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PRISTIQ (desvenlafaxine)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administrationForme posologique et teneurExcipients d’importance clinique
OralePRISTIQ : comprimés à libération prolongée (50 mg et 100 mg de desvenlafaxine sous forme de succinate de desvenlafaxine)Hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, talc et enrobage (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc, oxydes de fer et colorant jaune soleil sur substrat d’aluminium)

Indications Et Utilisation Clinique

Adultes

PRISTIQ (comprimés de succinate de desvenlafaxine à libération prolongée) est indiqué dans le traitement symptomatique du trouble dépressif majeur.

L’efficacité à court terme de PRISTIQ a été démontrée par des essais contrôlés par placebo d’une durée allant jusqu’à 8 semaines.

L’efficacité de PRISTIQ à maintenir la réponse au traitement antidépresseur jusqu’à 26 semaines a été démontrée dans un essai comparatif avec placebo mené auprès de patients qui avaient répondu à un traitement de 20 semaines administré en mode ouvert.

Enfants (moins de 18 ans) : PRISTIQ n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. Son innocuité et son efficacité dans cette population n’ont pas été établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Enfants).

Contre-Indications

  • PRISTIQ ne doit pas être pris par des patients qui prennent un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO), y compris le linézolide, un antibiotique, et le bleu de méthylène, une teinture employée lors de certaines interventions chirurgicales, ou qui en ont pris un au cours des 14 derniers jours, car il existe un risque d’interaction médicamenteuse grave, parfois mortelle, entre les IMAO et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou d’autres médicaments sérotoninergiques. Ces interactions se sont manifestées par les symptômes suivants : tremblements, myoclonie, diaphorèse, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, étourdissements, hyperthermie aux caractéristiques évoquant le syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives, rigidité, instabilité neurovégétative accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, et changements d'état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. En raison de la demi-vie du succinate de desvenlafaxine, il faut attendre au moins 7 jours après l’arrêt de ce dernier avant de commencer un traitement par un IMAO.
     
  • Hypersensibilité au succinate de desvenlafaxine à libération prolongée, au chlorhydrate de venlafaxine ou à l’un des excipients de la préparation (voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Mises En Garde Et Précautions

ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION

Enfants : données d’essais cliniques contrôlés par placebo

Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité recueillies dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et d’autres antidépresseurs récents semblent indiquer que l’administration de ces médicaments à des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, y compris un risque accru d’idées et de comportements suicidaires, par comparaison avec un placebo.

Les petits dénominateurs des données d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux liés au placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les marges d’innocuité relative des médicaments appartenant à cette classe.

Adultes et enfants : données additionnelles

Des rapports d’essais cliniques et de post-commercialisation ont décrit la survenue de manifestations indésirables sévères de type agitation, accompagnées d’automutilation ou de mal à autrui chez des enfants et des adultes recevant des ISRS ou d’autres antidépresseurs récents. L’acathisie, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation sont des manifestations de type agitation. Dans certains cas, ces manifestations sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation, surtout au début du traitement ou à l’occasion d’un changement de dose ou de schéma posologique.

Dans une méta-analyse d’essais cliniques comparatifs avec placebo dirigée par la FDA et portant sur des adultes de 18 à 24 ans atteints de troubles psychiatriques, le risque de comportement suicidaire s’est révélé plus élevé chez les sujets sous antidépresseur que chez les sujets sous placebo.

Symptômes liés à l’arrêt du traitement

Les patients qui prennent PRISTIQ NE DOIVENT PAS cesser brusquement le traitement en raison du risque d’apparition de symptômes liés à l’arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes liés à l’arrêt du traitement). Une fois prise la décision médicale de cesser l’utilisation d’un ISRS ou d’un autre antidépresseur récent, on recommande de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Généralités

Administration concomitante de PRISTIQ avec la VENLAFAXINE

Comme la desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine, l’administration concomitante de PRISTIQ avec un produit contenant de la venlafaxine n’est pas recommandée, car leur association occasionnerait une exposition additive à la desvenlafaxine.

Réaction allergique

Il faut conseiller aux patients de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée, de l’urticaire ou un phénomène allergique apparenté survient.

Risque de fracture

Selon des études épidémiologiques, le risque de fracture augmenterait après l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS et les IRSN. Ce risque serait plus élevé au début du traitement, mais on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en charge des patients traités par PRISTIQ. Il faut donc informer les personnes âgées et les patients présentant des risques importants de fracture que des effets indésirables augmentant l’éventualité d’une chute, comme des étourdissements et une hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi peu de temps après la fin de l’administration du médicament. Selon les données préliminaires d’études d’observation, il y aurait une corrélation entre l’administration d’ISRS ou d’IRSN et une perte de densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme avec un ISRS ou un IRSN, y compris PRISTIQ, ait un effet sur la densité osseuse, ce qui devrait être pris sérieusement en considération chez les patients atteints d’ostéoporose ou présentant d’autres facteurs de risque important de fracture.

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour des données animales, voir TOXICOLOGIE.

Appareil cardiovasculaire

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsqu’on administre PRISTIQ à des patients atteints de troubles cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou du métabolisme des lipides (voir Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques). Des augmentations de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle ont été observées chez des sujets utilisant PRISTIQ lors d’essais cliniques. PRISTIQ n’a pas été systématiquement évalué chez des sujets ayant récemment souffert d’un infarctus du myocarde, d’une maladie cardiaque instable, d'hypertension non maîtrisée ou d'une maladie cérébrovasculaire. De tels patients, sauf s'ils étaient atteints d'une maladie cérébrovasculaire, ont été écartés des essais cliniques.

Effets sur la tension artérielle
Des rapports de post-commercialisation ont fait état de hausses tensionnelles nécessitant un traitement immédiat, y compris des cas de crise hypertensive et d’hypertension maligne, chez des sujets prenant de la desvenlafaxine. Des augmentations de la tension artérielle ont été observées chez certains sujets lors d’essais cliniques, particulièrement aux doses élevées. La prudence est de mise dans les cas où une hausse de la tension artérielle risquerait d’aggraver une affection sous-jacente (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Modifications des signes vitaux). Toute hypertension préexistante doit être maîtrisée avant de commencer un traitement par PRISTIQ. On doit vérifier régulièrement la tension artérielle des patients qui utilisent PRISTIQ. Des hausses tensionnelles soutenues pourraient avoir des conséquences néfastes. En cas d’une hausse soutenue de la tension artérielle pendant le traitement, il faudrait envisager une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement.

