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SOMAVERT (pegvisomant pour injection)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance clinique

Sous-cutanée (injection)

Poudre lyophilisée / 10, 15, 20, 25 et 30 mg par fiole; l’emballage inclut un diluant (eau stérile pour injection, Ph Eur) en fiole ou en seringue préremplie

Aucun

Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

SOMAVERT (pegvisomant pour injection) est indiqué pour le traitement de l’acromégalie chez les patients qui ne répondent pas adéquatement à une intervention chirurgicale et/ou à la radiothérapie ou chez qui ces traitements ne sont pas appropriés. L’objectif du traitement est de normaliser le taux sérique du facteur de croissance insulinomimétique I (IGF‑I) et d’atténuer les signes cliniques et les symptômes de l’acromégalie.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : On dispose de peu de renseignements sur les patients de plus de 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de SOMAVERT chez les enfants n’ont pas été établies.

Contre-indications

SOMAVERT (pegvisomant pour injection) est contre‑indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Les bouchons de la fiole de SOMAVERT et de la fiole de diluant ne contiennent pas de latex.

Mises En Garde Et Précautions

Généralités

Dans les études cliniques, il fallait souvent utiliser des concentrations sériques de pegvisomant plus élevées pour supprimer adéquatement l’IGF‑I chez les patients prenant des opioïdes en concomitance (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament‑médicament et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Croissance tumorale

Étant donné que les tumeurs sécrétant de l’hormone de croissance (GH) peuvent augmenter de volume et entraîner de graves complications, tous les porteurs de telles tumeurs, y compris ceux qui reçoivent SOMAVERT (pegvisomant pour injection), doivent faire l’objet d’une surveillance attentive et se soumettre à des épreuves d’imagerie de la selle turcique à intervalles réguliers. Dans les études cliniques sur SOMAVERT, une croissance tumorale progressive a été observée chez 2 patients qui présentaient, au départ, une tumeur globulaire imposante qui empiétait sur le chiasma optique. Ces tumeurs avaient relativement peu répondu aux traitements antérieurs contre l’acromégalie. Au cours des études cliniques, le volume tumoral moyen n’a, dans l’ensemble, pas varié durant le traitement par SOMAVERT.

Renseignements destinés au patient

Les patients de même que toutes les personnes appelées à administrer SOMAVERT devraient être dûment formés par un professionnel de la santé quant à la bonne façon de reconstituer et d’injecter la solution (voir PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR). Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets du médicament sur la capacité de conduire une voiture ou d’utiliser des machines.

On doit informer les patients de la nécessité de se soumettre à un dosage périodique des enzymes hépatiques et leur dire d’interrompre immédiatement le traitement et de communiquer sans délai avec leur médecin en cas d’ictère. Les patients doivent par ailleurs être au fait qu’un dosage en série de l’IGF‑I sera nécessaire pour que leur médecin puisse régler correctement la dose de SOMAVERT.

Système endocrinien/métabolisme

Métabolisme du glucose

En réduisant la sensibilité à l’insuline, la GH s’oppose aux effets de cette dernière sur le métabolisme glucidique. C’est pourquoi la tolérance au glucose peut s’accroître chez certains patients traités par SOMAVERT. Bien qu’aucun cas cliniquement pertinent d’hypoglycémie n’ait été recensé durant les essais cliniques menés auprès de patients acromégales atteints de diabète et traités par SOMAVERT, il convient de surveiller de près ces patients et de réduire au besoin la dose d’antidiabétiques (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament‑médicament et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Déficit en GH

SOMAVERT est un antagoniste puissant de la GH. Aussi son administration peut entraîner un déficit fonctionnel en GH malgré la présence de taux sériques élevés de cette hormone. On se doit donc de rester à l’affût de tout signe clinique ou symptôme de déficit en GH chez les patients traités par SOMAVERT. Il faut par ailleurs régler la dose de SOMAVERT de façon à maintenir le taux sérique d’IGF‑I dans les limites de la normale corrigées selon l’âge.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Épreuves de la fonction hépatique

Des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) > 10 fois plus élevés que la limite supérieure de la normale (LSN) ont été signalés chez 2 patients (0,8 %) traités par SOMAVERT durant les études cliniques de précommercialisation. La nouvelle hausse du taux des transaminases survenue par suite de la réintroduction de SOMAVERT chez un de ces patients évoque la probabilité d’une relation de cause à effet entre l’administration du médicament et l’élévation des enzymes hépatiques. Les résultats d’une biopsie du foie effectuée chez le second patient cadraient avec une hépatite chronique d’origine inconnue. L’arrêt du médicament a entraîné le retour à la normale du taux de transaminases chez les 2 patients.

