RAPAMUNE (sirolimus)

Rapamune est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au sirolimus, à ses dérivés, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant. Pour obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

4.1 Considérations posologiques

• Chez les patients à risque immunologique faible ou modéré, il est recommandé d’utiliser Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pour commencer et de retirer la cyclosporine de 2 à 4 mois après la transplantation. 

• Chez les patients à risque immunologique élevé, il est recommandé d’utiliser Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pendant un an après la transplantation (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

• Pour réduire les fluctuations de l’exposition à Rapamune, cet agent doit être pris une fois par jour, de préférence à la même heure, et toujours de la même façon, soit avec des aliments, soit sans aliments. 

• La cyclosporine en micro-émulsion accentue l’absorption de Rapamune (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Il est recommandé de prendre le sirolimus 4 heures après la cyclosporine en micro-émulsion. 

• L’équivalence clinique a été démontrée entre la dose quotidienne de 2 mg sous forme de comprimés Rapamune et celle de 2 mg sous forme de solution orale Rapamune. On ignore toutefois si des doses plus élevées de comprimés et de solution orale Rapamune sont cliniquement équivalentes mg pour mg (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). 

• Lorsque l’on passe de la solution aux comprimés Rapamune, ou au contraire des comprimés à la solution, que l’on passe d’un comprimé à un autre de teneur différente, ou que l’on modifie la dose quotidienne totale de Rapamune, il est recommandé de mesurer la concentration minimale de sirolimus 1 ou 2 semaines après le changement pour confirmer qu’elle se situe dans l’intervalle cible recommandé (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire, Surveillance des concentrations sanguines). 

• Les concentrations sanguines minimales de sirolimus doivent être surveillées :
  • chez les patients qui reçoivent Rapamune avec suivi de la concentration;
  • chez les enfants;
  • dans les cas d’insuffisance hépatique;
  • pendant l’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs de la CYP3A4 et de la P­glycoprotéine;
  • lorsque l’administration de cyclosporine est considérablement réduite ou interrompue. 

• Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de Rapamune dans les cas d’insuffisance rénale (voir 10.3 Pharmacocinétique – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). 

• On recommande de réduire la dose d’entretien de Rapamune de un tiers à une moitié environ chez les insuffisants hépatiques. Il n’est toutefois pas nécessaire de réduire la dose de charge (voir 10.3 Pharmacocinétique – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance hépatique). En présence d’insuffisance hépatique, il est recommandé de surveiller la concentration minimale de sirolimus dans le sang entier. 

• Étant donné que la clairance sanguine du sirolimus diminue linéairement avec l’âge, on doit envisager de réduire la dose de Rapamune chez les patients de 65 ans ou plus (voir 10.3 Pharmacocinétique – Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées). 

• L’innocuité et l’efficacité de Rapamune n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 13 ans. La dose de charge initiale doit être de 3 mg/m² chez les patients de 13 ans ou plus qui pèsent moins de 40 kg. La dose d’entretien doit être ajustée, en fonction de la surface corporelle, à 1 mg/m²/jour. Il est recommandé de surveiller la concentration minimale de sirolimus dans le sang entier. 

• La biodisponibilité du sirolimus (solution orale ou comprimés) est modifiée s’il est pris en même temps que des aliments. Pour réduire les fluctuations de concentration sanguine, Rapamune doit toujours être pris de la même façon, soit avec des aliments, soit sans aliments. 

• On recommande d’avaler les comprimés entiers car on ne connaît pas leur biodisponibilité une fois qu’ils ont été écrasés, mâchés ou coupés. On devrait prescrire la solution orale aux patients qui ne peuvent pas prendre les comprimés et leur expliquer comment l’utiliser. 

• La solution orale Rapamune contient jusqu’à 3,17 % d’éthanol (alcool) par volume. Une dose de charge de 6 mg contient jusqu’à 150 mg d’alcool, ce qui équivaut à 3,80 mL de bière ou à 1,58 mL de vin. Cette dose pourrait être nocive pour les sujets alcooliques, et il faut en tenir compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. Les doses d’entretien de 4 mg ou moins contiennent de petites quantités d’éthanol (100 mg ou moins), probablement trop faibles pour être nocives.

4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique

Patients à risque immunologique faible ou modéré 

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine : La première dose de Rapamune doit être administrée le plus tôt possible après la transplantation. Chez les personnes recevant une première transplantation, la dose de charge de Rapamune est égale à trois fois la dose d’entretien. Pour la plupart des patients, la dose d’entretien est de 2 mg par jour et la dose de charge, de 6 mg par jour.

Même si une dose d’entretien de 5 mg/jour après une dose de charge de 15 mg a été employée pendant des essais cliniques sur la solution orale et s’est révélée sûre et efficace, elle n’était pas plus efficace que la dose de 2 mg chez les transplantés rénaux. Les patients recevant 2 mg par jour de solution orale Rapamune ont présenté un meilleur profil d’innocuité global que celui des patients recevant 5 mg par jour de solution orale Rapamune. 

Il est recommandé d’utiliser la solution orale et les comprimés Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pour commencer. Chez les patients à risque immunologique faible ou modéré, la cyclosporine doit être retirée de 2 à 4 mois après la transplantation rénale et la dose de Rapamune doit être augmentée pour que la concentration sanguine de sirolimus atteigne l’intervalle recommandé (voir Traitement d’entretien par Rapamune). Le retrait de la cyclosporine n’a pas été étudié chez les patients qui avaient eu un rejet vasculaire ou un rejet aigu de grade III selon la classification de 1993 de Banff avant le retrait de la cyclosporine, ceux qui avaient besoin d’une dialyse ou dont la créatininémie était > 400 µmol/L (4,5 mg/dL), les patients de race noire, les patients qui avaient reçu une nouvelle transplantation ou plusieurs organes, et ceux qui avaient un pourcentage élevé d’anticorps réactifs (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

Il est recommandé de prendre Rapamune 4 heures après la cyclosporine en micro-émulsion [(cyclosporine, USP) modifiée]. 