Le traitement par PRISTIQ aux doses allant de 50 à 400 mg/jour dans le cadre d’études comparatives a été associé à une hypertension soutenue (c’est-à-dire une tension diastolique, mesurée en décubitus, ≥ 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale d’au moins 10 mmHg à l’occasion de 3 consultations consécutives). Le tableau 1 montre l’incidence d’hypertension soutenue.

Tableau 1 : Incidence (%) de patients présentant une hypertension soutenue dans l’ensemble des essais cliniques de courte durée à doses fixes
  ----------------------- PRISTIQ--------------------
 Placebo50 mg100 mg200 mg400 mg
Hypertension soutenue0,5

1,3

0,71,12,3

Dépendance et tolérance

Bien que le risque de consommation abusive du succinate de desvenlafaxine n’ait pas été systématiquement étudié au cours des essais précliniques et cliniques, aucune toxicophilie n’a été remarquée au cours des essais cliniques.

Symptômes liés à l’arrêt du traitement

Une fois prise la décision médicale de cesser l’utilisation de PRISTIQ, on recommande de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement.

Depuis la commercialisation d’IRSN et d’ISRS, des cas d’effets indésirables survenus lors de l’arrêt, et en particulier lors de l’arrêt soudain, du traitement par ces agents ont été signalés spontanément, notamment les suivants : dysphorie, irritabilité, agitation, étourdissements, troubles sensoriels (p. ex. des paresthésies, comme des sensations ressemblant à des chocs électriques), anxiété, confusion, céphalées, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie, hypomanie, acouphène et crises convulsives. En général, ces effets disparaissent spontanément. Des symptômes graves ont toutefois été signalés.

À l’arrêt du traitement par PRISTIQ, il convient de rechercher ces symptômes. Si possible, il est recommandé de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter brusquement le traitement. Si des symptômes intolérables surviennent après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, on peut envisager la possibilité de revenir à la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite diminuer de nouveau la dose, mais de façon plus graduelle (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Symptômes liés à l’arrêt du traitement ainsi que POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Arrêt du traitement par PRISTIQ).

Système endocrinien et métabolisme

Élévation de la cholestérolémie
Des élévations du cholestérol total, du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et des triglycérides ont été observées chez certains sujets recevant le succinate de desvenlafaxine dans le cadre d’essais cliniques de précommercialisation contrôlés par placebo, surtout aux fortes doses. Le dosage des lipides sériques est à envisager durant le traitement.

Hyponatrémie
Des cas d’hyponatrémie ou de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIHAD) ont été constatés durant un traitement avec un IRSN ou un ISRS, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation, notamment des personnes âgées et des patients sous diurétiques.

Appareil digestif

Possibilité d’une occlusion gastro-intestinale
Étant donné que le comprimé PRISTIQ ne change pas nettement de forme dans le tractus gastro-intestinal, PRISTIQ ne doit pas être administré à des patients dont le tractus gastro-intestinal présente un rétrécissement, pathologique ou iatrogène : maladie inflammatoire de l’intestin grêle, syndrome de l’intestin court dû à des adhérences ou à une diminution du temps de transit, antécédents de péritonite, fibrose kystique, pseudo-obstruction intestinale chronique ou diverticule de Meckel. De rares rapports ont fait état de symptômes d’occlusion survenus après l’ingestion d’autres médicaments en préparations non déformables à libération contrôlée par des patients ayant des sténoses connues, et de très rares rapports ont signalé l’apparition de symptômes d’occlusion après la prise de telles préparations par des patients sans sténose gastro-intestinale connue. En raison de la libération contrôlée du médicament, les comprimés PRISTIQ ne conviennent qu’aux patients qui peuvent les avaler tout entiers (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique).

Hématologie

Saignements anormaux
La prise d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris PRISTIQ, peut augmenter le risque d’hémorragie en entravant l’agrégation plaquettaire. La prise concomitante d’acide acétylsalicylique (AAS), d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque encore davantage. Des comptes rendus de cas et des résultats d’études épidémiologiques (de cohortes ou cas-témoins) ont mis en évidence une corrélation entre la prise de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives. Les réactions hémorragiques associées à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN allaient des ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies aux hémorragies mettant la vie du patient en danger.

Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’hémorragie lié à la prise concomitante de PRISTIQ et d’AINS, d’AAS ou d’autres médicaments ayant un effet sur la coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire). La prudence s’impose aussi chez les patients ayant des antécédents de trouble hémorragique ou une affection les prédisposant aux hémorragies (p. ex. thrombopénie).

Pneumopathie interstitielle et éosinophilie pulmonaire

De rares cas de pneumopathie interstitielle et d’éosinophilie pulmonaire associées au traitement par la venlafaxine (la molécule mère de PRISTIQ) ont été rapportés. La possibilité de ces effets indésirables doit être envisagée quand des patients traités par PRISTIQ présentent des malaises pulmonaires, une toux ou une dyspnée allant en s’aggravant. Ces patients doivent subir une évaluation médicale sans tarder, et l’arrêt de PRISTIQ doit être considéré.

Système nerveux

Crises convulsives
Des cas de crises convulsives ont été signalés lors d’essais concernant PRISTIQ. Le succinate de desvenlafaxine doit être prescrit avec prudence en présence de trouble convulsif. La desvenlafaxine n’a pas été évaluée systématiquement chez des patients atteints de ce trouble.

Réactions évoquant le syndrome sérotoninergique ou le syndrome malin des neuroleptiques
Comme tel est le cas avec les autres agents sérotoninergiques, des réactions évoquant le syndrome sérotoninergique ou le syndrome malin des neuroleptiques, deux syndromes susceptibles de menacer la vie, ont été signalées lors du traitement par des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline et des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, y compris PRISTIQ, en particulier s’ils sont administrés avec d’autres agents qui peuvent influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (notamment les triptans, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, la sibutramine, les IMAO [y compris le linézolide, un antibiotique, et le bleu de méthylène], le millepertuis [Hypericum perforatum] et le lithium) ou des médicaments qui perturbent le métabolisme de la sérotonine, ou encore des antipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine. Le syndrome sérotoninergique peut se manifester par les symptômes suivants : changements de l’état mental (p. ex. agitation, hallucinations et coma), instabilité neurovégétative (p. ex. tachycardie, tension artérielle instable et hyperthermie), anomalies neuromusculaires (p. ex. exagération des réflexes tendineux et incoordination) et symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements et diarrhée). Dans sa forme la plus grave, le syndrome sérotoninergique peut ressembler au syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par les symptômes suivants : hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité neurovégétative accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux et changements de l’état mental.