Au cours des études cliniques de précommercialisation, une hausse du taux d’ALAT supérieure à 3 fois, mais égale ou inférieure à 10 fois la LSN a été observée à une fréquence de 1,2 % et de 2,1 %, respectivement, chez les patients traités par SOMAVERT et les sujets ayant reçu un placebo.

L’élévation des taux d’ALAT et d’ASAT n’a été associée à aucune augmentation du taux sérique de bilirubine totale ni du taux des phosphatases alcalines, sauf chez 2 patients pour qui ce dernier a augmenté de façon minime (soit moins de 3 fois la LSN). La hausse des transaminases n’a pas semblé avoir de lien avec la dose de SOMAVERT administrée et est survenue généralement de 4 à 12 semaines après la mise en route du traitement. Elle n’était par ailleurs associée à aucun indice biochimique, phénotypique ou génétique connu.

Au cours d’une étude internationale de pharmacovigilance réalisée sur un analogue de la somatostatine, 1 patient sur les 25 du groupe pegvisomant et 1 patient sur les 27 du groupe acétate d’octréotide ont présenté un taux de transaminases au moins 3 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale (LSN). Par ailleurs, 3 patients sur les 26 (soit environ 10 %) traités par l’association des deux médicaments ont présenté des concentrations sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) de 13 à 45 fois plus élevées que la LSN dans les 3 mois qui ont suivi l’amorce du traitement. Deux de ces patients avaient reçu des doses suprathérapeutiques d’acétate d’octréotide (30 mg toutes les deux semaines) associées à des doses normales de SOMAVERT (10 mg par jour). Les 3 patients se sont totalement remis après l’arrêt du traitement. On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité du pegvisomant en association avec d’autres médicaments, y compris des analogues de la somatostatine, dans le traitement de l’acromégalie; par conséquent, l’association d’analogues de la somatostatine et de pegvisomant n’est pas recommandée.

Il convient de mesurer les taux sériques d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine totale et de phosphatases alcalines avant la mise en route du traitement par SOMAVERT. Le tableau 1 dresse la liste des recommandations à suivre lors de la mise en route du traitement par SOMAVERT, compte tenu des résultats des épreuves de la fonction hépatique.

Advenant une hausse des résultats des épreuves de la fonction hépatique ou l’apparition de signes ou symptômes de dysfonctionnement hépatique durant le traitement par SOMAVERT, il est recommandé de prendre le patient en charge selon les directives données au tableau 2.

Tableau 1. Mise en route du traitement par SOMAVERT compte tenu des résultats des épreuves de la fonction hépatique

Résultats initiaux

Recommandations

Normaux

Traitement possible par SOMAVERT. La première année, évaluer la fonction hépatique chaque mois durant les 6 premiers mois, et tous les 3 mois par la suite. La deuxième année, espacer les évaluations de 6 mois.

Élevés, tout en demeurant inférieurs ou égaux à 3 fois la LSN

Traitement possible par SOMAVERT. Il convient toutefois d’évaluer la fonction hépatique tous les mois pendant la première année au moins, puis chaque semestre à compter de la deuxième année.

Plus de 3 fois la LSN

Ne pas instaurer de traitement par SOMAVERT avant d’avoir effectué un bilan complet pour cerner la cause du dysfonctionnement hépatique. Évaluer la présence possible de calculs biliaires ou du cholédoque, particulièrement chez les patients déjà traités à l’aide d’analogues de la somatostatine. Considérer l’instauration du traitement par SOMAVERT à la lumière des résultats du bilan. S’il est convenu de traiter le patient, il faudra surveiller de très près sa fonction hépatique et ses symptômes cliniques.

Tableau 2. Poursuite du traitement par SOMAVERT compte tenu des résultats des épreuves de la fonction hépatique

Résultats de la fonction hépatique et signes et/ou symptômes cliniques

Recommandations

Égaux ou supérieurs à 3 fois, mais inférieurs à 5 fois la LSN (en l’absence de tout signe ou symptôme d’hépatite ou d’autre lésion hépatique, ou encore d’augmentation du taux sérique de bilirubine totale)

Poursuite possible du traitement par SOMAVERT. Évaluer cependant la fonction hépatique chaque semaine pour déceler toute nouvelle hausse (voir ci‑après). Effectuer aussi un bilan hépatique complet pour déterminer si un autre facteur pourrait expliquer le dysfonctionnement hépatique.