Traitement d’entretien par Rapamune (après le retrait de la cyclosporine) :Avant de pouvoir suivre un traitement d’entretien par Rapamune, les patients doivent d’abord prendre Rapamune en association avec la cyclosporine. Deux à quatre mois après la transplantation, la cyclosporine doit être retirée progressivement en 4 à 8 semaines, et la dose de Rapamune doit être ajustée pour que la concentration minimale de sirolimus dans le sang entier atteigne entre 16 et 24 ng/mL (par chromatographie) pendant l’année suivant la transplantation. Par la suite, la concentration cible de sirolimus est de 12 à 20 ng/mL (par chromatographie). Les valeurs mesurées 1 an et 5 ans après la transplantation étaient proches de ces intervalles (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Surveillance et épreuves de laboratoire, Surveillance des concentrations sanguines). 

Patients à risque immunologique élevé 

Traitement d’association par Rapamune : Il est recommandé d’utiliser Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pendant un an après la transplantation chez les patients à risque immunologique élevé (c’est-à-dire les patients de race noire, ceux qui reçoivent une nouvelle transplantation rénale parce qu’ils ont perdu leur allogreffon précédent pour une raison immunologique et ceux qui ont un pourcentage élevé d’anticorps réactifs, soit un pourcentage maximum supérieur à 80 %) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

L’innocuité et l’efficacité de cette association n’ont pas été étudiées pendant plus d’un an chez les transplantés rénaux à risque élevé. C’est pourquoi, passé un an après la transplantation, tout ajustement du traitement immunosuppresseur doit être basé sur l’état clinique du patient. 

Chez les patients recevant Rapamune avec la cyclosporine, le traitement par Rapamune doit commencer avec une dose de charge allant jusqu’à 15 mg le jour suivant la transplantation (jour 1). À compter du jour 2, une dose d’entretien initiale de 5 mg/jour doit être administrée. La concentration minimale doit être mesurée entre les jours 5 et 7, et la dose quotidienne de Rapamune doit ensuite être ajustée pour que la concentration minimale de sirolimus dans le sang entier soit entre 10 et 15 ng/mL. 

La dose initiale de cyclosporine doit aller jusqu’à 7 mg/kg/jour en doses fractionnées, et la dose doit ensuite être ajustée pour que la concentration minimale de cyclosporine dans le sang entier atteigne 200-300 ng/mL pendant la 2^e semaine, 150-200 ng/mL de la 2^e à la 26^e semaine, et 100-150 ng/mL de la 26^e à la 52^e semaine. Il faut administrer de la prednisone à une dose minimale de 5 mg/jour. 

Un traitement d’induction par anticorps peut être administré (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

Enfants (moins de 13 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Rapamune n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 13 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population. 

Ajustement posologique de Rapamune

Les ajustements posologiques de Rapamune ne doivent pas dépendre uniquement de la concentration sanguine. Il faut prêter une attention particulière aux signes et symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). 

Comme la cyclosporine inhibe le métabolisme et le transport du sirolimus, les concentrations de sirolimus dans le sang entier vont diminuer après la cessation de la cyclosporine à moins que la dose de Rapamune ne soit augmentée. Cette dose devra être multipliée par 4 environ pour compenser l’absence d’interaction pharmacocinétique avec la cyclosporine (qui exige de doubler la dose) et la perte d’immunosuppression entraînée par le retrait de la cyclosporine (qui exige aussi de doubler la dose). 

La demi-vie du sirolimus est longue; de fréquents ajustements posologiques de Rapamune basés sur des concentrations de sirolimus non à l’état d’équilibre peuvent donc donner lieu à des doses excessives ou insuffisantes. Une fois la dose d’entretien de Rapamune modifiée, il faut s’en tenir à cette nouvelle dose pendant au moins 7 à 14 jours avant de l’ajuster de nouveau en fonction de la concentration minimale. 

Pour la plupart des patients, les ajustements peuvent être déterminés simplement par l’équation suivante : 

Nouvelle dose de Rapamune = dose actuelle × (concentration cible/concentration actuelle) 

Une dose de charge devrait être envisagée en plus d’un ajustement posologique quand il est nécessaire d’augmenter considérablement les concentrations minimales de sirolimus : 

Dose de charge de Rapamune = 3 × (nouvelle dose d’entretien – dose d’entretien actuelle) 

La dose quotidienne de Rapamune ne doit pas dépasser 40 mg. Si l’ajout d’une dose de charge devait porter la dose quotidienne à plus de 40 mg, la dose de charge devrait être répartie sur 2 jours. La concentration minimale de sirolimus doit être mesurée au moins 3 ou 4 jours après la ou les dose(s) de charge.

4.4 Administration

Directives de dilution et d’administration de la solution orale Rapamune 

Utiliser la seringue ambrée pour prélever la quantité prescrite de Rapamune dans le flacon. Vider la seringue dans un contenant de verre ou de plastique renfermant au moins 2 onces (¼ de tasse, 60 mL) d’eau ou de jus d’orange. Aucun autre liquide, y compris le jus de pamplemousse, ne doit servir à la dilution. Brasser vigoureusement et boire immédiatement. Ajouter dans le contenant au moins 4 onces (½ tasse, 120 mL) d’eau ou de jus d’orange, brasser vigoureusement et boire immédiatement. 

La solution orale Rapamune contient du polysorbate 80, qui augmente le taux d’extraction du phtalate de di(2-éthylhexyle) (DEHP) du matériel en polychlorure de vinyle (PVC). Ce phénomène doit être pris en considération durant la préparation et l’administration de la solution orale Rapamune. Il est important de suivre strictement les recommandations de cette section. 

Directives d’administration des comprimés Rapamune

Les comprimés Rapamune doivent être pris uniquement avec du jus d’orange ou de l’eau. Les comprimés Rapamune ne doivent jamais être pris avec du jus de pamplemousse. 