Si le tableau clinique justifie l’administration de desvenlafaxine avec un autre agent susceptible d’influencer le système sérotoninergique ou dopaminergique (tel qu’un ISRS/IRSN ou un agoniste du récepteur de la 5-hydroxytryptamine [triptan]), il est conseillé de suivre le patient de près, surtout au début du traitement et quand la dose est augmentée. L’administration concomitante de desvenlafaxine et d’un précurseur de la sérotonine (tel qu’un supplément de tryptophane) n’est pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Syndrome sérotoninergique).

On doit immédiatement mettre fin au traitement concomitant par PRISTIQ et tout autre agent sérotoninergique ou antidopaminergique, y compris des antipsychotiques, dans l’éventualité où surviennent les manifestations décrites ci-dessus, et on doit instaurer un traitement symptomatique de soutien.

Fonction visuelle

Glaucome à angle fermé
Comme les autres antidépresseurs, PRISTIQ peut causer une mydriase pouvant entraîner l’apparition d’un glaucome à angle fermé chez les patients dont les angles oculaires sont étroits sur le plan anatomique. Les professionnels de la santé doivent recommander aux patients d’obtenir une aide médicale d’urgence en présence de douleur oculaire, de modifications de la vision, d’enflure ou de rougeur touchant l’intérieur ou le contour de l’œil.

Santé mentale

Manie ou hypomanie
Une manie ou une hypomanie est apparue chez une petite proportion de patients atteints de troubles de l’humeur qui prenaient des antidépresseurs, y compris le succinate de desvenlafaxine. Dans des essais cliniques, la manie ou l’hypomanie sont survenues chez environ 0,15 % (12/8 453) des patients traités par PRISTIQ. L’activation d’une manie ou d’une hypomanie a également été signalée chez un faible pourcentage des patients atteints d’un trouble affectif majeur et traités avec d’autres antidépresseurs déjà commercialisés. Comme tous les autres antidépresseurs, PRISTIQ devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de manie ou d'hypomanie.

Un épisode dépressif majeur peut être la première manifestation d’un trouble bipolaire. Or, les patients atteints de trouble bipolaire risquent davantage de connaître un épisode maniaque quand ils sont traités seulement par un antidépresseur. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate du patient pour déterminer s’il risque d’être atteint de trouble bipolaire.

Populations particulières

Femmes enceintes
L’innocuité de la desvenlafaxine durant la grossesse n’a pas été prouvée. On a obtenu très peu de données concernant l’exposition à PRISTIQ pendant la grossesse au cours des essais cliniques. Le traitement n’a pas fait l’objet d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La desvenlafaxine ne devrait donc être utilisée durant la grossesse que si les bienfaits potentiels justifient les risques. Si le succinate de desvenlafaxine est utilisé jusqu’à la naissance ou peu avant la naissance, il faut envisager des effets liés à l’arrêt du traitement chez le nouveau-né.

Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à un IRSN, à un ISRS ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre du développement fœtal ont présenté des complications ayant entraîné une hospitalisation prolongée ainsi que le recours à une aide respiratoire et à une alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir tout de suite après l’accouchement. Les données cliniques font état des réactions suivantes : détresse respiratoire, cyanose, apnée, crises convulsives, instabilité de la température corporelle, problèmes d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, exagération des réflexes tendineux, tremblements, énervement, irritabilité et pleurs constants. Ces manifestations résulteraient soit d’effets toxiques directs de l’administration d’un IRSN, d’un ISRS ou d’un autre antidépresseur récent, soit d’un syndrome lié à l’arrêt du médicament. Il est à noter que, dans certains cas, l’ensemble des manifestations s’apparentait au syndrome sérotoninergique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Avant d’administrer PRISTIQ à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement.

On devrait demander aux patientes d’aviser leur médecin si elles deviennent enceintes ou ont l’intention de le devenir au cours du traitement.

Travail et accouchement
On ignore l’effet de la desvenlafaxine sur le travail et l’accouchement chez la femme. PRISTIQ ne devrait donc être utilisé durant le travail et l'accouchement que si les bienfaits potentiels justifient les risques.

Femmes qui allaitent
La desvenlafaxine (O-desméthylvenlafaxine, un métabolite de la desvenlafaxine) passe dans le lait humain. Étant donné le risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, on doit choisir entre l’allaitement et un traitement par PRISTIQ en fonction de l'importance du traitement pour la mère. PRISTIQ ne devrait donc être administré aux femmes qui allaitent que si les bienfaits potentiels justifient les risques.

Enfants
L'innocuité et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Enfants).

Personnes âgées (≥ 65 ans)
Sur les 4158 sujets des essais cliniques ayant porté sur PRISTIQ, 6 % avaient ≥ 65 ans. Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été décelée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Par contre, les cas d’augmentation de la tension artérielle systolique étaient plus fréquents chez les patients de ≥ 65 ans que chez les patients de < 65 ans traités par PRISTIQ. De plus, au cours des études contrôlées par placebo de courte durée, l’incidence d’hypotension orthostatique systolique était plus élevée chez les patients de ≥ 65 ans que chez l’ensemble des adultes traités par la desvenlafaxine. On doit tenir compte d’une diminution possible de la clairance rénale de la desvenlafaxine chez les patients âgés au moment de déterminer leur dose (voir Considérations posologiques, Personnes âgées ainsi que MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Personnes âgées). Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Surveillance et analyses de laboratoire

Bilan lipidique
Des élévations du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides ont été observées chez certains sujets recevant le succinate de desvenlafaxine dans le cadre d’essais cliniques de précommercialisation contrôlés par placebo, surtout aux fortes doses. Le dosage des lipides sériques est à envisager durant le traitement.