Au moins 5 fois la LSN ou hausse des transaminases au moins 3 fois la LSN associée à une élévation quelconque du taux sérique de bilirubine totale (en présence ou non de signes ou de symptômes d’hépatite ou d’une autre lésion hépatique)

Interrompre sans délai le traitement par SOMAVERT. Effectuer un bilan hépatique complet, incluant un dosage en série des enzymes hépatiques pour savoir si et quand les concentrations sériques reviendront à la normale. Envisager de reprendre avec précaution le traitement par SOMAVERT si la fonction hépatique se régularise (peu importe qu’une autre cause de dysfonctionnement ait été découverte ou non), en surveillant de près cette dernière.

Signes ou symptômes évocateurs d’une hépatite ou d’une autre lésion hépatique (ictère, bilirubinurie, fatigue, nausées, vomissements, douleur dans le quadrant supérieur droit, ascite, œdème inexpliqué ou fragilité cutanée aux traumatismes)

Interrompre sans délai le traitement par SOMAVERT. Effectuer sans tarder un bilan hépatique complet. En cas de lésion hépatique confirmée, cesser définitivement l’administration du médicament.

Système immunitaire

Immunogénicité

Dans les études cliniques de précommercialisation, quelque 17 % des patients présentaient un faible titre d’anticorps anti‑GH non neutralisants. Ces anticorps ne semblent pas avoir d’importance sur le plan clinique. Il n’existe aucune trousse sur le marché permettant de doser les anticorps anti‑pegvisomant chez un patient recevant SOMAVERT.

Hypersensibilité générale

Des réactions d’hypersensibilité générales, y compris réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, laryngospasme, œdème de Quincke et réactions cutanées généralisées ont été signalées durant le traitement par SOMAVERT.Il faut faire preuve de prudence et effectuer un suivi étroit des patients lors de la reprise du traitement par SOMAVERT (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Système immunitaire).

Réactions croisées avec les trousses de dosage de la GH

SOMAVERT est doté d’une structure très similaire à celle de la GH, d’où les réactions croisées observées avec les trousses de dosage de la GH offertes sur le marché. Comme les concentrations sériques suivant l’administration de SOMAVERT aux doses efficaces sur le plan thérapeutique sont généralement de 100 à 1000 fois supérieures aux taux sériques de GH réels chez les patients acromégales, les mesures de ce taux sembleront faussement élevées.

Lipohypertrophie

Des cas de lipohypertrophie ont été signalés chez des patients traités par SOMAVERT.Un cas de lipohypertrophie au point d’injection est survenu dans le cadre d’une étude comparative avec placebo menée à double insu pendant 12 semaines chez un sujet (1,3 %) recevant la dose de 10 mg/jour. Le sujet s’est rétabli durant le traitement. Lors de deux études sans insu (auxquelles ont participé 147 patients au total), deux sujets, tous deux traités par 10 mg/jour, ont présenté une lipohypertrophie. Un d’entre eux s’est rétabli durant le traitement, et l’autre a cessé de prendre le médicament. Il faut choisir un point d’injection différent chaque jour (à chaque injection) pour aider à prévenir la lipohypertrophie.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude comparative adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, on ne doit employer SOMAVERT durant la grossesse que si les bienfaits éventuels l’emportent sur les risques auxquels la patiente est exposée.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si le pegvisomant est excrété dans le lait maternel. Cela dit, comme c’est le cas de nombreux médicaments, il convient d’employer SOMAVERT avec circonspection durant l’allaitement.

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de SOMAVERT chez les enfants n’ont pas été établies.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Les participants âgés d’au moins 65 ans étaient trop peu nombreux dans les études cliniques sur SOMAVERT pour que l’on puisse déterminer s’ils répondent au traitement différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut définir avec soin la dose à administrer à un patient âgé et amorcer le traitement au début de la gamme posologique, de façon à tenir compte de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que d’affections ou d’autres traitements médicamenteux concomitants.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Épreuves de la fonction hépatique

Veuillez vous reporter aux recommandations déjà mentionnées concernant la surveillance de la fonction hépatique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Épreuves de la fonction hépatique).

Taux d’IGF-I

Il convient d’évaluer l’efficacité de SOMAVERT en mesurant le taux sérique d’IGF-I de 4 à 6 semaines après la mise en route du traitement, chaque fois que la dose est modifiée, de même qu’au moins tous les 6 mois, une fois le taux d’IGF-I normalisé. Le traitement doit viser à maintenir le taux sérique d’IGF-I dans les limites de la normale corrigées selon l’âge et à maîtriser les signes et les symptômes de l’acromégalie.