4.5 Dose omise

Une dose oubliée doit être prise dès que l’on s’en aperçoit, mais pas moins de quatre heures avant la dose suivante de cyclosporine. Le médicament peut par la suite être pris comme d’habitude. Lorsqu’une dose a été oubliée complètement, il ne faut jamais prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.

Formes posologiques commercialisées 

Solution orale 

Rapamune (solution orale de sirolimus) est présenté en concentration de 1 mg/mL sous la forme suivante :

• Flacons de verre ambré de 60 mL 

Les flacons sont fournis avec un adaptateur pour seringue qui s’insère dans le col du flacon ainsi qu’avec 30 seringues ambrées à usage unique et 30 capuchons pour la prise des doses quotidiennes. 

Comprimés 

Rapamune (comprimés de sirolimus) est présenté sous les formes suivantes :

• comprimés triangulaires blancs contenant 1 mg de sirolimus et portant la marque « RAPAMUNE 1 mg » d’un côté;
• comprimés triangulaires de couleur jaune-beige contenant 2 mg de sirolimus et portant la marque « RAPAMUNE 2 mg » d’un côté;
• comprimés triangulaires de couleur brun clair contenant 5 mg de sirolimus et portant la marque « RAPAMUNE 5 mg » d’un côté. 

Présentation des comprimés :

• Flacons de 100 comprimés.
• Boîtes à conditionnement unitaire de 100 comprimés (10 plaquettes alvéolées de 10 comprimés chacune).

8.1 Aperçu des effets indésirables

• L’immunosuppression peut entraîner une diminution de la résistance aux infections et la formation de lymphomes.
• Des cas d’entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients recevant du sirolimus.
• Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, l’œdème angioneurotique, la dermatite exfoliative et des vascularites d’hypersensibilité, ont été associées à l’administration de sirolimus.

8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine 

Solution orale Rapamune : L’incidence des effets indésirables a été évaluée dans le cadre de deux essais à répartition aléatoire, multicentriques, menés à double insu et contrôlés portant sur des transplantés rénaux (études 1 et 2) : 499 personnes ont reçu 2 mg/jour de Rapamune (solution orale de sirolimus), 477 autres ont reçu 5 mg/jour de solution orale Rapamune, 160 ont reçu 2-3 mg/kg/jour d’azathioprine et 124 ont reçu un placebo. Tous les patients recevaient aussi de la cyclosporine et des corticostéroïdes. 

Les effets indésirables qui se sont manifestés plus souvent, et ce, de façon significative, chez les sujets ayant reçu la solution orale Rapamune que chez les sujets ayant reçu un placebo ou de l’azathioprine comprennent l’arthralgie, l’hirsutisme, la diarrhée, l’hypertension, l’hypokaliémie, la lymphocèle, l’œdème des membres, une éruption cutanée, la tachycardie et certaines infections. En général, les effets indésirables reliés à l’administration de Rapamune dépendaient de sa dose ou de sa concentration. Dans les groupes traités par Rapamune, selon la dose, on notait une élévation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie ainsi qu’une diminution des taux de plaquettes et d’hémoglobine. 

Les données présentées par groupe dans le tableau 2 indiquent les effets indésirables survenus dans n’importe quel groupe avec une incidence ≥ 10 %.

Le tableau 3 fournit un résumé de l’incidence (après six mois) d’infections opportunistes ou courantes, liées à la transplantation et d’une importance clinique dans tous les groupes de traitement des études 1 et 2. On n’a noté aucune différence significative quant aux taux d’incidence entre les groupes, sauf pour ce qui est des infections des muqueuses au virus Herpes simplex; cette infection était beaucoup plus fréquente chez les sujets recevant 5 mg/jour de Rapamune. 

Le tableau 4 fournit un résumé de l’incidence des cancers signalés dans les études 1 et 2. Douze mois après la transplantation, on notait une très faible incidence de cancer, et il n’existait pas de différence significative entre les groupes traités.

Les effets indésirables suivants (énumérés par ordre alphabétique par appareil ou système) ont été associés à un taux d’incidence supérieur ou égal à 1 % chez les patients recevant Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde : 

En général, les effets indésirables reliés à l’administration de Rapamune dépendaient de sa dose ou de sa concentration. 

Comprimés Rapamune

L’incidence des effets indésirables en 12 mois a été déterminée lors d’un essai à répartition aléatoire, contrôlé, multicentrique (étude 3) durant lequel 229 transplantés rénaux ont reçu la solution orale Rapamune à raison de 2 mg une fois par jour et 228 patients ont reçu le comprimé Rapamune à raison de 2 mg une fois par jour. Tous les patients recevaient aussi de la cyclosporine et des corticostéroïdes. 

Les effets indésirables qui sont survenus dans un groupe ou dans l’autre de cette étude avec une incidence ≥ 10 % sont semblables à ceux qui sont apparus pendant les études 1 et 2. Ces effets indésirables ne présentaient pas de différence notable d’incidence entre les groupes de traitement (solution orale et comprimés) de l’étude 3, à l’exception de l’acné et de la pharyngite, qui ont été notées plus souvent dans le groupe de la solution orale, ainsi que des anomalies du bilan hépatique et des tremblements, qui ont été rapportés plus souvent dans le groupe du comprimé. 

Les effets indésirables dont l’incidence était ≥ 3 % mais < 10 % dans un groupe ou l’autre de l’étude 3 étaient semblables à ceux observés lors des études 1 et 2. Ces effets indésirables ne présentaient pas de différence notable d’incidence entre les groupes de traitement (solution orale et comprimés) de l’étude 3, à l’exception de l’hypertonie et de l’incontinence urinaire, qui ont été observées plus souvent dans le groupe ayant reçu la solution orale, ainsi que des cataractes, de l’acidose, de l’ascite et de la dysphagie, qui ont été constatées plus souvent dans le groupe ayant reçu des comprimés. C’est uniquement dans l’étude 3 que la ménorragie, la métrorragie et la polyurie sont survenues avec une incidence ≥ 3 % mais < 10 %. 