Fréquence cardiaque et tension artérielle
Des augmentations de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle ont été observées chez certains sujets lors d’essais cliniques, particulièrement aux doses élevées. Il est recommandé de mesurer la tension artérielle avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement par le succinate de desvenlafaxine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Modifications des signes vitaux).

Automutilation
Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles. Il convient d’encourager les patients, leurs familles et leurs aidants à rechercher l’apparition d’anxiété, d’agitation, d’attaques de panique, d’insomnie, d’irritabilité, d’hostilité, d’agressivité, d’impulsivité, d’acathisie (nervosité psychomotrice), d’hypomanie, de manie, d’aggravation de dépression, d’idées suicidaires ou de tout autre changement inhabituel de comportement, surtout au début du traitement ou à l’occasion d’un changement de dose ou de schéma posologique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de PRISTIQ dans le traitement du trouble dépressif majeur a été évaluée auprès de 8 453 patients exposés à au moins une dose du médicament.

Les effets indésirables de toutes causes qui sont survenus le plus souvent durant le traitement (incidence de 5 % ou plus avec les doses réunies de 50 à 400 mg de PRISTIQ et incidence plus élevée qu’avec le placebo) chez les patients atteints de trouble dépressif majeur recevant PRISTIQ dans le cadre des essais cliniques sont les nausées, les céphalées, la sécheresse de la bouche, les étourdissements, l’insomnie, l’hyperhidrose, la constipation, la diarrhée, la somnolence, la fatigue, la diminution de l’appétit, les vomissements et l’augmentation de la tension artérielle et, chez les hommes, le dysfonctionnement érectile.

Effets indésirables qui ont justifié l’arrêt du traitement lors des essais cliniques sur le trouble dépressif majeur
Dans le cadre d'essais de précommercialisation de 8 semaines contrôlés par placebo sur le trouble dépressif majeur, 12 % des 1 834 patients qui ont reçu PRISTIQ (50 à 400 mg/jour) ont abandonné le traitement à cause d’une manifestation indésirable, comparativement à 3 % des 1 116 patients sous placebo.

À la dose recommandée de 50 mg, le taux d’abandon pour manifestation indésirable était similaire pour PRISTIQ (4,1 %) et le placebo (3,8 %), et seulement 1 % des patients ont cessé le traitement à cause de nausées.

Les effets indésirables qui ont mené le plus souvent à l'arrêt du traitement (c’est-à-dire chez au moins 2 % des sujets recevant PRISTIQ et pas plus souvent chez ceux sous placebo) dans les essais de courte durée (maximum de 8 semaines) sont les nausées (4 %), les étourdissements, les céphalées et les vomissements (2 % chacun).

Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux que l’on retrouve en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets indésirables observés lors des essais cliniques sur le trouble dépressif majeur

L’innocuité de PRISTIQ a été évaluée chez 8 453 patients atteints de trouble dépressif majeur qui ont participé à des essais portant sur plusieurs doses, ce qui représente 2 807 années-patients d'exposition. Parmi ces 8 453 patients qui ont reçu au moins une dose de PRISTIQ, 2 495 ont participé à des essais de 8 semaines contrôlés par placebo dans lesquels la posologie variait de 50 à 400 mg/jour, 2 140 ont utilisé le médicament plus de 6 mois, et 521 l’ont utilisé pendant un an.

Essais cliniques de précommercialisation

Effets indésirables survenus durant le traitement à une incidence ≥ 2 % chez les sujets sous PRISTIQ lors des essais de courte durée contrôlés par placebo

Le tableau 2 présente les effets indésirables, selon l’appareil ou le système atteint, qui sont survenus durant le traitement à une incidence ≥ 2 % et supérieure à celle observée avec le placebo (essais cliniques de précommercialisation comparatifs avec placebo de 8 semaines regroupés).

Le classement de ces effets indésirables survenus durant le traitement s’est fait selon une terminologie normalisée, basée sur le dictionnaire MedDRA.

Tableau 2. Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement (chez ≥ 2 % des sujets de n’importe quel groupe recevant PRISTIQ et plus souvent qu’avec le placebo) lors des essais comparatifs avec placebo de courte durée sur le TDM
Pourcentage des patients ayant signalé l’effet indésirable
  PRISTIQ
Système, appareil ou organe
Terme privilégié

Placebo
(n = 636)

50 mg
(n = 317)

100 mg
(n = 424)

200 mg
(n = 307)

400 mg
(n = 317)
Troubles cardiaques
   Palpitations21323
   Tachycardie11≤ 112
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
   Acouphène12112
   Vertiges12153
Troubles oculaires     
   Douleur oculaire< 112< 1< 1
   Mydriase< 12266
   Vision trouble13444
Troubles gastro-intestinaux
   Douleurs abdominales24313
   Constipation4991014
   Diarrhée911975
   Sécheresse buccale911172125
   Dyspepsie42335
   Flatulence12222
   Nausées1022263641
   Malaises gastriques12111
   Vomissements33469
Troubles généraux et réactions au point d’administration
   Douleurs thoraciques00112
   Frissons11< 134
   Fatigue4771011
   Énervement11233
   Irritabilité12222
Infections et infestations
   Gastroentérite virale1012< 1
   Grippe11124
   Sinusite12122
   Infection des voies urinaires< 11112
Lésions, empoisonnement et complications liées à une intervention
   Surdosage accidentel10112
Examens
   Augmentation de la tension artérielle11122
   Perte de poids12112
Troubles du métabolisme et de la nutrition
   Diminution de l’appétit2581010
   Augmentation de l’appétit12101
Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs
   Spasmes musculaires12322
   Tension musculaire1121< 1
Troubles du système nerveux
   Perturbation de l’attention< 1< 1121
   Étourdissements513101516
   Dysgueusie11112
   Céphalées2320222925
   Migraine11< 112
   Paresthésie12213
   Sédation12434
   Somnolence4491212
   Tremblements22399
Troubles mentaux
   Rêves anormaux12324
   Agitation10113
   Anorgasmie0< 1226
   Anxiété23544
   Insomnie au début de la nuit12202
   Insomnie69121415
   Baisse de la libido12332
   Insomnie au milieu de la nuit11133
   Nervosité1< 1122
   Anomalies de l’orgasme< 11112
   Troubles du sommeil< 11< 121
Troubles rénaux et urinaires
   Dysurie< 1< 1032
   Retard de la miction0< 1122
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins
   Dysménorrhée1012< 1
   Retard de l’éjaculation< 1< 1233
   Troubles de l’éjaculation00112
   Dysfonction érectile11235
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
   Bâillements< 11143
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
   Hyperhidrose410111821
   Sueurs nocturnes12111
   Éruptions cutanées< 1112< 1
Troubles vasculaires
   Bouffées de chaleur< 11122
   Hypertension11121

Effets indésirables de nature sexuelle survenus durant le traitement

Le tableau 3 montre l’incidence des effets indésirables de nature sexuelle survenus durant le traitement chez ≥ 1 % des patients atteints d’un trouble dépressif majeur de n’importe quel groupe recevant PRISTIQ à doses fixes (essais cliniques de précommercialisation de 8 semaines, contrôlés par placebo, sur l’administration de doses fixes ou de doses variables).

