SUTENT et sous IFN-α, respectivement. Les principaux effets indésirables, tous grades confondus, associés à SUTENT sont la fatigue, la diarrhée, les nausées, la stomatite, l’hypertension, le syndrome mains-pieds et une baisse de la fraction d’éjection. Le tableau 3 contient une liste comparative des effets indésirables liés au traitement signalés couramment (à une fréquence d’au moins 10 %) par les patients recevant SUTENT ou l’IFN-α.

Tableau 3 : Effets indésirables liés au traitement signalés chez au moins 10 % des sujets ayant reçu SUTENT ou l’IFN-α pour un ARM jamais traité
* Les termes suivants ont été combinés : douleur abdominale et douleur épigastrique. ** Les termes suivants ont été combinés : éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption exfoliative, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption papulaire, éruption pruritique, éruption maculopapulaire, éruption psoriasiforme et éruption généralisée.
Effet indésirable, n ( %)	SUTENT (N = 375)		IFN-α (N = 360)
	Tous grades confondus n (%)	Grades 3/4 n (%)	Tous grades confondus n (%)	Grade 3/4 n (%)
Tous	358 (95,5 %)	258 (68,8 %)	331 (91,9 %)	139 (38,6 %)
Troubles sanguins et lymphatiques
Thrombopénie	69 (18,4 %)	33 (8,8 %)	11 (3,1 %)	2 (0,6 %)
Neutropénie	70 (18,7 %)	40 (10,7 %)	31 (8,6 %)	12 (3,3 %)
Anémie	51 (13,6 %)	19 (5,1 %)	31 (8,6 %)	7 (1,9 %)
Leucopénie	40 (10,7 %)	12 (3,2 %)	14 (3,9 %)	3 (0,8 %)
Troubles du métabolisme et de l’alimentation
Anorexie	129 (34,4 %)	7 (1,9 %)	101 (28,1 %)	6 (1,7 %)
Perte d’appétit	37 (9,9 %)	1 (0,3 %)	38 (10,6 %)	0 (0 %)
Troubles du système nerveux
Dysgueusie	175 (46,7 %)	1 (0,3 %)	52 (13,9 %)	0 (0 %)
Céphalées	53 (14,1 %)	2 (0,5 %)	55 (15,3 %)	0 (0 %)
Troubles vasculaires
Hypertension	113 (30,1 %)	46 (12,3 %)	6 (1,7 %)	1 (0, 3 %)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Épistaxis	67 (17,9 %)	3 (0,8 %)	5 (1,4 %)	0 (0 %)
Troubles digestifs
Diarrhée	229 (61,1 %)	33 (8,8 %)	49 (13,6 %)	1 (0,3 %)
Nausées	195 (52,0 %)	17 (4,5 %)	124 (34,4 %)	4 (1,1 %)
Dyspepsie	118 (31,5 %)	7 (1,9 %)	13 (3,6 %)	0 (0 %)
Stomatite	110 (29,3 %)	5 (1,3 %)	10 (2,8 %)	1 (0,3 %)
Vomissements	117 (31,2 %)	14 (3,7 %)	41 (11,4 %)	2 (0,6 %)
Douleurs abdominales*	70 (18,7 %)	7 (1,9 %)	15 (4,2 %)	0 (0 %)
Sécheresse buccale	45 (12,0 %)	0 (0 %)	24 (6,7 %)	1 (0,3 %)
Constipation	44 (11,7 %)	1 (0,3 %)	14 (3,9 %)	0 (0,0 %)
Flatulence	43 (11,5 %)	0 (0,0 %)	6 (1,6 %)	0 (0,0 %)
Atteintes cutanées ou sous-cutanées
Éruptions cutanées**	115 (30,7 %)	4 (1,1 %)	33 (9,2 %)	3 (0,8 %)
Érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome mains-pieds	108 (30,0 %)	32 (8,5 %)	2 (0,6 %)	0 (0 %)
Sécheresse cutanée	79 (21,1 %)	1 (0,3 %)	19 (5,3 %)	0 (0 %)
Changement de coloration de la peau	89 (23,7 %)	1 (0,3 %)	0 (0 %)	0 (0 %)
Changement de la couleur des cheveux	75 (20,0 %)	0 (0 %)	1 (0,3 %)	0 (0 %)
Érythème	39 (10,4 %)	2 (0,5 %)	3 (0,8 %)	0 (0,0 %)
Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif
Douleur aux extrémités	66 (17,6 %)	5 (1,3 %)	11 (3,1 %)	0 (0 %)
Arthralgie	43 (11,5 %)	1 (0,3 %)	49 (13,6 %)	0 (0 %)
Myalgie	32 (8,5 %)	1 (0, 3 %)	60 (16,7 %)	2 (0, 6 %)
Troubles généraux et atteintes au point d’administration
Fatigue	206 (54,9 %)	43 (11,5 %)	186 (51,7 %)	48 (13,3 %)
Inflammation des muqueuses	98 (26,1 %)	7 (1,9 %)	6 (1,7 %)	1 (0,3 %)
Asthénie	76 (20,3 %)	28 (7,5 %)	67 (18,6 %)	14 (3,9 %)
Pyrexie	31 (8,3 %)	3 (0,8 %)	125 (34,7 %)	1 (0,3 %)
Frissons	28 (7,5 %)	2 (0,5 %)	105 (29,2 %)	0 (0 %)
Résultats d’examen
Baisse de la fraction d’éjection	51 (13,6 %)	10 (2,7 %)	11 (3,1 %)	3 (0,8 %)
Perte pondérale	46 (12,3 %)	1 (0,3 %)	50 (13,9 %)	1 (0,3 %)

Durant l’étude sur l’ARM jamais traité, des anomalies de grade 4 aux épreuves de laboratoire ont été décelées chez 75 patients (20 %) du groupe SUTENT et 37 (10 %) du groupe IFN-α, les plus fréquentes étant une hyperuricémie (SUTENT : 14 %; IFN-α : 8 %) et une élévation de la lipasémie (SUTENT : 3 %; IFN-α : 1 %). Les principales anomalies de grade 3 observées dans les 2 groupes ont été une élévation de la lipasémie (SUTENT : 15 %; IFN-α : 7 %) et une hypophosphatémie (SUTENT : 6 %; IFN-α : 6 %); dans le groupe SUTENT uniquement : une hyponatrémie (8 %) et une élévation de l’amylasémie (5 %); et dans le groupe IFN-α : une hyperglycémie (6 %). Le tableau 4 décrit les anomalies hématologiques relevées chez les patients atteints d’un ARM jamais traité.

Pendant l’étude de phase III sur l’ARM, les anomalies hématologiques de grade 4 ont été la neutropénie (SUTENT : 2 %; IFN-α : 1 %) et l’anémie (SUTENT : 2 %; IFN-α : < 1 %). Les anomalies hématologiques de grade 3 ont été la neutropénie (SUTENT : 15 %; IFN-α : 8 %), la lymphopénie (SUTENT : 16 %; IFN-α : 24 %), la thrombopénie (SUTENT : 8 %; IFN-α : 1 %), la leucopénie (SUTENT : 8 %; IFN-α : 2 %) et l’anémie (SUTENT : 6 %; IFN-α : 5 %).