Taux de GH

Le pegvisomant fausse les résultats des trousses commerciales de dosage de la GH (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire). Qui plus est, même lorsqu’il est mesuré correctement, le taux de GH augmente habituellement durant le traitement par SOMAVERT. Il ne faut donc pas s’y fier pour évaluer ou modifier ce dernier.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité du pegvisomant a été évaluée au cours d’une étude multicentrique comparative avec placebo et répartition aléatoire de 12 semaines durant laquelle des patients ont reçu 10 mg/jour (n = 26), 15 mg/jour (n = 26) ou 20 mg/jour (n = 28) de SOMAVERT (pegvisomant pour injection) ou un placebo (n = 32).

Le tableau 3 indique les effets indésirables signalés pendant le traitement chez au moins 2 patients traités par SOMAVERT et à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo durant les 12 semaines qu’a duré l’étude. La majorité des manifestations indésirables signalées étaient d’intensité légère à modérée et de durée limitée. Elles ne semblaient pas liées à la dose.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Tableau 3. Nombre (et pourcentage) de patients acromégales ayant signalé des effets indésirables au cours d’une étude comparative avec placebo de 12 semaines sur SOMAVERT1
1
Le tableau n’indique que les effets indésirables signalés chez au moins 2 patients traités par SOMAVERT et à une fréquence plus élevée que dans le groupe placebo.
Les 6 effets regroupés sous « infection » dans le groupe SOMAVERT 10 mg/jour sont : symptômes du rhume (3), infection des voies respiratoires supérieures (1), vésicule (1) et otite (1). Les 2 effets dans le groupe placebo sont : symptômes du rhume (1) et infection des voies respiratoires (1).
*
Y compris hypersensibilité et/ou hypertrophie au point d’injection (p. ex., lipohypertrophie).

Effet indésirable

SOMAVERT

Placebo

n = 32

10 mg/jour

n = 26

15 mg/jour

n = 26

20 mg/jour

n = 28

Ensemble de l’organisme

Infection

6 (23 %)

0

0

2 (6 %)

Douleur

2 (8 %)

1 (4 %)

4 (14 %)

2 (6 %)

Réaction au point d’injection*

2 (8 %)

1 (4 %)

3 (11 %)

0

Blessure

2 (8 %)

1 (4 %)

0

1 (3 %)

Dorsalgie

2 (8 %)

0

1 (4 %)

1 (3 %)

Grippe

1 (4 %)

3 (12 %)

2 (7 %)

0

Douleur thoracique

1 (4 %)

2 (8 %)

0

0

Appareil digestif

Anomalie des résultats des épreuves de la fonction hépatique

3 (12 %)

1 (4 %)

1 (4 %)

1 (3 %)

Diarrhée

1 (4 %)

0

4 (14 %)

1 (3 %)

Nausées

0

2 (8 %)

4 (14 %)

1 (3 %)

Système nerveux

Étourdissements

2 (8 %)

1 (4 %)

1 (4 %)

2 (6 %)

Paresthésie

0

0

2 (7 %)

2 (6 %)

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

2 (8 %)

0

1 (4 %)

0

Système cardiovasculaire

Hypertension

0

2 (8 %)

0

0

Appareil respiratoire

Sinusite

2 (8 %)

0

1 (4 %)

1 (3 %)

Neuf patients acromégales (5,6 %) ont abandonné les études cliniques de précommercialisation en raison d’effets indésirables. De ce nombre, 2 sujets ont accusé une hausse marquée du taux de transaminases (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Épreuves de la fonction hépatique), 1 sujet a été victime d’une lipohypertrophie aux points d’injection et 1 sujet a présenté un gain de poids substantiel.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Modifications des résultats des épreuves de laboratoire

Une hausse des taux sériques d’ALAT et d’ASAT supérieure à 10 fois la LSN a été signalée chez 2 sujets (0,8 %) exposés à SOMAVERT dans le cadre des études cliniques de précommercialisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique, Épreuves de la fonction hépatique).

Immunogénicité

Dans les études cliniques de précommercialisation, quelque 17 % des patients présentaient un faible titre d’anticorps anti‑GH non neutralisants. Ces anticorps ne semblent pas avoir d’importance sur le plan clinique. Il n’existe aucune trousse sur le marché permettant de doser les anticorps anti‑pegvisomant chez un patient recevant SOMAVERT.