Tableau 3 : Fréquence (%) des effets indésirables de nature sexuelle survenus durant le traitement (≥ 1 % chez les hommes et les femmes de n’importe quel groupe recevant PRISTIQ) lors des études comparatives avec placebo de courte durée sur le trouble dépressif majeur

 

 PRISTIQ

 

Placebo
(n = 239)

50 mg
(n = 108)

100 mg
(n = 157)

200 mg
(n = 131)

400 mg
(n = 154)

    Hommes seulement

     Anorgasmie

0

0

3

5

8

     Baisse de la libido

1

4

5

6

3

     Anomalie de l’orgasme

0

0

1

2

3

     Retard d’éjaculation

< 1

1

5

7

6

     Dysfonctionnement érectile

1

3

6

8

11

     Trouble d’éjaculation

0

0

1

2

5

     Absence d’éjaculation

0

1

0

2

2

     Troubles sexuels

0

1

0

0

2

 

 PRISTIQ

 

Placebo
(n = 397)

50 mg
(n = 209)

100 mg
(n = 267)

200 mg
(n = 176)

400 mg
(n = 163)

     Femmes seulement

     Anorgasmie

0

1

1

0

3

Autres effets indésirables survenus durant le traitement lors des essais cliniques menés avant et après la commercialisation

Ensemble des essais cliniques sur le trouble dépressif majeur

La liste qui suit est basée sur les termes préférés du dictionnaire MedDRA et reflète les effets indésirables survenus durant le traitement et signalés chez les sujets qui ont reçu une dose quelconque (de 10 à 400 mg) de PRISTIQ durant les essais de courte et de longue durée. En général, les effets indésirables ont été plus fréquents pendant la première semaine du traitement.

Les effets indésirables survenus durant le traitement sont classés par appareil, système ou organe et sont énumérés par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes :

Très fréquent : ≥ 10 % des sujets
Fréquent : ≥ 1 % et < 10 % des sujets
Peu fréquent : ≥ 0,1 % et < 1 % des sujets
Rare : ≥ 0,01 % et < 0,1 % des sujets
Très rare : < 0,01 % des sujets

*
Fréquence basée uniquement sur le nombre d’hommes.

Appareil, système ou organe

Effets indésirables survenus durant le traitement

Troubles du système immunitaire

   Peu fréquent

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

   Fréquent

Diminution de l’appétit

   Rare

Hyponatrémie

Troubles psychiatriques

   Très fréquent

Insomnie

   Fréquents

Syndrome de sevrage, anxiété, nervosité, rêves anormaux, irritabilité, baisse de la libido, anorgasmie

   Peu fréquents

Dépersonnalisation, anomalies de l’orgasme

   Rares

Manie, hypomanie, hallucinations

Troubles du système nerveux

   Très fréquents

Céphalées, étourdissements, somnolence

   Fréquents

Tremblements, paresthésie, perturbation de l’attention, dysgueusie

   Peu fréquents

Syncope, dyskinésie

   Rares

Convulsions, dystonie

Troubles oculaires

   Fréquents

Vision trouble, mydriase

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

   Fréquents

Vertiges, acouphène

Troubles cardiaques

   Fréquents

Palpitations, tachycardie

Troubles vasculaires

   Fréquents

Augmentation de la tension artérielle, bouffées vasomotrices

   Peu fréquents

Hypotension orthostatique, froideur des extrémités

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

   Fréquent

Bâillements

   Peu fréquent

Épistaxis

Troubles gastro-intestinaux

   Très fréquents

Nausées, sécheresse buccale

   Fréquents

Constipation, diarrhée, vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

   Très fréquent

Hyperhidrose

   Fréquent

Éruptions cutanées

   Peu fréquent

Alopécie

   Rares

Œdème angioneurotique, réaction de photosensibilité

Troubles des tissus musculaires, conjonctifs ou osseux

   Fréquent

Raideur musculosquelettique

Troubles rénaux et urinaires

   Peu fréquents

Rétention urinaire, retard de la miction, protéinurie

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

   Fréquents

Dysfonction érectile*, retard de l’éjaculation*

   Peu fréquents

Trouble de l’éjaculation*, absence d’éjaculation*, dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et réactions au point d’injection

   Fréquents

Fatigue, asthénie, frissons, énervement

Examens

   Fréquents

Anomalies du bilan hépatique, gain de poids, perte de poids

   Peu fréquents

Augmentation de la cholestérolémie, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la prolactinémie

Effets indésirables cardiaques ischémiques

Pendant les essais cliniques, des cas peu fréquents de manifestations indésirables cardiaques ischémiques, y compris des cas d’ischémie du myocarde, d’infarctus du myocarde et d'occlusion d'une artère coronaire nécessitant une revascularisation, ont été rapportés chez des patients qui présentaient plusieurs facteurs de risque sous-jacents de maladies cardiaques. Plus de patients sous desvenlafaxine que de patients sous placebo ont présenté de telles manifestations (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

Symptômes liés à l’arrêt du traitement

Les effets indésirables associés à l’arrêt brusque du traitement ou à une diminution soudaine ou graduelle de la dose lors des essais cliniques de précommercialisation sur le trouble dépressif majeur qui sont survenus à une fréquence ≥ 5 % comprennent les suivants : étourdissements, nausées, céphalées, irritabilité, diarrhée, anxiété, rêves anormaux, fatigue et hyperhidrose. En général, la fréquence de ces symptômes a augmenté selon la durée du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Hypotension orthostatique

Sur les 4 158 sujets des essais cliniques de précommercialisation ayant porté sur PRISTIQ, 6 % avaient ≥ 65 ans. Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été décelée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Par contre, l’hypotension orthostatique était plus fréquente chez les patients de ≥ 65 ans que chez ceux de < 65 ans traités par la desvenlafaxine. Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue. On doit tenir compte d’une diminution possible de la clairance rénale de la desvenlafaxine chez les patients âgés au moment de déterminer leur dose (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Considérations posologiques, Personnes âgées ainsi que MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Personnes âgées).