Tableau 4. Anomalies des résultats de laboratoire apparues durant le traitement chez au moins 10 % des patients ayant reçu SUTENT ou l’IFN-α pour un ARM jamais traité
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0 a Anomalies de grade 4 chez les patients sous SUTENT : acide urique (14 %), lipase (3 %), neutrophiles (2 %), lymphocytes (2 %), hémoglobine (2 %), plaquettes (1 %), amylase (1 %), ALAT (< 1 %), créatine kinase (< 1 %), créatinine (< 1 %), glucose – hausse (< 1 %), calcium – baisse (< 1 %), phosphore (< 1 %), potassium – hausse (< 1 %) et sodium – baisse (< 1 %). b Anomalies de grade 4 chez les patients sous IFN-a : acide urique (8 %), lymphocytes (2 %), lipase (1 %), neutrophiles (1 %), amylase (< 1 %), calcium – hausse (< 1 %), glucose – baisse (< 1 %), potassium – hausse (< 1 %) et hémoglobine (< 1 %).
Analyse de laboratoire n (%)	ARM jamais traité
	SUTENT (N = 375)		IFN-α (N = 360)
	Tous les grades*	Grades 3/4*^a	Tous les grades*	Grades 3/4*^b
Appareil digestif
ASAT	211 (56)	6 (2)	136 (38)	8 (2)
ALAT	192 (51)	10 (3)	144 (40)	9 (2)
Lipase	211 (56)	69 (18)	165 (46)	29 (8)
Phosphatase alcaline	171 (46)	7 (2)	132 (37)	6 (2)
Amylase	130 (35)	22 (6)	114 (32)	12 (3)
Bilirubine totale	75 (20)	3 (1)	8 (2)	0 (0)
Bilirubine – méthode indirecte	49 (13)	4 (1)	3 (1)	0 (0)
Fonction rénale / Métabolisme
Créatinine	262 (70)	2 (< 1)	183 (51)	1 (< 1)
Créatine kinase	183 (49)	9 (2)	40 (11)	4 (1)
Acide urique	173 (46)	54 (14)	119 (33)	29 (8)
Calcium – baisse	156 (42)	4 (1)	145 (40)	4 (1)
Phosphore	116 (31)	22 (6)	87 (24)	23 (6)
Albumine	106 (28)	4 (1)	72 (20)	0 (0)
Glucose – hausse	86 (23)	21 (6)	55 (15)	22 (6)
Sodium – baisse	75 (20)	31 (8)	55 (15)	13 (4)
Glucose – baisse	65 (17)	0 (0)	43 (12)	1 (< 1)
Potassium – hausse	61 (16)	13 (3)	61 (17)	15 (4)
Calcium – hausse	50 (13)	2 (< 1)	35 (10)	5 (1)
Potassium – baisse	49 (13)	3 (1)	7 (2)	1 (< 1)
Sodium – hausse	48 (13)	0 (0)	38 (10)	0 (0)
Hématologie
Neutrophiles	289 (77)	65 (17)	178 (49)	31 (9)
Hémoglobine	298 (79)	29 (8)	250 (69)	18 (5)
Plaquettes	255 (68)	35 (9)	85 (24)	2 (1)
Lymphocytes	256 (68)	66 (18)	245 (68)	93 (26)
Leucocytes	293 (78)	29 (8)	202 (56)	8 (2)

Adénocarcinome rénal métastatique (ARM) réfractaire aux cytokines

Les données ci-dessous portent sur 169 patients atteints d’un ARM réfractaire aux cytokines ayant été exposés à SUTENT au cours des études 1 et 2. La durée médiane du traitement a été de 5,5 mois (valeurs extrêmes : 23 jours et 11,2 mois) dans l’étude 1 et de 7,9 mois (valeurs extrêmes : 6 jours et 1,3 an) dans l’étude 2. Des interruptions de traitement ont eu lieu chez 48 patients (45 %) de l’étude 1 et 45 patients (71 %) de l’étude 2; une réduction de la dose a été effectuée à une ou plusieurs reprises chez 23 patients (22 %) de l’étude 1 et 22 patients (35 %) de l’étude 2. La participation à l’étude a été interrompue de façon permanente en raison d’effets indésirables liés au traitement chez 7 patients (8 %) de l’étude 1 et 6 patients (10 %) de l’étude 2. Les effets indésirables liés au traitement chez au moins 10 % des patients atteints d’un ARM sont présentés dans le tableau 5, d’après le degré maximal de gravité atteint. Presque tous ces patients ont éprouvé des effets indésirables liés au traitement. Les effets les plus fréquents (signalés chez au moins 20 % des patients) ont été les suivants : fatigue; troubles digestifs tels que nausées, diarrhée, stomatite, dyspepsie, vomissements et constipation; dysgueusie; changement de coloration de la peau; anorexie; et éruption cutanée. La fréquence relative des effets indésirables les plus courants sans égard à la cause était semblable à celle des effets indésirables liés au traitement.

Tableau 5 : Effets indésirables liés au traitement signalés chez au moins 10 % des patients traités par SUTENT dans les 2 études sur l’ARM réfractaire aux cytokines
Degrés de gravité attribués conformément au Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0 * Un patient (0,6 %) était manquant. Abréviations : n = nombre de sujets; EPP = érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome mains-pieds
Effet indésirable	Tous grades n (%)	Grade 3/4 n (%)
Tous les effets indésirables liés au traitement signalés chez ≥ 10 % des patients	166 (98,2)	91 (53,9)
Troubles sanguins et lymphatiques	57 (33,7)	30 (15,8)
Anémie	21 (12,4)	6 (3,6)
Leucopénie	24 (14,2)	10 (5,9)
Neutropénie	24 (14,2)	14 (8,3)
Thrombopénie	23 (13,6)	11 (6,5)
Troubles oculaires	17 (10,1)	0 (0,0)
Troubles digestifs	156 (92,3)	15 (8,9)
Constipation	34 (20,1)	0 (0,0)
Diarrhée	83 (49,1)	5 (3,0)
Dyspepsie	69 (40,8)	1 (0,6)
Glossodynie	25 (14,8)	0 (0,0)
Nausées	84 (49,7)	2 (1,2)
Stomatite	70 (41,4)	6 (3,6)
Vomissements	52 (30,8)	2 (1,2)
Troubles généraux et atteintes au point d’administration	118 (69,8)	19 (11,2)
Fatigue	102 (60,4)	18 (10,7)
Inflammation des muqueuses	30 (17,8)	1 (0,6)
Infections et infestations	21 (12,4)	4 (2,4)
Résultats d’examen*	65 (38,5)	31 (20,1)
Baisse de la fraction d’éjection	24 (14,2)	4 (2,4)
Augmentation de la lipasémie	17 (10,1)	15 (8,9)
Troubles du métabolisme et de l’alimentation	68 (40,2)	9 (5,3)
Anorexie	47 (27,8)	1 (0,6)
Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif	45 (26,6)	3 (1,8)
Douleur aux extrémités	21 (12,4)	1 (0,6)
Troubles du système nerveux	101 (59,8)	6 (3,6)
Dysgueusie	71 (42,0)	0 (0,0)
Céphalées	25 (14,8)	1 (0,6)
Troubles mentaux	17 (10,1)	2 (1,2)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	40 (23,7)	3 (1,8)
Atteintes cutanées ou sous-cutanées	122 (72,2)	12 (7,1)
Sécheresse cutanée	22 (13,0)	0 (0,0)
Érythème	20 (11,8)	0 (0,0)
Changement de la couleur des cheveux	24 (14,2)	0 (0,0)
EPP	21 (12,4)	6 (3,6)
Éruption	44 (26,0)	1 (0,6)
Changement de coloration de la peau	54 (32,0)	0 (0,0)
Troubles vasculaires	40 (23,7)	11 (6,5)
Hypertension	28 (16,6)	7 (4,1)