Effets indésirables observés après la mise sur le marché du produit

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été recensés après la mise sur le marché de SOMAVERT. Comme ces effets sont signalés volontairement et qu’ils surviennent au sein d’une population dont on ne connaît pas la taille, il n’est pas possible de faire une estimation fiable de leur fréquence.

Système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité générales, y compris réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, laryngospasme, œdème de Quincke et réactions cutanées généralisées (éruptions, érythème, prurit, urticaire) ont été signalées durant le traitement par SOMAVERT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Certains patients ont dû être hospitalisés. Lors d’une administration subséquente, les symptômes ne sont pas réapparus chez tous les patients.

Registre de patients acromégales traités par SOMAVERT

ACROSTUDY est un registre d’observation international dans lequel sont consignées des données sur l’innocuité à long terme relevées chez des patients acromégales traités par SOMAVERT en contexte de pratique clinique. Le choix de la dose et du schéma thérapeutique est laissé à la discrétion du médecin traitant. Bien que la surveillance de l’innocuité selon un calendrier recommandé ait été obligatoire, les évaluations prévues n’ont pas toutes été réalisées chez chacun des patients inscrits. Il n’est donc pas indiqué de comparer les taux d’effets indésirables qui y sont notés avec ceux des essais cliniques originaux. Un rapport intérimaire indique que 1288 patients ont été inscrits au registre (durée moyenne du traitement : 3,7 ans).

Au début du traitement par SOMAVERT, 648 patients ont reçu le médicament en monothérapie pour le traitement de l’acromégalie. Des 454 patients qui présentaient des taux initiaux d’ASAT et d’ALAT normaux, 4 ont obtenu des résultats > 3 fois supérieurs à la LSN, et 2, > 5 fois supérieurs à la LSN.

Une lipohypertrophie a été signalée chez 6 patients (0,5 %).

Des clichés d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) ont été comparés à ceux pris précédemment, le cas échéant, et une modification du volume de la tumeur a été considérée à l’échelle locale comme étant significative seulement si le diamètre de la tumeur avait augmenté de plus de 3 mm dans le cas des microadénomes ou si le volume avait augmenté de plus de 20 % dans le cas des macroadénomes. Tous les changements considérés comme étant significatifs à l’échelle locale ont fait l’objet d’une nouvelle analyse centralisée. Parmi les 747 patients qui avaient subi une IRM avant leur inscription au registre et au moins une fois durant le suivi prévu à l’étude, 51 (7 %) ont présenté une augmentation de la tumeur à l’IRM réalisée localement. De ceux-ci, 16 (2 %) ont obtenu une confirmation de l’augmentation volumique, 6 ont présenté une diminution de la tumeur, 12 n’ont eu aucun changement, 1 n’a pas été associé à des données suffisantes et 16 n’ont pas été inclus dans l’analyse centralisée.

Interactions Médicamenteuses

Interactions médicament-médicament

Chez les patients acromégales et diabétiques, les besoins en insuline et/ou en hypoglycémiants oraux peuvent diminuer par suite de la mise en route d’un traitement par SOMAVERT (pegvisomant pour injection) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Métabolisme du glucose et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Il a fallu des concentrations sériques de pegvisomant plus élevées pour supprimer adéquatement l’IGF‑I chez certains patients prenant des opioïdes en concomitance, ce qui laisse croire que ces agents pourraient être à l’origine d’une résistance aux effets cliniques du pegvisomant. Le mode d’action de ces agents et la portée clinique de cette observation demeurent obscurs (ou inconnus) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Pegvisomant en association avec des analogues de la somatostatine

Des hausses des enzymes hépatiques (taux plus de 10 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées chez des patients traités par l’association SOMAVERT et acétate d’octréotide, particulièrement lorsque les doses de ce dernier étaient plus élevées que les doses recommandées. On n’a pas établi l’innocuité et l’efficacité du pegvisomant en association avec d’autres médicaments, y compris des analogues de la somatostatine, dans le traitement de l’acromégalie; par conséquent, l’association d’analogues de la somatostatine et de pegvisomant n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Le pegvisomant est doté d’une structure très similaire à celle de la GH, d’où les réactions croisées observées avec les trousses de dosage de la GH offertes sur le marché. Comme les concentrations sériques de pegvisomant aux doses efficaces sur le plan thérapeutique sont généralement de 100 à 1000 fois supérieures aux taux sériques de GH endogène chez les patients acromégales, les trousses commerciales de dosage surestiment le taux réel de GH. Il ne faut donc pas évaluer ni modifier le traitement par SOMAVERT en fonction des taux sériques de GH mesurés à l’aide de ces trousses, mais bien uniquement en fonction des taux sériques d’IGF-I.