Changements électrocardiographiques

Lors d’essais cliniques de précommercialisation d’une durée maximale de 8 semaines sur le trouble dépressif majeur, on a procédé à des électrocardiographies chez 1 492 sujets qui recevaient PRISTIQ et 984 sujets qui recevaient un placebo. Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée par rapport au placebo en ce qui concerne les intervalles QT, QTc, PR et QRS. Lors d’une étude approfondie basée sur des critères déterminés d’avance, la desvenlafaxine n’a pas prolongé l’intervalle QT. Aucune différence n’a été observée entre le placebo et la desvenlafaxine en ce qui a trait à l’intervalle QRS (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Une étude approfondie sur le QTc a été réalisée pour déterminer l’effet possible des doses de 200 mg et de 600 mg de PRISTIQ sur l’intervalle QT.

Tableau 4 : Différence estimée du QTc (et intervalle de confiance à 90 %) entre le traitement et le placebo, par rapport aux valeurs initiales appariées dans le temps, 8 heures après la prise, d’après différentes formules de correction pour la fréquence cardiaquea
a. Moyenne (intervalle de confiance à 90 %).
b. Les doses de 200 et de 600 mg de PRISTIQ constituent respectivement 2 et 6 fois la dose maximale recommandée.
Traitement

Différence (ms) du QT corrigé avec la formule de Fridericia

Différence (ms) du QT corrigé pour la population étudiée

200 mg de PRISTIQb

1,5

(-0,88; 3,88)

3,18

(0,87; 5,50)

600 mg de PRISTIQb

-2,43

(-4,90; 0,04)

0,98

(-1,42; 3,38)

400 mg de moxifloxacine

(traitement de comparaison)

10,80

(8,44; 13,16)

10,92

(8,62; 13,22)

Anomalies dans les résultats hématologiques et biochimiques

Bilan lipidique
On a observé une augmentation des concentrations sériques du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides mesurées à jeun pendant des essais cliniques contrôlés. Dans certains cas, ces anomalies pouvaient avoir une pertinence clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Élévation de la cholestérolémie ainsi que Surveillance et analyses de laboratoire, Bilan lipidique).

Les pourcentages de sujets qui dépassaient le seuil préalablement établi pour les valeurs aberrantes sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Proportion (%) de sujets ayant présenté des anomalies lipidiques d’une pertinence clinique possible dans l’ensemble des essais cliniques contrôlés par placebo, de courte durée
a. Selon les données de toutes les études contrôlées par placebo, de courte durée, à dose fixe ou à dose variable.
  ---------------------- PRISTIQ ------------------------
 Placeboa50 mg100 mg200 mg400 mg50-400 mga
Cholestérol total
Augmentation ≥ 1,29 mmol/L et valeur absolue ≥ 6,75 mmol/L
2344105
Cholestérol LDL
Augmentation ≥ 1,29 mmol/L et valeur absolue ≥ 4,91 mmol/L
< 110121
Triglycérides
≥ 3,7 mmol/L

3

2

1

4

6

3

Protéinurie

Une protéinurie est apparue pendant le traitement de 6,4 % des sujets recevant PRISTIQ dans le cadre des études de précommercialisation contrôlées par placebo. La protéinurie, qui était habituellement minime, n’était pas associée à des élévations de l’azote uréique ou de la créatinine ni à des effets indésirables. La raison de cet accroissement de l’élimination de protéines n’a pas été élucidée, mais la stimulation noradrénergique pourrait être en cause.

Modifications des signes vitaux

Les tableaux 6 et 7 comportent un résumé des changements observés lors des essais de précommercialisation de courte durée, contrôlés par placebo sur l’utilisation de PRISTIQ dans le traitement du trouble dépressif majeur.

Tableau 6 : Changements moyens observés lors de l’évaluation finale des signes vitaux dans l’ensemble des essais cliniques de courte durée à doses fixes contrôlés par placebo
  ---------------------PRISTIQ---------------------
 Placebo50 mg100 mg200 mg400 mg

Tension artérielle  

   Tension systolique en décubitus (mmHg)

- 1,41,22,02,52,1
   Tension diastolique en décubitus (mmHg)- 0,60,70,81,82,3
Pouls
  Pouls en décubitus (bpm)- 0,31,31,30,94,1
Poids (kg)0,0- 0,4- 0,6- 0,9- 1,1

Lors de l’évaluation finale d’une phase à double insu, contrôlée par placebo d’une durée de 6 mois qui s’inscrivait dans un essai de longue durée chez des patients ayant répondu à un traitement par PRISTIQ au cours d’une phase initiale ouverte de 12 semaines, on n’a noté aucune différence statistique de changement pondéral moyen entre les sujets sous PRISTIQ et ceux sous placebo.

Le tableau 7 montre l’incidence d’hypertension soutenue telle que définie par les critères suivants : une tension diastolique ≥ 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale d’au moins 10 mmHg, mesurée en décubitus à l’occasion de 3 consultations consécutives.

Tableau 7 : Incidence (%) de patients présentant une hypertension soutenue dans l’ensemble des essais cliniques de courte durée à doses fixes
  ----------------- PRISTIQ-----------------
 Placebo50 mg100 mg200 mg400 mg
Hypertension soutenue0,51,30,71,12,3

Effets indésirables relevés depuis l’homologation

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été recensés après l’autorisation de mise en marché de PRISTIQ. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence ne peut pas toujours être établie avec certitude.

Troubles du système nerveux – syndrome sérotoninergique
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés – syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe.
Troubles gastro-intestinaux – hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë

Interactions Médicamenteuses

Interactions médicamenteuses graves
Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : voir CONTRE-INDICATIONS et, ci-après,
Interactions médicament-médicament.