Les anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement chez au moins 10 % des sujets atteints d’un ARM sont présentées dans le tableau 6, d’après le degré maximal de gravité atteint. Les anomalies hématologiques relevées parmi les sujets atteints d’un ARM étaient comparables à celles qui ont été observées chez l’ensemble des sujets atteints d’une tumeur solide.

Tableau 6. Anomalies des résultats d’analyse relevées après le début du traitement chez au moins 10 % chez des sujets atteints d’un ARM réfractaire aux cytokines (population traitée)
Degrés de gravité attribués conformément au Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0; il n’existe pas de critères de gravité pour toutes les analyses effectuées dans le cadre de l’étude; au besoin, on a résumé les résultats d’un patient une seule fois pour chaque analyse en utilisant le degré maximal observé après le début du traitement. Abréviations : n = nombre de sujets; N = nombre total de sujets.
	Total 50 mg, 1 f.p.j., schéma 4/2 (N = 169)
Analyse de laboratoire	Grade 1-4 n (%)	Grade 3/4 n (%)
Tous		105 (62,1 %)
Appareil digestif
Albumine (hypoalbuminémie)	47 (27,8)	0 (0,0)
Phosphatase alcaline	93 (55,0)	3 (1,8)
Amylase	47 (27,8)	8 (4,7)
ASAT/ALAT	97 (57,4)	6 (3,6)
Lipase	84 (49,7)	28 (16,6)
Bilirubine totale	20 (11,8)	1 (0,6)
Fonction rénale / Métabolisme
Calcium (hypercalcémie)	19 (11,2)	1 (0,6)
Calcium (hypocalcémie)	72 (42,6)	1 (0,6)
Créatine-kinase	65 (38,5)	2 (1,2)
Créatinine	100 (59,2)	2 (1,2)
Glucose (hyperglycémie)	30 (17,8)	6 (3,6)
Glucose (hypoglycémie)	34 (20,1)	0 (0,0)
Hypophosphatémie	37 (21,9)	15 (8,9)
Potassium (hyperkaliémie)	23 (13,6)	7 (4,1)
Sodium (hypernatrémie)	22 (13,0)	1 (0,6)
Sodium (hyponatrémie)	17 (10,1)	6 (3,6)
Acide urique	83 (49,1)	25 (14,8)
Hématologie
Anémie	125 (74,0)	12 (7,1)
Neutropénie	116 (68,6)	22 (13,0)
Lymphopénie	99 (58,6)	33 (19,5)
Thrombopénie	99 (58,6)	5 (3,0)

Effets indésirables observés dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques

La médiane du nombre de jours de traitement a été de 139 (valeurs extrêmes : 13-532 jours) dans le groupe SUTENT et de 113 (valeurs extrêmes : 1-614 jours) dans le groupe placebo. Dix-neuf patients (23 %) du groupe SUTENT et 3 patients (4 %) du groupe placebo ont pris part à l’étude pendant > 1 an. Le traitement a été interrompu chez 25 patients (30 %) du groupe SUTENT et 10 patients (12 %) du groupe placebo. Les doses ont été réduites chez 26 patients (31 %) du groupe SUTENT et 9 patients (11 %) du groupe placebo. Le taux d'abandon imputable aux effets indésirables liés au traitement a été de 12 % dans le groupe SUTENT et de 2 % dans le groupe placebo.

La plupart des effets indésirables liés au traitement ont été de grade 1 ou 2 dans les deux groupes. Des effets indésirables de grades 3 et 4 liés au traitement ont été signalés chez 43 % des patients du groupe SUTENT et 20 % des patients du groupe placebo. Le tableau 7 contient une liste comparative des effets indésirables liés au traitement signalés couramment par les patients traités par SUTENT (à une fréquence d’au moins 10 %) et plus fréquemment que par les patients du groupe placebo.

Tableau 7 – Effets indésirables liés au traitement signalés chez au moins 10 % des sujets traités par SUTENT dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques et plus fréquemment que par les patients du groupe placebo
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0
Effet indésirable	Tumeurs neuroendocrines pancréatiques
	SUTENT (n = 83)		Placebo (n = 82)
	Tous les grades n (%)	Grade 3/4 n (%)	Tous les grades n (%)	Grade 3/4 n (%)
Tous	81 (97,6 %)	36 (43,4 %)	64 (78,0 %)	16 (19,5)
Troubles sanguins et lymphatiques
Neutropénie	24 (28,9 %)	10 (12,0 %)	3 (3,7 %)	0 (0,0 %)
Thrombocytopénie	14 (16,9 %)	3 (3,6 %)	4 (4,9 %)	0 (0,0 %)
Troubles du métabolisme et de l’alimentation
Anorexie	17 (20,5 %)	2 (2,4 %)	11 (13,4 %)	0 (0,0 %)
Troubles du système nerveux
Dysgeusie	16 (19,3 %)	0 (0,0 %)	3 (3,7 %)	0 (0,0 %)
Céphalées	10 (12,0 %)	0 (0,0 %)	5 (6,1 %)	1 (1,2 %)
Troubles vasculaires
Hypertension	19 (22,9 %)	8 (9,6 %)	3 (3,7 %)	0 (0,0 %)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Épistaxis	16 (19,3 %)	1 (1,2 %)	2 (2,4 %)	0 (0,0 %)
Troubles digestifs
Diarrhée	44 (53,0 %)	4 (4,8 %)	25 (30,5 %)	1 (1,2 %)
Nausées	32 (38,6 %)	1 (1,2 %)	18 (22,0 %)	0 (0,0 %)
Vomissements	21 (25,3 %)	0 (0,0 %)	14 (17,1 %)	0 (0,0 %)
Stomatite	18 (21,7 %)	3 (3,6 %)	2 (2,4 %)	0 (0,0 %)
Douleurs abdominales	12 (14,5 %)	1 (1,2 %)	10 (12,2 %)	3 (3,7 %)
Dyspepsie	12 (14,5 %)	0 (0,0 %)	1 (1,2 %)	0 (0,0 %)
Atteintes cutanées ou sous-cutanées
Changement de la couleur des cheveux	24 (28,9 %)	1 (1,2 %)	1 (1,2 %)	0 (0,0 %)
Érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome mains-pieds	19 (22,9 %)	5 (6,0 %)	2 (2,4 %)	0 (0,0 %)
Éruptions cutanées	13 (15,7 %)	0 (0,0 %)	4 (4,9 %)	0 (0,0 %)
Sécheresse cutanée	11 (13,3 %)	0 (0,0 %)	9 (11,0 %)	0 (0,0 %)
Troubles généraux et atteintes au point d’administration
Asthénie	26 (31,3 %)	3 (3,6 %)	18 (22,0 %)	2 (2,4 %)
Fatigue	24 (28,9 %)	4 (4,8 %)	14 (17,1 %)	3 (3,7 %)
Inflammation des muqueuses	13 (15,7 %)	1 (1,2 %)	6 (7,3 %)	0 (0,0 %)
Résultats d’examen
Perte pondérale	11 (13,3 %)	1 (1,2 %)	6 (7,3 %)	0 (0,0 %)