Posologie Et Mode D’administration

Posologie recommandée et réglage posologique

La dose d’attaque recommandée de pegvisomant est de 40 mg, administrée par voie sous‑cutanée sous la supervision d’un professionnel de la santé. La bonne technique d’injection sous-cutanée doit être enseignée aux patients ou à leurs soignants afin que les patients puissent recevoir leur injection sous-cutanée quotidienne. Il faut informer les patients ou leurs soignants de commencer les injections quotidiennes de 10 mg de pegvisomant par voie sous-cutanée le jour suivant l’administration de la dose d’attaque.

La dose de pegvisomant doit être ajustée de façon à normaliser la concentration sérique d’IGF-I, qui doit être mesurée toutes les 4 à 6 semaines. La dose ne doit pas être fondée sur la concentration sérique de GH. On ignore si les patients qui demeurent symptomatiques malgré la normalisation de la concentration d’IGF-I pourraient bénéficier d’une augmentation de la dose de pegvisomant.

  • La dose doit être augmentée par paliers de 5 mg toutes les 4 à 6 semaines si la concentration sérique d’IGF-I demeure élevée.

  • La dose doit être réduite par paliers de 5 mg toutes les 4 à 6 semaines si la concentration sérique d’IGF-I est inférieure à la normale.
  • Le taux d’IGF-I doit être surveillé lorsque la dose de pegvisomant normalement administrée en injections multiples est convertie en une seule injection quotidienne.

La posologie recommandée est de 10 à 30 mg par voie sous-cutanée, une fois par jour, et la dose quotidienne maximale est de 30 mg une fois par jour, par voie sous-cutanée.

Chez les patients acromégales et diabétiques, les besoins en insuline et/ou en hypoglycémiants oraux peuvent diminuer par suite de la mise en route d’un traitement par SOMAVERT (pegvisomant pour injection) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien/métabolisme, Métabolisme du glucose et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament‑médicament).

Il se peut que des concentrations sériques plus élevées de pegvisomant soient nécessaires pour supprimer adéquatement l’IGF‑I chez certains patients prenant des opioïdes en concomitance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament‑médicament).

Administration

SOMAVERT est offert sous forme de poudre lyophilisée se présentant dans une fiole. Il faut reconstituer chaque fiole de SOMAVERT à l’aide de 1 mL du diluant (eau stérile pour injection, Ph Eur) fourni dans l’emballage en fiole ou en seringue préremplie. On doit suivre à la lettre les directives détaillées concernant la reconstitution et l’administration de SOMAVERT qui figurent dans l’emballage.

Présentation du diluant en fiole :

Pour préparer la solution, aspirer 1 mL d’eau stérile pour injection, Ph Eur, dans la fiole de diluant et l’injecter dans la fiole de SOMAVERT en dirigeant le jet vers la paroi intérieure de cette dernière. Tenir la fiole entre les paumes des 2 mains et la faire rouler doucement afin de dissoudre la poudre. NE PAS SECOUER LA FIOLE pour ne pas dénaturer le pegvisomant.

Présentation du diluant en seringue préremplie :

Pour préparer la solution, injecter le diluant (eau stérile pour injection, Ph Eur) de la seringue préremplie dans la fiole de SOMAVERT en dirigeant le jet vers la paroi intérieure de cette dernière. Tenir la fiole entre les paumes des 2 mains et la faire rouler doucement afin de dissoudre la poudre. NE PAS SECOUER LA FIOLE pour ne pas dénaturer le pegvisomant.

Chaque fiole de SOMAVERT reconstitué contient 10, 15, 20, 25 ou 30 mg de la protéine pegvisomant dans 1 mL de solution. Il faut inspecter à l' œil nu les produits pour emploi parentéral avant de les administrer afin de déceler la présence de particules ou tout changement de couleur. La solution reconstituée doit être limpide. Ne pas l’injecter si elle est trouble. Une seule dose doit être prélevée de chaque fiole. SOMAVERT doit être administré dans les 3 heures qui suivent sa reconstitution. Il faut choisir un point d’injection différent chaque jour pour aider à prévenir la lipohypertrophie.

Reconstitution :
Produit parentéral :

*
Les concentrations de 25 et de 30 mg sont offertes uniquement en fioles de 8 mL.