Aperçu

Certaines études ont été menées sur les interactions médicamenteuses. La pharmacocinétique linéaire de la desvenlafaxine, son métabolisme simple et non influencé par le polymorphisme du cytochrome P450, ses interactions faibles avec les substrats étudiés et son faible taux de fixation protéique font qu’elle risque peu d’interagir avec d’autres médicaments d’ordonnance.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

La prise d’un IMAO est une contre-indication du succinate de desvenlafaxine. Le succinate de desvenlafaxine ne doit pas être administré en association avec un IMAO ou moins de 14 jours après l’arrêt d’un tel traitement. En raison de la demi-vie du succinate de desvenlafaxine, il faut attendre au moins 7 jours après l’arrêt du succinate de desvenlafaxine avant de commencer un traitement par un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome sérotoninergique

Comme tel est le cas avec les autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique, maladie susceptible de menacer la vie, peut apparaître durant un traitement par la desvenlafaxine, en particulier si elle est administrée avec d’autres agents qui peuvent influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (y compris les triptans, les ISRS, d’autres IRSN, le lithium, la sibutramine, le fentanyl et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine et le millepertuis [Hypericum perforatum]), des médicaments qui perturbent le métabolisme de la sérotonine (tels que les IMAO, y compris le linézolide [antibiotique de la classe des IMAO, non-sélectif et réversible], et le bleu de méthylène; voir CONTRE-INDICATIONS) ou des précurseurs de la sérotonine (tels que des suppléments de tryptophane). Le syndrome sérotoninergique peut se manifester par les symptômes suivants : changements de l’état mental, instabilité neurovégétative, anomalies neuromusculaires et symptômes gastro-intestinaux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Si le tableau clinique justifie l’administration de desvenlafaxine avec un ISRS, un IRSN ou un agoniste du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (triptan), il est conseillé de suivre le patient de près, surtout au début du traitement et quand la dose est augmentée. L’administration concomitante de desvenlafaxine et d’un précurseur de la sérotonine (comme les suppléments de tryptophane) n’est pas recommandée.

Médicaments agissant sur le système nerveux central (SNC)

Aucune évaluation systématique n’a été menée sur le risque lié à l’emploi du succinate de desvenlafaxine avec d’autres médicaments agissant sur le SNC. Par conséquent, l’administration de succinate de desvenlafaxine en association avec d’autres médicaments agissant sur le SNC impose la prudence.

Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire (p. ex. AINS, AAS et autres anticoagulants)

La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Des études épidémiologiques de cohortes ou cas-témoins ont mis en évidence une association entre la prise de psychotropes qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’une hémorragie digestive haute. Ces études ont aussi démontré que la prise concomitante d’un AINS, d’AAS ou d’un autre anticoagulant peut potentialiser ce risque d’hémorragie.

Des effets anticoagulants différents, y compris plus de saignement, ont été rapportés quand un ISRS ou un IRSN était administré avec la warfarine. Quand le traitement par PRISTIQ est amorcé ou cessé, il faut suivre de près les patients sous warfarine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Saignements anormaux).

Possibilité que d’autres médicaments influencent le succinate de desvenlafaxine (voir aussi MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Inhibiteurs de la CYP3A4
La CYP3A4 intervient de façon marginale dans le métabolisme de PRISTIQ. Lors d’une étude clinique, le kétoconazole (200 mg deux fois par jour) a augmenté l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) de PRISTIQ (une seule dose de 400 mg) d’environ 43 % et la Cmax, d'environ 8 %. L’emploi concomitant de PRISTIQ et d’un inhibiteur puissant de la CYP3A4 pourrait entraîner des concentrations plus fortes de PRISTIQ.

Inhibiteurs d’autres isoenzymes du cytochrome P450
D’après des données in vitro, les médicaments qui inhibent les isoenzymes 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1 du cytochrome P450 ne devraient pas produire un effet notable sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la desvenlafaxine.

Possibilité que la desvenlafaxine influence d’autres médicaments (voir aussi MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Médicaments métabolisés par la CYP2D6
Les études cliniques ont démontré que la desvenlafaxine n’exerce pas un effet cliniquement pertinent sur le métabolisme de la CYP2D6 à la dose de 100 mg par jour. Quand le succinate de desvenlafaxine a été administré (à raison de 100 mg par jour) avec une seule dose de 50 mg de désipramine, un substrat de la CYP2D6, l’ASC de la désipramine a augmenté d’à peu près 17 %. Avec l’administration d’une dose de 400 mg de desvenlafaxine (8 fois la dose recommandée de 50 mg), l’ASC de la désipramine a augmenté d’environ 90 %. Quand le succinate de desvenlafaxine a été administré à raison de 100 mg par jour avec une dose unique de 60 mg de codéine, un substrat de la CYP2D6 métabolisé en morphine, l’ASC de la codéine est demeuré inchangé et celui de la morphine a diminué d’environ 8 %. L’utilisation concomitante de desvenlafaxine et d’un médicament métabolisé par la CYP2D6 pourrait faire augmenter les concentrations de ce médicament et faire diminuer les concentrations de ses métabolites produits par la CYP2D6.

Médicaments métabolisés par la CYP3A4
In vitro, la desvenlafaxine n’inhibe pas l’isoenzyme CYP3A4 et ne l’induit pas. Dans une étude clinique, quand la desvenlafaxine a été administrée (400 mg par jour) avec une seule dose de 4 mg de midazolam, un substrat de la CYP3A4, l’ASC et la Cmax du midazolam ont diminué respectivement d’environ 31 % et 16 %. Dans une deuxième étude clinique, quand la desvenlafaxine a été administrée (50 mg par jour) avec une seule dose de 4 mg de midazolam, l’ASC et la Cmax du midazolam ont diminué respectivement d’environ 29 % et 14 %. L’utilisation concomitante de la desvenlafaxine et d’un médicament métabolisé par la CYP3A4 pourrait entraîner une diminution de l'exposition à ce médicament.

Médicaments métabolisés à la fois par la CYP2D6 et la CYP3A4
Les études cliniques sur l’aripiprazole et le tamoxifène indiquent que la desvenlafaxine administrée à une dose représentant le double de la dose quotidienne recommandée (soit 100 mg par jour) n’exerce pas un effet cliniquement pertinent sur les médicaments dont la transformation dépend autant de l’isoenzyme CYP2D6 que de la CYP3A4.