Les infections opportunistes ou courantes liées à la transplantation et d’une importance clinique étaient les mêmes pour les trois études, et leurs incidences durant l’étude 3 étaient semblables à celles des études 1 et 2. Il n’y avait pas de différence significative d’incidence pour ces infections entre les groupes de la solution orale et du comprimé de l’étude 3. 

Dans le cadre de l’étude 3, on avait enregistré deux cas de lymphome ou de trouble lymphoprolifératif dans le groupe ayant reçu la solution orale (0,8 %) et deux autres cas dans le groupe ayant reçu des comprimés (0,8 %). Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives et étaient similaires aux taux d’incidence observés lors des études 1 et 2. 

Traitement d’entretien par Rapamune : L’incidence des effets indésirables a été déterminée pendant 60 mois, lors d’un essai à répartition aléatoire, contrôlé, multicentrique, (étude 4) durant lequel 430 transplantés rénaux ont reçu Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde pendant 3 mois après la transplantation (période de prérandomisation). Ils ont été randomisés selon un rapport de 1:1 après 3 mois ± 2 semaines pour cesser la cyclosporine (traitement d’entretien par Rapamune) ou poursuivre le traitement par Rapamune, la cyclosporine et un corticostéroïde. Le profil d’innocuité observé avant la randomisation (le début du retrait de la cyclosporine) était semblable à celui observé dans les groupes sous 2 mg de Rapamune des études 1, 2 et 3. 

L’incidence des effets suivants a été plus élevée, et ce, de façon significative, chez les patients ayant cessé de prendre la cyclosporine dans le cadre de leur traitement immunosuppresseur après 3 mois ± 2 semaines : élévation de l’AST/SGOT et élévation de l’ALT/SGPT, atteinte hépatique, hypokaliémie, thrombocytopénie, anomalies de la cicatrisation, acné, iléus et trouble articulaire. Par ailleurs, les patients qui ont continué à prendre Rapamune et de la cyclosporine ont présenté une incidence significativement plus élevée des effets suivants : acidose, hypertension, toxicité de la cyclosporine, élévation de la créatinine, anomalies fonctionnelles rénales, néphropathie toxique, œdème, hyperkaliémie, hyperuricémie, goutte, néoplasme bénin de la peau et hyperplasie gingivale. Les tensions artérielles systolique et diastolique moyennes se sont améliorées considérablement après le retrait de la cyclosporine. 

L’incidence de zona 60 mois après la transplantation était plus faible, et ce, de façon significative, chez les patients recevant Rapamune après le retrait de la cyclosporine que chez ceux sous traitement par Rapamune et cyclosporine. 

Le tableau 5 présente l’incidence des cancers constatée 60 mois après la transplantation, après le retrait de la cyclosporine. L’incidence des lymphomes ou des maladies lymphoprolifératives était similaire dans tous les groupes de traitement. L’incidence globale de cancer (basée sur le nombre de patients ayant eu un cancer ou plus) était plus faible chez les patients recevant le traitement d’entretien par Rapamune que chez ceux sous traitement par Rapamune et cyclosporine (10,7 % vs 15,8 % respectivement, p = 0,155). 

Étude sur les patients à risque élevé : L’innocuité du traitement a été évaluée dans le cadre d’un essai contrôlé (étude 5) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES) regroupant 224 patients ayant reçu au moins une dose de sirolimus avec la cyclosporine. Dans l’ensemble, l’incidence et la nature des manifestations indésirables étaient similaires à celles observées pendant les études antérieures sur Rapamune en association. L’incidence de cancer était de 1,3 % après 12 mois. 

Le tableau 6 énumère les effets indésirables survenus à une incidence ≥ 10 %. 

L’innocuité et l’efficacité de la substitution de Rapamune à un inhibiteur de la calcineurine dans le traitement d’entretien des transplantés rénaux n’ont pas été démontrées. Dans le cadre d’une étude visant à évaluer (de 6 à 120 mois après la transplantation) l’innocuité et l’efficacité de la substitution de Rapamune (concentrations cibles de sirolimus de 12-20 ng/mL par dosage chromatographique) à des inhibiteurs de la calcineurine pour le traitement d’entretien de transplantés rénaux de 6 mois à 10 ans après la transplantation, on a mis fin au recrutement des patients (n = 90) dont le taux de filtration glomérulaire initial était inférieur à 40 mL/min. Dans ce sous-groupe, les patients sous sirolimus (n = 60, période médiane de 36 mois après la transplantation) présentaient un taux plus élevé d’effets indésirables graves, y compris pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès.

Dans une étude évaluant l’innocuité et l’efficacité de la substitution de Rapamune au tacrolimus de 3 à 5 mois après une transplantation rénale, un taux plus élevé de rejet aigu et d’apparition de nouveaux cas de diabète a été observé après le passage à Rapamune (voir 10.2 Pharmacodynamie).

L’administration concomitante de Rapamune et d’un inhibiteur de la calcineurine augmente peut-être le risque que ce dernier provoque un syndrome hémolytique et urémique, un purpura thrombocytopénique thrombotique ou une microangiopathie thrombotique.

Dans les cas de reprise retardée de fonction du greffon, Rapamune est susceptible de retarder la récupération de la fonction rénale (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Fonction rénale).

8.2.1 Effets indésirables observés au cours des études cliniques – enfants

L’innocuité du traitement a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique contrôlé regroupant des transplantés rénaux de moins de 18 ans qui présentaient un risque immunologique élevé, c’est-à-dire qu’ils avaient connu au moins un épisode de rejet aigu de l’allogreffe ou qu’une biopsie rénale avait indiqué la présence d’une néphropathie chronique de l’allogreffe. L’administration de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine et un corticostéroïde était associée à un risque accru de détérioration de la fonction rénale, d’anomalies lipidiques sériques (y compris une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques) et d’infections des voies urinaires.

