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PRISTIQ (succinate de desvenlafaxine) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

La desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine, qui est aussi approuvée pour le traitement de la dépression. Des études précliniques ont démontré que le succinate de desvenlafaxine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline.

L’efficacité clinique du succinate de desvenlafaxine semble être associée au fait qu’il potentialise la sérotonine et la noradrénaline dans le SNC.

Pharmacodynamique

Lors d’une étude in vitro, la desvenlafaxine était dénuée d’une affinité marquée pour de nombreux récepteurs, y compris les récepteurs muscariniques, histaminergiques de type H1 et α1-adrénergiques. La desvenlafaxine était également exempte d’une affinité marquée pour divers canaux ioniques, y compris ceux des ions calcium, chlorure, potassium et sodium, et n’exerçait aucune activité inhibitrice sur la monoamine-oxydase. La desvenlafaxine était dépourvue d’une activité notable dans l’épreuve in vitro sur le canal potassique cardiaque, codé par le gène hERG.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d’une seule dose de desvenlafaxine est linéaire et proportionnelle à la dose pour les doses de 50 à 600 mg/jour. La demi-vie d’élimination terminale moyenne (t1/2) est d’environ 11 heures. Avec l’administration d’une dose par jour, les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre en 4 à 5 jours environ. À l’état d’équilibre, l’accumulation de desvenlafaxine dans le temps est linéaire et prévisible à partir des données pharmacocinétiques obtenues avec une seule dose.

La pharmacocinétique de la desvenlafaxine a fait l’objet d’une évaluation approfondie chez la femme et chez l’homme. Il y a des différences minimes selon le sexe. Les données concernant l’ensemble des sujets sont présentées ci-dessous.

Absorption et distribution

PRISTIQ a une biodisponibilité absolue d’environ 80 % après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont observées à peu près 7,5 heures en moyenne après l’administration orale.

Lorsqu’on a administré PRISTIQ à des sujets en bonne santé à jeun ou ayant pris un repas à forte teneur en matières grasses dans une étude sur les effets des aliments, la Cmax a été plus élevée de 16 % chez les sujets alimentés, alors que l’ASC a été semblable dans les deux groupes. Cette différence n'étant pas significative, PRISTIQ peut être pris avec ou sans repas.

Le taux de fixation de la desvenlafaxine aux protéines plasmatiques est faible (30 %) et indépendant de la concentration du médicament. Son volume de distribution à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est de 3,4 L/kg, ce qui indique sa distribution dans des compartiments non vasculaires.

Biotransformation et élimination

La desvenlafaxine est métabolisée principalement par conjugaison (par les isoenzymes UGT) et, dans une moindre mesure, par oxydation. La CYP3A4 est l'isoenzyme du cytochrome P450 qui intervient dans l’oxydation (N-déméthylation) de la desvenlafaxine. Environ 45 % de la desvenlafaxine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 72 heures suivant l’administration orale. À peu près 19 % de la dose administrée est excrétée sous forme de glucuronide et moins de 5 %, sous forme de N,O-didéméthylvenlafaxine (métabolite formé par oxydation) dans l’urine.

Comprimé à matrice inerte résiduelle

Les patients qui utilisent PRISTIQ pourraient remarquer qu’une matrice inerte de comprimé passe dans leurs selles ou par une colostomie. Les patients doivent être informés que l’ingrédient actif est absorbé avant qu’ils ne puissent voir la matrice inerte.

Populations particulières et états pathologiques

Sexe

Lors d’un essai où l’on a administré jusqu’à 300 mg à des sujets en bonne santé, la Cmax a été d’environ 25 % plus élevée et l’ASC, d’environ 10 % plus élevée chez les femmes par rapport aux hommes du même âge. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison du sexe.

Enfants

PRISTIQ n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Son efficacité n’a pas pu être démontrée lors de deux études comparatives de phase III avec placebo menées auprès de 587 sujets âgés de 7 à 17 ans atteints d’un TDM. En effet, aucune de ces deux études de courte durée n’a relevé de différence statistiquement ou cliniquement significative entre PRISTIQ et le placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament chez l’enfant et l’adolescent [< 18 ans]).

Étude de pharmacocinétique de phase II
Dans une étude ouverte de phase II menée durant 8 semaines afin d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et les propriétés pharmacocinétiques chez 59 enfants atteints d’un trouble dépressif majeur, PRISTIQ a été administré à 29 jeunes enfants (de 7 à 11 ans) à raison de 10, 25, 50 ou 100 mg et à 30 adolescents (de 12 à 17 ans) à raison de 25, 50, 100 ou 200 mg. Les valeurs de la clairance orale apparente (Cl/F) moyenne chez les jeunes enfants (extrêmes : 0,441 et 0,540 L/h/kg) ont été plus élevées que celles notées chez 397 adultes (moyenne ± écart type : 0,31 ± 0,15 L/h/kg). Les valeurs de la Cl/F moyenne chez les adolescents (extrêmes : 0,282 et 0,441 L/h/kg) étaient davantage comparables à celles obtenues chez les adultes. L’effet du poids corporel sur l’ASC normalisée en fonction de la dose pourrait être décrit par une équation exponentielle pour chaque groupe d’âge. Une comparaison des prévisions pour l’ASC (normalisée en fonction de la dose) selon l’âge et le poids ou selon le poids seulement a révélé que le poids fournit à lui seul une prévision adéquate de l’ASC. La récupération totale de desvenlafaxine et de N,O-didéméthylvenlafaxine dans l’urine allait de 40 à 61 % chez les jeunes enfants et de 55 à 69 % chez les adolescents. Les données pharmacocinétiques obtenues dans le cadre de cette étude menée chez des enfants et la comparaison avec les valeurs notées chez des adultes doivent être considérées comme des résultats préliminaires.