Le tableau 8 énumère les anomalies des résultats d’analyse apparues durant le traitement à une fréquence ≥ 10 %.

Tableau 8. Anomalies des résultats d’analyse apparues chez ≥ 10 % des sujets traités par SUTENT dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0 a Anomalies de grade 4 chez les patients sous SUTENT : créatinine (4 %), lipase (4 %), glucose – baisse (2 %), glucose – hausse (2 %), neutrophiles (2 %), ALAT (1 %), ASAT (1 %), plaquettes (1 %), potassium – hausse (1 %) et bilirubine totale (1 %). b Anomalies de grade 4 chez les patients sous placebo : créatinine (3 %), phosphatase alcaline (1 %), glucose – hausse (1 %) et lipase (1 %).
Analyse de laboratoire, n (%)	Tumeurs neuroendocrines pancréatiques
	SUTENT			Placebo
	N	Tous les grades*	*Grade 3/4a**	N	Tous les grades*	*Grade 3/4b**
Appareil digestif
ASAT	82	59 (72)	4 (5)	80	56 (70)	2 (3)
ALAT	82	50 (61)	3 (4)	80	44 (55)	2 (3)
Phosphatase alcaline	82	52 (63)	8 (10)	80	56 (70)	9 (11)
Bilirubine totale	82	30 (37)	1 (1)	80	22 (28)	3 (4)
Amylase	74	15 (20)	3 (4)	74	7 (10)	1 (1)
Lipase	75	13 (17)	4 (5)	72	8 (11)	3 (4)
Fonction rénale / Métabolisme
Glucose – hausse	82	58 (71)	10 (12)	80	62 (78)	14 (18)
Albumine	81	33 (41)	1 (1)	79	29 (37)	1 (1)
Phosphore	81	29 (36)	6 (7)	77	17 (22)	4 (5)
Calcium – baisse	82	28 (34)	0 (0)	80	15 (19)	0 (0)
Sodium – baisse	82	24 (29)	2 (2)	80	27 (34)	2 (3)
Créatinine	82	22 (27)	4 (5)	80	22 (28)	4 (5)
Glucose – baisse	82	18 (22)	2 (2)	80	12 (15)	3 (4)
Potassium – baisse	82	17 (21)	3 (4)	80	11 (14)	0 (0)
Magnésium – baisse	52	10 (19)	0 (0)	39	4 (10)	0 (0)
Potassium – hausse	82	15 (18)	1 (1)	80	9 (11)	1 (1)
Hématologie
Neutrophiles	82	58 (71)	13 (16)	80	13 (16)	0 (0)
Hémoglobine	82	53 (65)	0 (0)	80	44 (55)	1 (1)
Plaquettes	82	49 (60)	4 (5)	80	12 (15)	0 (0)
Lymphocytes	82	46 (56)	6 (7)	80	28 (35)	3 (4)

Autres effets indésirables

Appareil locomoteur

Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés chez certains sujets au cours d’essais cliniques non déterminants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit).

Système cardiovasculaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Épreuves de laboratoire

Augmentation du taux sanguin d’acide urique.

Embolie pulmonaire

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Fonctions hépatique et pancréatique

En présence de symptômes de pancréatite ou d’insuffisance hépatique, il faut cesser d’administrer SUTENT. Cinq (5) patients (1 %) atteints d’un adénocarcinome rénal jamais traité ont fait une pancréatite alors qu’ils recevaient SUTENT, comparativement à 1 patient (< 1 %) dans le groupe IFN-α. Une hépatotoxicité a été signalée chez des patients traités par SUTENT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Convulsions

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été recensés après l’autorisation de mise en marché de SUTENT. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.

Manifestations thromboemboliques artérielles

On a fait état de cas d’ischémie myocardique et d’infarctus du myocarde parfois mortels.

Troubles sanguins et lymphatiques

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), de purpura thrombopénique idiopathique, d’anémie hémolytique et d’anémie microangiopathique ont été signalés. On recommande d’interrompre le traitement par SUTENT dans de tels cas et de faire preuve de discernement, étant donné qu’il n’existe pas de données à l’appui de la reprise du traitement par suite de la résolution de ces troubles.

Troubles cardiovasculaires

Des cas d’insuffisance ventriculaire gauche, d’insuffisance cardiaque, de manifestations ischémiques cardiovasculaires (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit, Manifestations thromboemboliques artérielles) et de troubles du rythme cardiaque ont été signalés chez des patients présentant une maladie et/ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Il a toutefois été impossible d’établir un lien de causalité avec le sunitinib.

On a signalé des cas de cardiomyopathie, dont l’issue parfois mortelle a été attribuée à SUTENT. Des cas de microangiopathie thrombotique, y compris de purpura thrombocytopénique thrombotique et de syndrome hémolytique et urémique, ayant parfois évolué vers une insuffisance rénale ou la mort, ont été signalés. Il faut cesser définitivement le traitement par SUTENT chez les patients qui présentent une microangiopathie thrombotique.

Troubles endocriniens

Des cas de thyroïdite, d’hypothyroïdie et d’hyperthyroïdie, quelquefois suivie d’une hypothyroïdie, ont été signalés dans le cadre des essais cliniques et après le lancement du produit (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Dysfonctionnement thyroïdien).

Des diminutions de la glycémie, parfois symptomatiques sur le plan clinique et ayant de graves complications, ont été signalées lors du traitement par le sunitinib, tant chez des patients diabétiques que non diabétiques.

Hémorragie

L’épistaxis est le type de complication hémorragique le plus souvent signalé chez les patients traités par le sunitinib (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hémorragie). La plupart des cas étaient légers et limités, mais des cas d’épistaxis grave ont été signalés après la commercialisation de SUTENT.

Parmi les complications hémorragiques signalées depuis la commercialisation de SUTENT, dont certaines ont été mortelles, mentionnons les hémorragies digestives, pulmonaires, tumorales, cérébrales et des voies urinaires. En outre, on a rapporté des cas d’hémorragie mortelle associée à une thrombopénie.

On a signalé des cas d’hémorragie pulmonaire, digestive, tumorale, cérébrale et des voies urinaires, dont certains d’issue fatale, chez des patients traités par SUTENT.