8.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Parmi les effets indésirables moins fréquents se rangeaient la pancréatite, le lymphome ou le trouble lymphoprolifératif consécutif à la transplantation, la pancytopénie, le mélanome, la dermatite exfoliative (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), le syndrome néphrotique, les hémorragies pulmonaires et l’épanchement péricardique (susceptible d’être important sur le plan hémodynamique chez un enfant ou un adulte).

8.4 Résultats anormaux aux épreuves de laboratoire : données hématologiques, données biochimiques et autres données quantitatives

Données d’étude clinique

Les effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques tiennent compte des anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).

8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation

Il est généralement admis que le taux de déclaration spontanée des effets indésirables d’un médicament après sa commercialisation sous-estime les risques associés à son administration. 

Les effets indésirables suivants ont été signalés spontanément depuis la commercialisation de Rapamune. Un rapport de cause à effet entre Rapamune et les effets signalés spontanément ne peut être exclu. 

Organisme dans son ensemble : lymphœdème, tuberculose. 

Appareil cardiovasculaire : épanchement péricardique (susceptible d’être important sur le plan hémodynamique chez un enfant ou un adulte). 

Système digestif : Les cas d’ascite ont été fréquents. Des cas d’entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients recevant du sirolimus. 

Sang et système lymphatique : pancytopénie. 

Troubles hépatobiliaires : Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés, p. ex. une nécrose hépatique mortelle, associée à des concentrations minimales élevées (supérieures aux valeurs thérapeutiques) de sirolimus. 

Système immunitaire : Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, l’œdème angioneurotique, la dermatite exfoliative et des vascularites d’hypersensibilité, ont été associées à l’administration de sirolimus (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). 

Métabolisme et nutrition : Les cas d’accumulation de liquide ont été fréquents. 

Appareil locomoteur : De la rhabdomyolyse a été signalée chez des patients recevant Rapamune et un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, avec ou sans cyclosporine (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Appareil locomoteur). 

Troubles du système nerveux : Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été signalés en lien avec l’emploi d’immunosuppresseurs, y compris le sirolimus. 

Appareil respiratoire : Des pneumopathies interstitielles [y compris des pneumopathies inflammatoires et, peu fréquemment, des bronchiolites oblitérantes avec pneumonie en voie d’organisation (BOOP) et des fibroses pulmonaires], parfois mortelles, sans cause infectieuse identifiée sont survenues chez des patients recevant des immunosuppresseurs, dont Rapamune. Dans certains cas, la pneumopathie interstitielle a régressé après la cessation de Rapamune ou une réduction de sa dose. Le risque augmente peut-être de pair avec la concentration minimale de sirolimus. Des cas d’hémorragie pulmonaire ont été constatés chez certains patients pendant l’administration de sirolimus. Une résolution ou une atténuation des symptômes a été observée après le retrait du sirolimus. Les cas d’épanchement pleural ont été fréquents. De rares cas de protéinose pulmonaire alvéolaire ont été signalés. 

Peau et annexes : Une cicatrisation anormale, y compris des cas de séparation du fascia, d’éventration postopératoire et de rupture d’anastomose (p. ex. au niveau de la plaie, de vaisseaux ou des voies aériennes, urétérales ou biliaires), a été signalée après la transplantation. 

Appareil génito-urinaire : Peu de cas d’azoospermie ont été signalés. L’azoospermie associée à Rapamune a régressé dans la plupart des cas après l’arrêt du traitement (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Carcinogénicité, Mutagenèse et Toxicologie pour la reproduction et le développement). On a rapporté des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale (fréquence inconnue).

10.1 Mode d’action

Rapamune est un immunosuppresseur puissant. Le sirolimus est une lactone macrocyclique produite par Streptomyces hygroscopicus. Il inhibe l’activation des lymphocytes T ainsi que leur prolifération consécutive à une stimulation par des antigènes et des cytokines (interleukines 2, 4, 7 et 15), grâce à un mécanisme distinct de celui des autres immunosuppresseurs. De plus, le sirolimus inhibe la formation d’anticorps. Dans les cellules, le sirolimus se lie à l’immunophiline appelée FKBP-12 (FK Binding Protein-12) pour former un complexe immunosuppressif. Contrairement à ce qui se produit avec la cyclosporine et le tacrolimus, le complexe sirolimus-FKBP-12 n’a aucun effet sur l’activité de la calcineurine. Ce complexe se fixe plutôt à une protéine particulière qui régit le cycle cellulaire (la cible mammalienne de la rapamycine : mTOR) et en inhibe l’activation. La mTOR est une kinase jouant un rôle régulateur clé; son inhibition par le sirolimus entraîne une suppression de la prolifération des lymphocytes T due aux cytokines, ce qui empêche le passage de la phase G₁ à la phase S du cycle cellulaire.

10.2 Pharmacodynamie

In vitro, le sirolimus inhibe la prolifération des lymphocytes T, des lymphocytes B ainsi que des cellules du muscle lisse vasculaire et bronchique due aux cytokines et aux facteurs de croissance. Comme le sirolimus agit sur l’activation des lymphocytes grâce à un mécanisme différent, des stimuli d’activation non inhibés par la cyclosporine et le tacrolimus répondent au sirolimus. Le sirolimus agit également sur l’activation des lymphocytes B et sur la production d’anticorps. Ces effets contribuent aux propriétés immunosuppressives du sirolimus. 

Le sirolimus prolonge la survie des allogreffons chez des animaux, allant des rongeurs aux primates, qu’il s’agisse d’organes pleins ou de cellules. Chez la souris, le sirolimus prolonge la survie du cœur, de la peau et des îlots de Langerhans transplantés. Il prévient également le rejet aigu du cœur, du rein, de l’intestin grêle et des greffons pancréatico-duodénaux chez le rat en installant une tolérance prolongée. Chez le rat, le sirolimus inverse un rejet aigu en cours des allogreffons cardiaques, rénaux et pancréatiques; il supprime également le rejet suraigu de l’allogreffon cardiaque chez des hôtes présensibilisés. Le sirolimus prévient aussi le rejet aigu des allogreffes rénales chez le chien, le porc et le babouin, de même que le rejet des cellules des îlots de Langerhans chez le chien. Bien que, chez les animaux, la survie de l’allogreffon soit améliorée par une monothérapie au sirolimus, cet agent a un effet synergique avec la cyclosporine et se révèle efficace en association avec le tacrolimus.