Volume de la fiole

Volume de diluant nécessaire par fiole

Volume approximatif du mélange obtenu

Concentration nominale
par mL

6 ou 8 mL

1 mL d’eau stérile pour injection, Ph Eur

8 mL (fiole)

1 mL (seringue préremplie)

10, 15, 20, 25* ou 30* mg de la protéine pegvisomant dans 1 mL de solution

Surdosage

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Un cas de surdosage aigu a été signalé durant les études cliniques de précommercialisation, après qu’un patient se soit administré 80 mg/jour de SOMAVERT (pegvisomant pour injection) pendant 7 jours. Le patient en question ne s’est plaint que d’une fatigue légèrement accrue, et l’épisode n’a entraîné aucune anomalie cliniquement significative des résultats des épreuves de laboratoire.

En cas de surdosage, il faut cesser l’administration de SOMAVERT et ne la reprendre qu’une fois le taux d’IGF-I revenu dans les limites ou au-dessus de la normale.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Pharmacodynamie

SOMAVERT (pegvisomant pour injection) contient du pegvisomant pour injection, un analogue de l’hormone de croissance (GH) humaine qui, grâce à une modification structurale, agit à titre d’antagoniste des récepteurs de la GH.

Le pegvisomant se lie de façon sélective aux récepteurs de la GH à la surface des cellules, empêchant ainsi la fixation de la GH endogène. Il constitue donc une entrave à la transduction du signal de la GH. Le pegvisomant, qui possède une grande affinité pour les récepteurs de la GH, n’entraîne aucune réaction croisée avec d’autres récepteurs des cytokines, dont la prolactine. L’inhibition de la GH entraîne une diminution du taux sérique d’IGF-I (somatomédine C) et d’autres protéines sériques sensibles à la GH, dont l’IGFBP-3 (IGF binding protein-3) et la sous-unité instable (labile) en milieu acide.

Pharmacocinétique

Absorption : Les concentrations sériques maximales de pegvisomant ne sont généralement atteintes que de 33 à 77 heures après l’administration d’une dose sous‑cutanée. Le taux d’absorption d’une dose de 20 mg administrée par voie sous‑cutanée s’établissait à 57 % en moyenne par comparaison avec une dose de 10 mg administrée par voie intraveineuse.

Distribution : Le volume de distribution moyen apparent est de 7 L (coefficient de variation de 12 %), ce qui laisse croire que le pegvisomant n’est pas largement distribué dans les tissus. L’administration de doses uniques croissantes de pegvisomant ne se traduit pas par une augmentation proportionnelle des concentrations maximales (Cmax) ni de l’aire sous la courbe (ASC). On observe toutefois une évolution des paramètres pharmacocinétiques sensiblement proportionnelle à la dose à l’état d’équilibre par suite de l’administration de doses multiples. Les concentrations sériques moyennes (± écart‑type) de pegvisomant au terme d’un traitement prolongé à des doses quotidiennes de 10, de 15 et de 20 mg s’établissaient à 9300 ± 6300, à 14 300 ± 7500 et à 18 100 ± 10 100 ng/mL, respectivement.

Les études menées chez le rat ont révélé que le pegvisomant radiomarqué ne traverse pas la barrière hémato‑encéphalique.

Biotransformation et excrétion : La molécule de pegvisomant est formée de polymères (polyéthylèneglycol) liés par covalence dont le but est de réduire le taux de clairance. La clairance corporelle totale moyenne du pegvisomant par suite de l’administration de doses multiples est estimée à 28 mL/h (IC à 95 % : 23,8 - 32,4 mL/h) pour la gamme des doses sous‑cutanées allant de 10 à 20 mg/jour. La clairance du pegvisomant augmente de 0,6 mL/h pour chaque kilogramme de poids corporel dépassant 94 kg. La demi‑vie sérique moyenne du pegvisomant était de 138 ± 68 heures après l’administration sous‑cutanée d’une dose de 20 mg. Moins de 1 % du médicament administré se retrouve dans les urines dans les 96 heures qui suivent, ce qui laisse croire que l’excrétion rénale n’est pas la principale voie d’élimination, laquelle n’a d’ailleurs pas fait l’objet d’études chez l’être humain.

La biodisponibilité relative de 1 dose de 30 mg de pegvisomant a été comparée à celle de 2 doses de 15 mg de pegvisomant lors d’une étude portant sur l’administration d’une dose unique. L’ASC et la Cmax du pegvisomant administré en une seule injection de 30 mg ont été plus élevées de 6 % et de 4 %, respectivement, que celles notées à la suite de l’administration de deux injections de 15 mg.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : La variation des propriétés pharmacocinétiques de SOMAVERT chez cette population n’a fait l’objet d’aucune étude.