Fonctions hépatique et biliaire

Des cas d’hépatotoxicité ont été observés dans les essais cliniques et après la commercialisation du produit.

Des cas de cholécystite, y compris de cholécystite alithiasique et de cholécystite emphysémateuse, dont certains d’issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par le sunitinib.

Troubles du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité telles que l’œdème angioneurotique ont été signalées.

Infections et infestations

Des cas d’infection grave (avec ou sans neutropénie), parfois mortelle, ont été signalés. Les infections observées le plus souvent lors du traitement par le sunitinib sont les suivantes : infections respiratoires (p. ex., pneumonie, bronchite), infections des voies urinaires, infections cutanées (p. ex., cellulite), sepsis/choc septique, abcès (p. ex., génital, anorectal, cutané, viscéral, à un membre), infections virales (p. ex., nasopharyngite, herpès buccal) ou fongiques (p. ex., candidose buccale ou œsophagienne). Des cas de fasciite nécrosante, notamment du périnée, parfois mortels, ont été signalés.

Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dont certains s’accompagnaient d’insuffisance rénale aiguë et ont parfois causé la mort, ont été rapportés. La plupart des patients touchés avaient des facteurs de risque préexistants et/ou prenaient en concomitance des médicaments ayant un lien connu avec de tels effets indésirables. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire doivent être pris en charge conformément aux pratiques médicales standard (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez les patients traités par le sunitunib. La majorité des cas se sont manifestés chez les patients pour qui un facteur de risque élevé d’ostéonécrose de la mâchoire avait été identifié, en particulier chez ceux ayant été exposés à un traitement intraveineux par des bisphosphonates ou ayant subi des interventions dentaires invasives (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Troubles du système nerveux

Des cas d’altération du goût, comme l’agueusie, ont été signalés.

Troubles rénaux et urinaires

Des cas d’altération de la fonction rénale et/ou d’insuffisance rénale, parfois mortelles, ont été signalés.

Des cas de protéinurie et de syndrome néphrotique ont été rapportés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). On recommande d’effectuer une analyse d’urine au début du traitement, et il faut suivre de près les patients en demeurant à l’affût de toute apparition ou aggravation d’une protéinurie. L’innocuité d’un traitement continu par le sunitinib n’a pas été évaluée systématiquement chez les patients présentant une protéinurie modérée ou sévère. Il faut mettre fin à l’administration de sunitinib chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique.

Troubles respiratoires

On a signalé des cas d’embolie pulmonaire, dont l’issue parfois mortelle a été attribuée à SUTENT. Des cas d’épanchement pleural, qui ont parfois causé la mort, ont été signalés.

Troubles vasculaires

On a signalé la survenue de dissections artérielles et d’anévrismes artériels (dont des cas de rupture) en association avec des inhibiteurs de tyrosine kinases ciblant le VEGFR, dont SUTENT.

Troubles de l’appareil digestif

Œsophagite.

Troubles neurologiques

Des cas de syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure ont été rapportés, dont certains à l’issue mortelle.

Autre

Formation de fistules : Des cas de formation de fistules (anales, entérocutanées, gastro- intestinales, trachéo-œsophagiennes et pleurales), dont certains ont été associés à une nécrose ou à une régression tumorale, et qui ont parfois causé la mort, ont été signalés.

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

Des réactions cutanées ont été signalées lors de l’emploi de SUTENT en association avec la radiothérapie.

Des cas de pyodermite gangréneuse (pyoderma gangrenosum), de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dont certains ayant menacé la vie ou entraîné la mort, ainsi que d’érythème polymorphe ont été signalés.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois mortels, ont été signalés chez des patients traités par SUTENT. Certains cas sont survenus peu de temps après l’instauration du traitement.

Innocuité à long terme dans le traitement de l’ARM

Selon des données tirées de 9 études cliniques terminées auprès de patients atteints d’un ARM et traités par SUTENT, le traitement prolongé par SUTENT (≥ 2 ans) n’a pas entraîné d’aggravation des effets indésirables liés au traitement ni de manifestations indésirables d’autres types, et son effet toxique n’a pas été cumulatif, mis à part pour l’hypothyroïdie.

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Interactions médicamenteuses

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Aperçu

Le sunitinib est métabolisé principalement par l’isoenzyme CYP3A4. Il existe un risque d’interactions avec les médicaments, les aliments et les plantes médicinales qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de cette isoenzyme.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de SUTENT (malate de sunitinib) et d’un inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 peut faire augmenter la concentration de SUTENT (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On recommande d’éviter d’administrer SUTENT en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A4, notamment les bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridiniques (p. ex. diltiazem et vérapamil), les antifongiques (p. ex. kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (p. ex. érythromycine, clarithromycine et télithromycine), les antibiotiques de la classe des fluoroquinolones (p. ex. ciprofloxacine et norfloxacine) et certains agents anti-VIH (p. ex. ritonavir et indinavir).

Inducteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de SUTENT et d’un inducteur de l’isoenzyme CYP3A4 peut faire baisser la concentration de SUTENT (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On recommande d’éviter d’administrer SUTENT en concomitance avec des inducteurs de la CYP3A4, notamment les barbituriques (p. ex. phénobarbital), les anticonvulsivants (p. ex. carbamazépine et phénytoïne), la rifampine, les glucocorticoïdes, la pioglitazone et certains anti-VIH (p. ex. éfavirenz et névirapine).

Médicaments prolongeant l’intervalle QT/QTc : L’emploi concomitant de SUTENT et d’un autre médicament prolongeant l’intervalle QT/QTc est à proscrire. Toutefois, si un tel traitement s’avère nécessaire, il faut être particulièrement vigilant. Les médicaments ayant été associés à une prolongation de l’intervalle QT/QTc et/ou à des torsades de pointes sont énumérés ci-dessous (liste non exhaustive).
Sont comprises dans cette liste les classes chimiques ou pharmacologiques dont certains médicaments, mais pas nécessairement tous, ont entraîné des prolongations de l’intervalle QT/QTc et/ou des torsades de pointes :

antiarythmiques (classe IA, p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide; classe III, p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide; classe IC, p. ex., flécaïnide, propafénone);
antipsychotiques (p. ex., thioridazine, chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol);
antidépresseurs (p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline, fluoxétine, venlafaxine);
opiacés (p. ex., méthadone);
macrolides (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine);
quinolones (p. ex., moxifloxacine, gatifloxacine, ciprofloxacine);
antipaludéens (p. ex., quinine);
pentamidine;
antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
médicaments contre les troubles digestifs (p. ex., dompéridone, antagonistes des récepteurs 5- HT₃ tels que granisétron, ondansétron, dolasétron);
agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol);
tacrolimus.

Médicaments qui prolongent l’intervalle PR : Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit SUTENT en association avec d’autres médicaments qui peuvent entraîner une prolongation de l’intervalle PR, par exemple les bêtabloquants, les bloqueurs des canaux calciques, les digitaliques et les inhibiteurs de la protéase du VIH (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Prolongation de l’intervalle QT).