Dans les cas de maladies auto-immunes chez les animaux, le sirolimus supprime les manifestations immunes associées au lupus érythémateux aigu disséminé, à l’arthrite induite par le collagène, au diabète auto-immun de type I, à la myocardite auto-immune, à l’encéphalomyélite allergique expérimentale, à la réaction du greffon contre l’hôte et à l’uvéorétinite auto-immune. 

Chez les rongeurs et les primates, le sirolimus ralentit la progression du rejet chronique en réduisant la prolifération vasculaire intimale qui est caractéristique du rejet vasculaire chronique. Dans un modèle porcin de resténose coronarienne après angioplastie, le sirolimus réduit la réponse vasculaire proliférative consécutive à une agression mécanique des vaisseaux. 

Les études réalisées auprès d’animaux ont montré que l’immunosuppression causée par le sirolimus est réversible. 

Dans une étude multicentrique comparative, à répartition aléatoire et menée sans insu, dans laquelle des transplantés rénaux sont passés du tacrolimus au sirolimus de 3 à 5 mois après la transplantation ou ont poursuivi le traitement par le tacrolimus, aucune différence significative de la fonction rénale n’a été observée après 2 ans. Davantage d’effets indésirables (99,2 % vs 91,1 %, p = 0,002) et d’abandons du traitement en raison d’effets indésirables (26,7 % vs 4,1 %, p < 0,001) ont été signalés dans le groupe qui est passé au sirolimus comparativement au groupe traité par le tacrolimus. Le taux d’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie était plus élevé (p = 0,020) chez les patients sous sirolimus (11, 8,4 %) que chez les patients sous tacrolimus (2, 1,6 %) après 2 ans; dans le groupe sous sirolimus, la plupart des rejets étaient de gravité légère (8 rejets aigus confirmés par biopsie sur 9 [89 %] étaient liés aux cellules T et 2 rejets aigus confirmés par biopsie sur 4 [50 %] étaient liés aux anticorps). Les patients ayant subi un rejet lié à la fois aux anticorps et aux cellules T constaté au cours de la même biopsie ont compté pour un cas dans chacune des catégories. L’apparition de diabète, lequel était défini par la prise d’un traitement antidiabétique de tout genre pendant 30 jours ou plus ou pendant au moins 25 jours sans interruption (sans arrêt) après la répartition aléatoire, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL ou une glycémie non à jeun ≥ 200 mg/dL après la répartition aléatoire (18,3 % vs 5,6 %, p = 0,025), a été plus fréquente chez les patients qui sont passés au traitement par le sirolimus. Une incidence plus faible de carcinome épidermoïde a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs 4,9 %).

10.3 Pharmacocinétique

L’activité pharmacocinétique du sirolimus a été déterminée à la suite de l’administration orale chez des sujets sains, des enfants dialysés, des insuffisants hépatiques et des transplantés rénaux. Le sirolimus est rapidement absorbé et subit une importante transformation en sept métabolites principaux qui ne contribuent pas significativement à l’effet pharmacologique.

Absorption

Après administration de la solution orale Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le délai d’atteinte de la concentration maximale (t_max) étant de une heure chez des sujets sains et de deux à trois heures chez des transplantés rénaux. En ce qui concerne le comprimé Rapamune, le t_max du sirolimus est d’environ 3 heures après l’administration d’une seule dose à des sujets sains et celle de plusieurs doses à des transplantés rénaux. La disponibilité générale du sirolimus est d’environ 14 % après l’administration de solution orale Rapamune. Sa biodisponibilité moyenne est environ 22 % plus élevée après l’administration du comprimé Rapamune qu’après celle de la solution orale. Les comprimés oraux de sirolimus ne sont pas bioéquivalents à la solution orale, mais l’équivalence clinique a été démontrée pour la dose de 2 mg administrée pendant 12 mois à des receveurs d’allogreffe rénale. L’équivalence clinique a été mesurée par la fréquence du paramètre combiné (premier rejet aigu confirmé par biopsie, perte de greffon ou décès survenu durant les 3 mois suivant la transplantation) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES – Comprimés Rapamune et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les concentrations de sirolimus sont proportionnelles à la dose entre 3 et 12 mg/m² après l’administration de solution orale Rapamune à des transplantés rénaux stables et entre 5 et 40 mg après l’administration de comprimés Rapamune à des sujets sains. À la suite d’administrations répétées à des transplantés rénaux stables, la concentration sanguine moyenne du sirolimus avait été multipliée par un facteur d’environ trois. 

Des essais de bioéquivalence des comprimés de différentes teneurs de sirolimus menés auprès de volontaires sains (n = 22) ont démontré que la C_max, la SSC_0-72h et la SSC_0-inf de doses de 10 mg de comprimés de 1 mg, de 2 mg et de 5 mg étaient équivalentes (voir 14.3 Études comparatives de biodisponibilité). 

Effets de l’ingestion d’aliments : Chez 22 volontaires sains recevant la solution orale Rapamune, un petit-déjeuner à teneur élevée en gras (861,8 kcal, dont 54,9 % provenaient du gras) a modifié la biodisponibilité du sirolimus. Par rapport aux conditions de jeûne, on a observé une diminution de 34 % de la concentration sanguine maximale (C_max) de sirolimus, une augmentation de 3,5 fois du délai d’atteinte de la concentration maximale (t_max) et une augmentation de 35 % de l’exposition totale (SSC) au médicament. Les fluctuations de la biodisponibilité n’étaient pas importantes sur le plan clinique. Chez 24 volontaires sains recevant des comprimés Rapamune, la consommation d’un repas à teneur élevée en gras a augmenté respectivement la C_max, le t_max et la SSC de 65 %, 32 % et 23 %. Un repas à teneur élevée en gras a donc entraîné des vitesses d’absorption différentes avec les deux présentations. L’importance de l’absorption n’a toutefois pas été modifiée. Les données d’un vaste essai à répartition aléatoire contrôlé, multicentrique comparant la solution orale aux comprimés Rapamune ont confirmé le fait que la différence de vitesse d’absorption ne changeait pas l’efficacité du médicament. 