Parmi les participants à l’étude de pharmacocinétique, 20 jeunes enfants et 20 adolescents ont pris part à une étude de phase II de prolongation sur l’innocuité menée en mode ouvert pendant 6 mois. La dose quotidienne totale de PRISTIQ était variable : 10, 25, 50 ou 100 mg pour les jeunes enfants et 25, 50, 100 ou 200 mg pour les adolescents. Dix-huit sujets (45 %) ont terminé l’étude de prolongation.

Si l’on tient compte des deux études combinées, 28 sujets (70 %) ont signalé au moins un effet indésirable survenu durant le traitement. Quatre jeunes enfants (20 %) et 3 adolescents (15 %) ont signalé des manifestations indésirables ayant mené à l’abandon du traitement : agressivité (2 jeunes enfants); troubles de l’attention et hyperactivité psychomotrice (1 jeune enfant); négativisme (1 jeune enfant); nausées (1 adolescent); nausées et céphalées (1 adolescent); grossesse (1 adolescent). Chez les jeunes enfants, les effets indésirables survenus le plus souvent durant la période de traitement des deux études combinées ont été les céphalées (3 sujets, 15 %) et les douleurs abdominales (3 sujets, 15 %). Chez les adolescents, les effets indésirables survenus le plus souvent durant la période de traitement des deux études combinées ont été la somnolence (6 sujets, 30 %), les nausées (4 sujets, 20 %), les céphalées (3 sujets, 15 %) et la douleur épigastrique (3 sujets, 15 %). De plus, parmi les sujets des études combinées, 3 adolescents ont eu des idées suicidaires après le début du traitement, selon les réponses à l’échelle C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale). Un de ces adolescents n’avait signalé aucune idée suicidaire lors de l’évaluation initiale avec l’échelle C-SSRS (visite de sélection de l’étude de pharmacocinétique) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Personnes âgées

Quand des sujets sains ont reçu des doses allant jusqu’à 300 mg, on a noté une élévation de 32 % de la Cmax et une augmentation de 55 % de l’ASC chez les sujets de plus de 75 ans (N = 17) par comparaison avec ceux de 18 à 45 ans (N = 16). Chez les sujets de 65 à 75 ans (N = 15), on n’a observé aucune différence en ce qui concerne la Cmax, mais une augmentation d’environ 32 % de l’ASC comparativement à ceux âgés de 18 à 45 ans. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de l’âge uniquement. On doit cependant tenir compte d’une réduction possible de la clairance rénale de la desvenlafaxine au moment de déterminer la dose à administrer.

Race

Une analyse des données pharmacocinétiques selon la race (Blancs, N = 466; Noirs, N = 97; Latino-Américains, N = 39; autres, N = 33) n’a pas mis en évidence un effet de la race sur le devenir de PRISTIQ. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de la race.

Insuffisance hépatique

Le devenir du succinate de desvenlafaxine après l’administration de 100 mg a été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A selon la classification de Child-Pugh, N = 8), modérée (classe B, N = 8) ou sévère (classe C, N = 8) et chez des sujets sains (N = 12). L’ASC moyenne a augmenté respectivement d’à peu près 31 % et 35 % chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère, comparativement aux sujets sains. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, l’ASC moyenne était semblable à celle des sujets sains (moins de 5 % de différence).

La clairance totale (Cl/F) était réduite respectivement d’environ 20 % et 36 % chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère, comparativement aux sujets sains. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, la Cl/F était comparable à celle des sujets sains (moins de 5 % de différence).

La t1/2 moyenne, qui était de 10 heures environ chez les sujets sains et les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, a atteint respectivement 13 et 14 heures en présence d’insuffisance hépatique modérée et sévère. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Le devenir de la desvenlafaxine après l’administration de 100 mg a été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère (N = 9), modérée (N = 8), sévère (N = 7) ou terminale nécessitant la dialyse (N = 9) et chez des sujets témoins sains, appariés selon l’âge (N = 8). L’élimination présentait une corrélation significative avec la clairance de la créatinine. On a observé une augmentation d’environ 42 %, 56 %, 108 % et 116 % de l’ASC en présence d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère et terminale, respectivement, comparativement aux sujets témoins sains du même âge.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne était prolongée, passant respectivement de 11,1 heures chez les sujets témoins à environ 13,5, 15,5, 17,6 et 22,8 heures dans les cas d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère et terminale. Moins de 5 % du médicament a été éliminé durant une hémodialyse habituelle de 4 heures. Une dose supplémentaire ne devrait pas être administrée aux patients après la dialyse.

Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale importante (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale sévère ou terminale).

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