La liste ci-dessus de médicaments pouvant interagir avec SUTENT n’est pas complète. On doit consulter la littérature scientifique courante pour obtenir plus d’information.

Interactions médicament-aliment

Comme le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur sur la CYP3A4, son ingestion durant un traitement par SUTENT peut ralentir la biotransformation de SUTENT et faire augmenter sa concentration plasmatique (voir Interactions médicament-médicament). Le jus de pamplemousse est déconseillé durant le traitement par SUTENT.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un puissant inducteur de la CYP3A4. Son administration à des patients traités par SUTENT peut accélérer la biotransformation de SUTENT et faire diminuer sa concentration plasmatique (voir Interactions médicament-médicament). Le millepertuis est déconseillé durant le traitement par SUTENT.

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Posologie et mode d’administration

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Dose recommandée pour le traitement des TSGI et de l’ARM

La dose recommandée de SUTENT (malate de sunitinib) est de 50 mg 1 fois par jour par la voie orale, selon un schéma cyclique de 4 semaines suivies de 2 semaines de repos.

Dose recommandée pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques

La dose recommandée de SUTENT pour les tumeurs neuroendocrines pancréatiques est de 37,5 mg/jour par voie orale sans congé thérapeutique.

SUTENT peut être pris avec ou sans nourriture.

Modification de la dose

La dose quotidienne ne doit pas dépasser 50 mg ni être inférieure à 25 mg. Il est recommandé de modifier la dose par paliers de 12,5 mg, en fonction de la tolérance du patient.

Inhibiteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de malate de sunitinib et de kétoconazole, un inhibiteur de la CYP3A4, a produit des hausses de 49 % de la C_max et de 51 % de l’ASC_0-∞ du sunitinib et de son métabolite actif combinés, après la prise d’une dose unique de malate de sunitinib par des volontaires sains. Chez les patients qui reçoivent un inhibiteur puissant de la CYP3A4 comme le kétoconazole, il peut être nécessaire de réduire la dose de SUTENT jusqu’à un minimum de 25 mg par jour; il faut également surveiller de près la réponse et la tolérance du patient (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Il est conseillé d’opter pour un médicament concomitant de rechange qui soit exempt ou presque d’effet inhibiteur sur la CYP3A4. À NOTER : Cette recommandation se fonde sur des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains. L’innocuité et l’efficacité de SUTENT pris en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4 n’ont pas été établies dans les essais cliniques menés jusqu’ici. Au cours des 2 études sur l’ARM réfractaire aux cytokines, aucune modification de la dose initiale de SUTENT n’a été apportée chez les 14 patients sur 169 qui prenaient aussi un puissant inhibiteur de la CYP3A4.

Inducteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de malate de sunitinib et de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, a produit des réductions de plus de 23 % de la C_max et de 46 % de l’ASC_0-∞ du sunitinib et de son métabolite actif combinés, après la prise d’une dose unique de SUTENT par des volontaires sains. Chez les patients qui reçoivent SUTENT en concomitance avec un inducteur puissant de la CYP3A4, comme la rifampine, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de SUTENT (dose maximale de 50 mg); il faut également surveiller de près la réponse et la tolérance du patient (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Il est conseillé d’opter pour un médicament concomitant de rechange qui soit exempt ou presque d’effet inducteur sur la CYP3A4. À NOTER : Cette recommandation se fonde sur des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains. L’innocuité et l’efficacité de SUTENT pris en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4 n’ont pas été établies dans les essais cliniques menés jusqu’ici. Au cours des 2 études sur l’ARM réfractaire aux cytokines, aucune modification de la dose initiale de SUTENT n’a été apportée chez les 33 patients sur 169 qui prenaient aussi un puissant inducteur de la CYP3A4.

Populations particulières : Il n’est pas nécessaire de régler la dose en fonction de l’âge, du poids, de la clairance de la créatinine, de la race, du sexe ou de l’indice fonctionnel ECOG du patient (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières).

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Surdosage

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Mode d’action et pharmacologie clinique

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SUTENT (malate de sunitinib) est une petite molécule qui inhibe de nombreux récepteurs tyrosine kinases (RTK), dont certains contribuent à la prolifération tumorale, à l’angiogenèse pathologique et à la métastatisation du cancer. On a évalué l’action inhibitrice du sunitinib sur diverses kinases (> 80 kinases), ce qui a permis de constater sa puissante action inhibitrice des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de croissance endothéliale (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de croissance des cellules souches (KIT), du récepteur tyrosine kinase de classe 3 (FLT3), du récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (RET). La capacité du sunitinib d’inhiber ces RTK a été mise en évidence à l’aide d’analyses biochimiques et d’essais sur cultures cellulaires; quant à l’inhibition des effets de ces RTK, elle a été mise en évidence par des études sur la prolifération ou la viabilité cellulaires. Le métabolite principal du sunitinib a une puissance d’action semblable, selon les analyses biochimiques et les essais sur cultures cellulaires (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Le sunitinib a inhibé la phosphorylation de multiples RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) dans des xénogreffes tumorales exprimant les RTK ciblés in vivo et, dans certains modèles expérimentaux de cancer, il a inhibé la prolifération tumorale, fait régresser la tumeur et/ou inhibé la métastatisation. In vitro, il s’est révélé capable d’inhiber la prolifération des cellules tumorales exprimant les RTK déréglés ciblés (PDGFR, RET ou KIT) et, in vivo, d’inhiber l’angiogenèse tumorale régie par les récepteurs PDGFRβ et VEGFR2.

Pharmacocinétique

On a évalué la pharmacocinétique du sunitinib et de son principal métabolite actif chez 135 volontaires sains et 266 patients ayant des tumeurs solides.

Absorption et distribution
La concentration plasmatique maximale (C_max) du sunitinib est généralement atteinte de 6 à 12 heures (T_max) après la prise du médicament. Les aliments n’altèrent pas la biodisponibilité du sunitinib. Après l’administration orale d’une seule dose à des volontaires sains, les demi-vies terminales du sunitinib et de son principal métabolite actif ont varié entre 40 et 60 heures et 80 et 110 heures, respectivement. Après une administration quotidienne répétée de doses variant entre 25 et 100 mg, l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et la C_max du sunitinib et du médicament total augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque le sunitinib est administré quotidiennement de façon répétée, sa concentration est multipliée par 3 à 4 et celle de son principal métabolite actif, par 7 à 10 sous l’effet de l’accumulation. Les concentrations de sunitinib et de son principal métabolite actif atteignent l’équilibre en 10 à 14 jours. Le 14e jour, la concentration plasmatique minimale du sunitinib et de son principal métabolite actif combinés se situe entre 62,9 et 101 ng/mL. Après une administration quotidienne répétée et plusieurs cycles des schémas thérapeutiques évalués, on n’a décelé aucune variation notable de la pharmacocinétique du sunitinib et de son principal métabolite actif. Le volume apparent de distribution (Vd/F) du sunitinib s’est chiffré à 2230 L.

La pharmacocinétique s’est avérée semblable chez les volontaires sains et les cohortes évaluées, porteuses de tumeurs solides, y compris les sujets ayant une TSGI, un ARM ou une tumeur neuroendocrine pancréatique (voir ESSAIS CLINIQUES).