Pour réduire les fluctuations, la solution orale et les comprimés Rapamune doivent toujours être pris de la même façon, soit avec des aliments, soit sans aliments (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Des essais de bioéquivalence fondés sur la SSC et la C_max ont révélé que la prise de Rapamune avec du jus d’orange est équivalente à la prise avec de l’eau. Par conséquent, l’eau et le jus d’orange peuvent être utilisés indifféremment pour la dilution de Rapamune (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Le jus de pamplemousse réduit le métabolisme des médicaments par la CYP3A4 et est susceptible de rehausser l’expulsion des médicaments des entérocytes de l’intestin grêle par la P-glycoprotéine. Il ne faut pas prendre de jus de pamplemousse avec les comprimés ou la solution orale de Rapamune ni s’en servir pour diluer cette dernière. 

Distribution

Après l’administration de la solution orale Rapamune, le rapport moyen (± ÉT) concentration sanguine/concentration plasmatique du sirolimus s’est élevé à 36 (± 17,9) chez des receveurs stables d’allogreffe rénale, ce qui dénote une grande affinité du sirolimus pour les éléments figurés du sang. Le volume de distribution moyen (V_éq/F) du sirolimus en solution orale Rapamune est de 12 ± 7,52 l/kg. Le sirolimus se lie en très grande partie (dans une proportion d’environ 92 %) aux protéines plasmatiques humaines. Chez l’homme, le sirolimus se lie principalement à l’albumine sérique (à 97 %), à l’α₁-glycoprotéine acide ainsi qu’aux lipoprotéines. 

Métabolisme

Le sirolimus sert de substrat au cytochrome P-450 IIIA4 (CYP3A4) et à la P-glycoprotéine. Il est principalement métabolisé par O-déméthylation, par hydroxylation ou par les deux mécanismes. Sept métabolites principaux (y compris les dérivés hydroxylé, déméthylé et hydroxydéméthylé) se retrouvent dans le sang entier. Certains de ces métabolites peuvent être détectés dans des échantillons de plasma, de selles et d’urine. Les conjugués glucuronés et sulfatés ne sont présents dans aucune des matrices biologiques. Les métabolites déméthylé et hydroxylé combinés sont responsables de ≤ 30 % de l’activité immunosuppressive in vitro du sirolimus. 

Élimination

Après l’administration à des volontaires sains d’une dose unique de sirolimus en solution orale marqué au ¹⁴C, on retrouve une partie importante (91 %) de la dose dans les selles et une faible proportion (2,2 %) dans l’urine. 

La demi-vie (t_1/2) d’élimination terminale moyenne (± ÉT) du sirolimus après l’administration de plusieurs doses de solution orale Rapamune à des transplantés rénaux stables a été évaluée à 62 ± 16 heures. 

Pharmacocinétique chez les transplantés rénaux 

Traitement d’association par Rapamune et la cyclosporine 

Solution orale Rapamune : Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ÉT) pour la solution orale Rapamune administrée quotidiennement en concomitance avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes chez des transplantés rénaux ont été déterminés un, trois et six mois après la transplantation (étude 1, voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). On n’a relevé aucune différence significative des paramètres, quel que soit le groupe traité ou le moment de l’évaluation. Les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier (moyenne ± ÉT) étaient de 8,6 ± 4,0 ng/mL (n = 226) dans le groupe ayant reçu 2 mg/jour et de 17,3 ± 7,4 ng/mL (n = 219) dans le groupe ayant reçu 5 mg/jour. Les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier correspondaient significativement (r² = 0,95) à la SSC_ϑ,éq. Le tableau 9 fournit un résumé de ces paramètres pharmacocinétiques du sirolimus. 

Comprimés Rapamune : Le tableau 10 résume les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus qui ont été calculés après l’administration quotidienne de comprimés Rapamune avec de la cyclosporine et des corticostéroïdes à des transplantés rénaux, en fonction des données recueillies 1 et 3 mois après la transplantation (étude 3; voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

Les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier (moyenne ± ÉT), mesurées par immunodosage, durant 6 mois de traitement à la dose de 2 mg sous forme de solution orale ou de comprimé, étaient respectivement de 8,9 ± 4,4 ng/mL (n = 172) ou de 9,5 ± 3,9 ng/mL (n = 179). Les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier mesurées par LC-MS/MS présentaient une corrélation significative (r² = 0,85) avec la SSC_τ,éq. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang entier observées chez les patients recevant Rapamune sous forme de solution orale ou de comprimé, avec une dose de charge égale à trois fois la dose d’entretien, ont atteint l’état d’équilibre dans les 24 heures suivant le début du traitement. 

Utilisation de Rapamune sans administration concomitante de cyclosporine

Le tableau 11 résume les doses moyennes de Rapamune et les concentrations minimales de sirolimus dans le sang entier notées avec l’administration quotidienne de comprimés Rapamune en association avec de la cyclosporine ou après son retrait, chez des transplantés rénaux qui prenaient aussi des corticostéroïdes (étude 4; voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

Le retrait de la cyclosporine et l’augmentation concomitante de la concentration minimale de sirolimus jusqu’à l’état d’équilibre a pris environ 6 semaines. Après le retrait de la cyclosporine, il a fallu augmenter la dose de Rapamune parce que la cyclosporine n’inhibait plus le métabolisme et le transport du sirolimus et parce que le traitement devait atteindre une concentration cible de sirolimus plus élevée. 