Personnes âgées : La variation des propriétés pharmacocinétiques de SOMAVERT chez cette population n’a fait l’objet d’aucune étude.

Sexe : Selon une analyse démographique, le sexe n’a aucune incidence sur les propriétés pharmacocinétiques de SOMAVERT.

Race : La variation des propriétés pharmacocinétiques de SOMAVERTau sein des différents groupes ethniques n’a fait l’objet d’aucune étude.

Insuffisance hépatique ou rénale : Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Stabilité Et Conservation

  • L’emballage de 30 jours contient 30 seringues préremplies de diluant et 30 fioles de poudre SOMAVERT. (Les 30 fioles sont conditionnées dans 3 petites boîtes de 10 fioles par boîte.)
  • L’emballage de 1 jour contient :
    • une seringue préremplie et une fiole de poudre SOMAVERT
      ou
    • une fiole de diluant et une fiole de poudre SOMAVERT.

SOMAVERT (pegvisomant pour injection) doit être conservé de la façon suivante  jusqu’au moment de sa reconstitution :

  • Emballages de 30 jours
    • 30 seringues préremplies :
      • Les seringues préremplies peuvent être conservées à la température ambiante si celle-ci est inférieure à 30 °C.
      • Si la température ambiante est supérieure à 30 °C, les seringues préremplies doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).Protéger du gel.
    • 30 fioles :
      • Les 3 boîtes de fioles de poudre SOMAVERT doivent être conservées au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Conserver les fioles à l’abri de la lumière.Protéger du gel.

  • Emballages de 1 jour
    • Conserver tout l’emballage au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Protéger du gel.Conserver les fioles à l’abri de la lumière.
    • Seringue préremplie :
      • Seule la seringue préremplie de diluant peut être conservée à la température ambiante si celle-ci est inférieure à 30 °C.
      • Si la température ambiante est supérieure à 30 °C, la seringue préremplie de diluant doit être conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).Protéger du gel.

Solutions reconstituées

SOMAVERT doit être administré dans les 3 heures qui suivent sa reconstitution. Une seule dose doit être prélevée de chaque fiole.

Présentation, Composition Et Conditionnement

Présentation

SOMAVERT (pegvisomant pour injection) est offert en 5 teneurs et est conditionné en fioles unidoses vendues soit dans un emballage de 1 unité renfermant également 1 fiole de 8 mL d’eau stérile pour injection, Ph Eur, ou 1 seringue préremplie de 1 mL d’eau stérile pour injection, Ph Eur, soit dans un emballage de 30 unités renfermant également 30 seringues préremplies de 1 mL d’eau stérile pour injection, Ph Eur.

SOMAVERT à 10 mg, à 15 mg, à 20 mg, à 25 mg et à 30 mg est offert dans les emballages suivants :

  • Emballage de 1 fiole de poudre SOMAVERT et de 1 seringue préremplie de diluant
  • Emballage de 30 fioles de poudre SOMAVERT et de 30 seringues préremplies de diluant
  • Emballage de 1 fiole de poudre SOMAVERT et de 1 fiole de diluant

Les bouchons de la fiole de SOMAVERT et de la fiole de diluant ne contiennent pas de latex.

Composition

SOMAVERT est offert sous forme de poudre lyophilisée blanche et stérile destinée à être injectée par voie sous‑cutanée après sa reconstitution avec 1 mL d’eau stérile pour injection, Ph Eur. Il est vendu en fioles unidoses contenant 10, 15, 20, 25 et 30 mg de la protéine pegvisomant. Le diluant (eau stérile pour injection, Ph Eur) est fourni en fiole ou en seringue préremplie dans l’emballage de la fiole de SOMAVERT. Chaque fiole de 10, de 15 et de 20 mg contient également 1,36 mg de glycine, 36,0 mg de mannitol, 1,04 mg de phosphate dibasique de sodium anhydre et 0,36 mg de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté. Chaque fiole de 25 mg contient également 1,7 mg de glycine, 45,0 mg de mannitol, 1,3 mg de phosphate dibasique de sodium anhydre et 0,45 mg de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté. Chaque fiole de 30 mg contient également 2,04 mg de glycine, 54,0 mg de mannitol, 1,56 mg de phosphate dibasique de sodium anhydre et 0,54 mg de dihydrogénophosphate de sodium monohydraté.

 

Numéro de contrôle : 220426
30 novembre 2018

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