In vitro, le sunitinib s’est lié aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 95 % et son principal métabolite actif, dans une proportion de 90 %, selon un mode apparemment indépendant de la concentration.

Métabolisme et élimination
La biotransformation du sunitinib, qui s’effectue principalement sous la médiation de la CYP3A4, une isoenzyme du cytochrome P450, produit son principal métabolite actif, lequel est métabolisé à son tour par la CYP3A4. Le principal métabolite actif représente 23 à 37 % de l’exposition totale au médicament. Le médicament est principalement éliminé dans les selles. Dans une étude du bilan de masse chez l’humain à l’aide de [¹⁴C] sunitinib, 61 % de la dose radioactive est passée dans les selles, et 16 % a été éliminée par les reins sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Le sunitinib et son principal métabolite actif sont les principales molécules retrouvées dans le plasma, l’urine et les selles, représentant 91,5 %, 86,4 % et 73,8 % de la radioactivité dans l’ensemble des échantillons, respectivement. Dans l’urine et les selles, on a retrouvé des métabolites secondaires qui n’étaient généralement pas présents dans le plasma. La clairance totale après administration orale (CL/F) a varié entre 34 et 62 L/h, la variabilité d’un sujet à l’autre étant de 40 %.

Populations particulières

Selon les analyses démographiques des données pharmacocinétiques, l’âge, le poids, la clairance de la créatinine, la race, le sexe et l’indice fonctionnel ECOG ne semblent pas avoir d’effets d’importance clinique sur la pharmacocinétique du sunitinib et de son métabolite actif.

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique chez l’enfant.

Insuffisance hépatique
Une dose unique de 50 mg de SUTENT a été administrée à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et à un groupe témoin ayant une fonction hépatique normale. D’après les paramètres pharmacocinétiques évalués, aucun réglage de la dose initiale ne semble nécessaire dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. SUTENT n’a toutefois pas été étudié dans les cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). En outre, l’emploi de doses multiples de SUTENT n’a pas été étudié en présence d’une atteinte hépatique.

Insuffisance rénale
L’innocuité et l’efficacité de SUTENT n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ni chez les hémodialysés souffrant de néphropathie au stade terminal. Ont été exclus des études de phase III les sujets dont la créatininémie dépassait 2,0 fois la LSN. Cela dit, dans une étude de phase I de faible envergure, l’exposition générale après l’administration d’une dose unique de 50 mg de SUTENT était comparable chez 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 8 sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min). Elle variait toutefois davantage chez les premiers. Bien que l’hémodialyse n’ait pas éliminé le sunitinib et son principal métabolite chez les 8 sujets souffrant de néphropathie au stade terminal, l’exposition générale totale de ces derniers au sunitinib et à son principal métabolite était néanmoins 47 % et 31 % inférieure à celle des 8 sujets exempts de dysfonctionnement rénal, en raison vraisemblablement d’une absorption réduite du sunitinib imputable à la néphropathie.

Une analyse de pharmacocinétique n’a révélé aucune relation entre la fonction rénale des sujets (mesurée d’après la clairance de la créatinine; valeurs extrêmes : 42 et 347 mL/min) et la pharmacocinétique du sunitinib.

Pharmacodynamie

Prolongation de l’intervalle QT/QTc
Lors d’un essai clinique de phase I sur l’intervalle QT, des patients atteints de tumeurs solides au stade avancé ont reçu SUTENT à 150 mg les 3^e et 9^e jours de traitement et à 50 mg par jour du 4^e au 8^e jour (témoin actif administré le 1^er jour et placebo administré le 2^e jour). Des lectures manuelles d’ECG en série ont été réalisées conformément aux recommandations en vigueur. À des concentrations environ 2 fois plus élevées que les concentrations thérapeutiques, SUTENT a été associé à une prolongation de l’intervalle QTc. Les 3^e et 9^e jours, SUTENT a été associé à une prolongation progressive de l’intervalle QTc qui s’est poursuivie durant toute la période d’observation de 24 heures, sans atteindre de pic, de plateau ou d’équilibre manifeste. Par conséquent, l’effet maximal n’a pu être déterminé de façon certaine. À la dernière observation (24 h), la prolongation maximale moyenne corrigée en fonction du placebo était de 9,6 millisecondes (IC à 90 % de 4,1 à 15,1) le 3e jour et de 15,4 millisecondes (IC à 90 % de 8,4 à 22,4) le 9e jour (temps 0 à la même heure chaque jour et correction de Fridericia en fonction de la fréquence cardiaque). L’ampleur de ces prolongations est considérée comme préoccupante. Toutefois, aucun des sujets n’a présenté d’effet dépassant le grade 2 (CTCAE, version 3.0) ni d’arythmie cardiaque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Morphologie de l’onde T
Le taux de sujets présentant des anomalies de l’onde T et la proportion d’ECG révélant de telles anomalies étaient déjà élevés au départ dans cette population de patients cancéreux, mais, après 7 jours de traitement par SUTENT, ils avaient augmenté.

On a jugé que la prolongation de l’intervalle QTc associée aux changements de morphologie de l’onde T justifiait une surveillance étroite en raison du risque d’altération du rythme cardiaque.

Intervalle PR et fréquence cardiaque
Les variations moyennes de l’intervalle PR, corrigées en fonction du placebo, étaient positives à tous les temps d’évaluation; la prolongation maximale a été observée de 7 à 12 heures après l’administration, et le déclin, après 24 heures. Les analyses des valeurs de PR nettement divergentes (> 200 millisecondes) ont révélé une proportion accrue de celles-ci chez les patients traités par SUTENT. La prolongation excessive de l’intervalle PR peut provoquer un bloc auriculoventriculaire. La progression du bloc auriculoventriculaire s’accompagne d’une augmentation de la morbi-mortalité.

Les 3^e et 9^e jours, la fréquence cardiaque a diminué progressivement durant les 24 heures ayant suivi l’administration de SUTENT, mais elle n’a pas été influencée par le témoin actif. Durant l’étude, un cas de bradycardie a été jugé lié au traitement, et des étourdissements ont été signalés par 7 des 48 patients.

La bradycardie et le bloc auriculoventriculaire sont des facteurs de risque reconnus de torsades de pointes. Pour cette raison, un médicament qui provoque une prolongation de l’intervalle QTc accompagnée d’une prolongation des intervalles PR et RR soulève des inquiétudes quant au risque d’altération du rythme cardiaque.

Interactions médicament-médicament

Selon les études in vitro, le sunitinib n’a pas d’effet inducteur ni inhibiteur sur les principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP).

Études in vitro sur l’inhibition et l’induction du CYP : Selon les études in vitro de l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 et CYP4A9/11 dans des microsomes hépatiques et des hépatocytes d’origine humaine, le sunitinib et son principal métabolite actif risquent peu d’avoir des interactions d’importance clinique avec les médicaments qui peuvent être métabolisés par ces enzymes.

Inhibiteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de SUTENT et de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a produit des hausses de 49 % de la C_max et de 51 % de l’ASC_0-∞ du sunitinib et de son métabolite actif combinés, après la prise d’une dose unique de SUTENT par des volontaires sains.

L’administration de SUTENT en même temps qu’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 peut faire augmenter la concentration de SUTENT. Il faut éviter d’administrer SUTENT et l’un de ces inhibiteurs en concomitance ou opter pour un médicament concomitant de rechange qui soit exempt ou presque d’effet inhibiteur sur la CYP3A4, sinon il faudra peut-être réduire la dose de SUTENT (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). À NOTER : L’innocuité et l’efficacité de SUTENT pris en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4 n’ont pas été établies dans les essais cliniques menés jusqu’ici.

Inducteurs de la CYP3A4 : L’administration concomitante de SUTENT et de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A4, a entraîné des réductions de 23 % de la C_max et de 46 % de l’ASC_0-∞ du sunitinib et de son métabolite actif combinés, après la prise d’une dose unique de SUTENT par des volontaires sains.

L’administration de SUTENT en même temps qu’un inducteur puissant de la CYP3A4 peut abaisser la concentration de SUTENT. Il faut éviter d’administrer SUTENT et l’un de ces inducteurs en concomitance et opter pour un médicament de rechange exempt ou presque d’effet inducteur sur la CYP3A4, sinon il faudra peut-être augmenter la dose de SUTENT (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). À NOTER : L’innocuité et l’efficacité de SUTENT pris en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4 n’ont pas été établies dans les essais cliniques menés jusqu’ici.

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Stabilité et conservation

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Directives particulières de manipulation

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Présentation, composition et conditionnement

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Présentation

SUTENT (malate de sunitinib) est présenté en capsules de gélatine dure à prendre quotidiennement par la voie orale.

Capsules à 12,5 mg : Capsule en gélatine dure composée d’une coiffe et d’un corps orange portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « STN 12.5 mg » imprimées à l’encre blanche.

Capsules à 25 mg : Capsule en gélatine dure composée d’une coiffe couleur caramel et d’un corps orange portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « STN 25 mg » imprimées à l’encre blanche.

Capsules à 37,5 mg : Capsule en gélatine dure composée d’une coiffe et d’un corps jaunes standard portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « STN 37,5 mg » imprimées à l’encre noire.

Capsules à 50 mg : Capsule en gélatine dure composée d’une coiffe et d’un corps couleur caramel portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « STN 50 mg » imprimées à l’encre blanche.

Composition

SUTENT est présenté en capsules dures marquées qui renferment 12,5, 25, 37,5 ou 50 mg de sunitinib sous forme de malate de sunitinib ainsi que les excipients suivants : mannitol, croscarmellose sodique, polyvidone (K-25) et stéarate de magnésium.

L’enveloppe orange de la capsule contient de la gélatine, du dioxyde de titane et de l’oxyde ferrique rouge, et l’enveloppe couleur caramel contient en plus de l’oxyde ferrique jaune et de l’oxyde ferrique noir. L’encre de l’inscription contient les ingrédients suivants : gomme laque, propylèneglycol, hydroxyde de sodium, polyvidone et dioxyde de titane. L’enveloppe jaune de la capsule contient du dioxyde de titane, de l’oxyde ferrique jaune et de la gélatine. L’encre de l’inscription sur l’enveloppe jaune contient les ingrédients suivants : gomme laque, alcool déshydraté, alcool isopropylique, alcool butylique, propylèneglycol, hydroxyde d'ammonium fort, hydroxyde de potassium et oxyde ferrique noir.

Conditionnement

Flacons de 28 ou de 30^§ capsules et boîtes de 28 capsules en plaquettes alvéolées^§(4 plaquettes de 7 capsules).

§: non commercialisé au Canada

Numéro de contrôle : 226908
11 juillet 2019

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Communiquez avec le Service de l'innocuité des médicaments de Pfizer ou toute préoccupation concernant la qualité d'un produit de Pfizer: 1 866 723-7111.

Pour signaler un effet indésirable lié au Vaccin Contre la COVID-19 de Pfizer-BioNTech pour les patients qui ne font pas partie d'un essai clinique * pour ce produit, cliquez sur le lien ci-dessous pour soumettre vos informations:

Portail Web de Pfizer Dédié à l’Innocuité

* Si vous participez à un essai clinique pour ce produit, les effets indésirables doivent être signalés au coordonnateur de votre site d'étude

Programme Canada Vigilance

Vous pourriez aussi communiquer directement avec le Programme Canada Vigilance pour signaler un effet indésirable ou une préoccupation concernant la qualité d'un produit en composant le 1-866-234-2345 ou visitez www.santecanada.gc.ca/medeffet.

SUTENT Liens rapides

Renseignements pour le professionnel de la santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Indications et usage clinique

Contre-indications

Mises en garde et précautions

Carcinogenèse et mutagenèse

Système cardiovasculaire

Hypertension

Dysfonctionnement ventriculaire gauche

Prolongation de l’intervalle QT

Microangiopathie thrombotique

Manifestations thromboemboliques veineuses/embolie pulmonaire

Manifestations thromboemboliques artérielles

Interactions médicamenteuses

Système endocrinien/métabolisme

Effets sur la fonction surrénale

Hypoglycémie

Dysfonctionnement thyroïdien

Appareil digestif

Œsophagite

Perforation du tube digestif

Troubles gastro-intestinaux

Hémorragie

Troubles sanguins

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Syndrome de lyse tumorale

Système nerveux

Convulsions

Ostéonécrose de la mâchoire

Fonction rénale

Peau et annexes cutanées

Cicatrisation des plaies et chirurgie

Populations particulières

Surveillance et épreuves de laboratoire

Effets indésirables

Aperçu

Effets indésirables observés durant l’essai comparatif avec placebo sur les TSGI (essai A)

Effets indésirables observés chez les patients atteints d’un ARM

Adénocarcinome rénal métastatique (ARM) réfractaire aux cytokines

Effets indésirables observés dans l’essai de phase III sur les tumeurs neuroendocrines pancréatiques

Autres effets indésirables

Appareil locomoteur

Système cardiovasculaire

Épreuves de laboratoire

Embolie pulmonaire

Fonctions hépatique et pancréatique

Convulsions

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Manifestations thromboemboliques artérielles

Troubles sanguins et lymphatiques

Troubles cardiovasculaires

Troubles endocriniens

Hémorragie

Fonctions hépatique et biliaire

Troubles du système immunitaire

Infections et infestations

Atteintes des tissus ostéomusculaire ou conjonctif

Troubles du système nerveux

Troubles rénaux et urinaires

Troubles respiratoires

Troubles vasculaires

Troubles de l’appareil digestif

Troubles neurologiques

Autre

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

Syndrome de lyse tumorale

Innocuité à long terme dans le traitement de l’ARM

Interactions médicamenteuses

Aperçu

Interactions médicament-médicament

Interactions médicament-aliment

Interactions médicament-herbe médicinale

Posologie et mode d’administration

Dose recommandée pour le traitement des TSGI et de l’ARM

Dose recommandée pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques

Modification de la dose