Pharmacocinétique chez les patients à risque élevé

Le tableau 12 indique la dose moyenne de sirolimus et sa concentration minimale dans le sang entier après son administration quotidienne sous forme de comprimés avec la cyclosporine et un corticostéroïde à des transplantés rénaux à risque élevé (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). 

Populations particulières et états pathologiques 

Enfants (moins de 13 ans)

Des données pharmacocinétiques sur le sirolimus ont été recueillies dans le cadre d’essais menés chez des transplantés rénaux pédiatriques qui recevaient le sirolimus avec suivi de la concentration, la cyclosporine et un corticostéroïde. L’intervalle cible de la concentration minimale de sirolimus était de 10-20 ng/mL pour les 21 enfants recevant les comprimés et de 5-15 ng/mL pour le seul enfant recevant la solution orale. La dose moyenne (± écart type) était de 1,75 ± 0,71 mg/jour (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m²) chez les enfants de 6-11 ans (n = 8) et de 2,79 ± 1,25 mg/jour (0,053 ± 0,015 0 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m²) chez ceux de 12-18 ans (n = 14). Au moment des prises de sang pour l’évaluation pharmacocinétique du sirolimus, la majorité (80 %) des enfants recevaient le sirolimus 16 heures après leur dose quotidienne de cyclosporine. 

Le tableau 14 illustre en résumé les données obtenues chez des enfants dialysés atteints d’insuffisance rénale chronique et recevant Rapamune en solution orale. 

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Une diminution de la Cl/F correspondant à environ 13 % par tranche de dix années de vie a été observée dans les études démographiques. Les études cliniques sur Rapamune n’ont pas réuni suffisamment de patients de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des jeunes patients. Après l’administration de solution orale Rapamune, les concentrations minimales de sirolimus mesurées chez 35 transplantés rénaux de plus de 65 ans étaient similaires à celles de 822 adultes de 18 à 65 ans. De même, l’administration de comprimés Rapamune a donné des résultats similaires chez 12 transplantés rénaux de plus de 65 ans et 167 adultes de 18 à 65 ans. 

Sexe

Les différences d’ordre pharmacocinétique liées au sexe sont relativement faibles. La clairance d’une dose orale de Rapamune en solution orale chez les hommes s’est révélée inférieure de 12 % à la clairance notée chez les femmes; on observait également une t_1/2 sensiblement plus longue chez les hommes que chez les femmes (respectivement 72,3 et 61,3 heures). Une tendance semblable de l’effet du sexe sur la clairance d’une dose orale et la t_½ du sirolimus a été observée après l’administration de comprimés Rapamune. Il n’est pas recommandé d’adapter la dose en fonction du sexe. 

Origine ethnique

Dans le cadre d’essais de phase 3 (Études 1 et 2) menés auprès d’une vaste population et portant sur Rapamune et la cyclosporine (micro-émulsion, Neoral^®), on n’a observé aucune différence marquée quant aux concentrations minimales moyennes de sirolimus ou aux SSC en fonction du temps chez les sujets de race noire (n = 139) ou autre (n = 724) durant les six mois suivant la transplantation, lorsque Rapamune était administré à raison de 2 mg/jour et 5 mg/jour en solution orale. De même, après l’administration de comprimés Rapamune (2 mg/jour) pendant 6 mois lors d’un essai de phase 3, les concentrations minimales moyennes de sirolimus n’étaient pas nettement différentes chez les sujets de race noire (n = 51) par rapport aux sujets d’autres races (n = 128). On dispose de peu d’information sur les sujets de race noire d’un essai de phase 3 (étude 4) qui ont pris Rapamune après le retrait de la cyclosporine. Lors d’un essai de phase 2 dont les conditions étaient semblables à celles de l’étude 4, les concentrations minimales moyennes de sirolimus à dose normalisée mesurées pendant 12 mois dans le groupe témoin (2 mg/jour de sirolimus + cyclosporine) étaient nettement plus faibles (environ 31 %) chez les sujets de race noire (n = 17) que chez les sujets d’autres races (n = 72). Dans le groupe de traitement par Rapamune (suivi de la concentration de 10-20 ng/mL) avec retrait de la cyclosporine, les concentrations minimales moyennes de sirolimus à dose normalisée mesurées pendant 12 mois étaient nettement plus faibles (environ 15 %) chez les sujets de race noire (n = 15) que chez les sujets d’autres races (n = 76).  

Insuffisance hépatique

Le tableau 15 illustre la moyenne (± ÉT) des paramètres pharmacocinétiques du sirolimus suivant l’administration de sirolimus à des insuffisants hépatiques et à des sujets sains. Une dose unique de 15 mg de Rapamune en solution orale a été administrée à des sujets présentant une fonction hépatique normale ainsi qu’à des sujets présentant une dysfonction hépatique A (légère), B (modérée) ou C (sévère) selon la classification Child-Pugh (la dysfonction était primaire et non liée à une affection générale sous-jacente). 

La valeur moyenne de la SSC et de la t_1/2 était plus élevée dans le groupe atteint d’insuffisance hépatique, mais la Cl/F était plus faible dans ce groupe, par rapport au groupe de sujets sains. L’absorption du sirolimus n’a pas été réduite malgré l’affection hépatique, comme en témoigne l’absence de changement de la C_max et du t_max. La dose d’entretien initiale de Rapamune doit être réduite d’environ un tiers dans les cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée et d’environ une moitié dans les cas d’insuffisance hépatique sévère. En présence d’insuffisance hépatique, il est recommandé de surveiller la concentration minimale de sirolimus dans le sang entier. Toutefois, des troubles hépatiques de causes variées pourraient avoir des effets différents. 

Insuffisance rénale

Le médicament et ses métabolites subissent une très faible excrétion rénale (2,2 %). Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus sont donc très similaires dans des populations diverses dont la fonction rénale varie de normale à nulle (patients dialysés).