On a étudié l’administration d’une dose quotidienne de 100 mg de succinate de desvenlafaxine en association avec une seule dose de 5 mg d’aripiprazole, un substrat de la CYP2D6 et de la CYP3A4 dont la biotransformation donne le déhydro-aripiprazole, un métabolite actif.

On a également étudié l’administration d’une dose unique de 40 mg de tamoxifène, qui se transforme en deux métabolites actifs (le 4-hydroxytamoxifène et l’endoxifène) par l’intermédiaire de la CYP2D6 et de la CYP3A4 chez des sujets prenant du succinate de desvenlafaxine à raison de 100 mg par jour.

Médicaments métabolisés par la CYP1A2, la CYP2A6, la CYP2C8, la CYP2C9 ou la CYP2C19
La desvenlafaxine n’inhibe pas les isoenzymes 1A2, 2A6, 2C8, 2C9 et 2C19 du cytochrome P450 in vitro; elle ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par ces isoenzymes.

Électroconvulsivothérapie

Il n’existe aucune donnée clinique établissant les risques ou les bienfaits de l’association de l’électroconvulsivothérapie et d’un traitement par PRISTIQ chez les patients atteints d’un TDM.

Transport par la P-glycoprotéine

In vitro, la desvenlafaxine n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine. Les propriétés pharmacocinétiques de la desvenlafaxine ont peu de chances d’être modifiées par des médicaments qui inhibent la P-glycoprotéine, et la desvenlafaxine a peu de chances de modifier celles des médicaments qui sont des substrats de ce transporteur.

Interactions médicament-aliment

Les aliments ne changent pas la biodisponibilité de la desvenlafaxine.

Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis
Comme tel est le cas avec les ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre PRISTIQ et le millepertuis, une plante médicinale, et pourraient accroître les effets indésirables (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Syndrome sérotoninergique).

Effets sur les résultats des épreuves de laboratoire

Des résultats faussement positifs aux dosages immunologiques de dépistage de la phencyclidine (PCP) et de l’amphétamine dans les urines ont été obtenus chez des patients traités par PRISTIQ, en raison du manque de spécificité des épreuves de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent être obtenus pendant plusieurs jours après l’interruption du traitement par PRISTIQ. Des épreuves de confirmation telles que le couplage chromatographie gazeuse-spectométrie de masse permettront de distinguer PRISTIQ du PCP et de l’amphétamine.

Interactions médicament-mode de vie

Éthanol
Comme tel est le cas avec tous les médicaments agissant sur le SNC, on devrait conseiller aux patients d’éviter la consommation d’alcool pendant le traitement par le succinate de desvenlafaxine.

Altération des capacités cognitives et motrices

Une étude clinique évaluant les effets de la desvenlafaxine sur le comportement de personnes en bonne santé n’a pas révélé d’altération cliniquement importante des performances comportementales complexes, psychomotrices ou cognitives. Cependant, comme tout médicament agissant sur le SNC peut altérer le jugement, la pensée ou les capacités motrices, on devrait conseiller aux patients de ne pas utiliser de machines dangereuses, y compris une automobile, avant d’être raisonnablement certains que le traitement par PRISTIQ ne nuit pas à leur capacité d’effectuer de telles activités.

Posologie Et Administration

Généralités

PRISTIQ n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Posologie recommandée et ajustement posologique

Traitement initial
La dose initiale recommandée de PRISTIQ (comprimés de succinate de desvenlafaxine à libération prolongée) est de 50 mg une fois par jour, avec ou sans nourriture. Lors des essais cliniques, les doses supérieures à 50 mg/jour ne se sont pas révélées plus efficaces. Si un médecin juge qu’une dose supérieure à 50 mg/jour est justifiée pour un patient donné, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 100 mg. Lors des essais cliniques, les doses de 50 à 400 mg/jour se sont avérées efficaces, mais les doses supérieures à 50 mg/jour n’étaient pas plus avantageuses, et les effets indésirables et les abandons étaient plus fréquents aux fortes doses. On doit réévaluer périodiquement l’état des patients pour déterminer s’il est nécessaire de poursuivre le traitement.

Traitement d’entretien, de stabilisation ou prolongé
On admet généralement que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent une pharmacothérapie continue de plusieurs mois ou plus après l’obtention d’une réponse au traitement de l’épisode aigu. L’efficacité d’un traitement de longue durée par PRISTIQ (jusqu’à 26 semaines, à 50 mg par jour) a été démontrée dans un essai comparatif avec placebo chez des patients qui avaient répondu à un traitement de 20 semaines administré en mode ouvert. On doit réévaluer périodiquement l’état des patients pour déterminer s’il est nécessaire de poursuivre le traitement.

Il est recommandé de prendre PRISTIQ environ à la même heure chaque jour.

Les comprimés PRISTIQ doivent être avalés tout entiers avec un liquide, sans être mâchés, coupés ou écrasés. Le médicament est contenu dans une enveloppe non absorbable, conçue pour le libérer à une vitesse contrôlée. Comme cette enveloppe et des éléments insolubles du noyau sont éliminés dans les selles, les patients ne doivent pas s’inquiéter s’ils remarquent de temps en temps quelque chose qui ressemble à un comprimé dans leurs selles. En raison de la libération contrôlée du médicament, les comprimés PRISTIQ ne conviennent qu’aux patients qui peuvent les avaler tout entiers.

Dose oubliée

Si on oublie une dose, on doit la prendre dès qu’on se rend compte de l’oubli. S’il est presque l’heure de prendre la dose suivante, on doit laisser tomber celle qui a été oubliée. Les patients doivent être avertis de ne pas doubler la dose pour « compenser » la dose oubliée.

Arrêt du traitement par PRISTIQ

Des symptômes associés à l’arrêt d’un traitement par PRISTIQ, par d’autres IRSN ainsi que par des ISRS ont été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes liés à l’arrêt du traitement et EFFETS INDÉSIRABLES, Symptômes liés à l’arrêt du traitement). À l’arrêt du traitement, il convient de rechercher ces symptômes. Si possible, il est recommandé de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter brusquement le traitement. Si des symptômes intolérables surviennent après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, on peut envisager la possibilité de revenir à la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite diminuer de nouveau la dose, mais de façon plus graduelle.

Remplacement d’autres antidépresseurs par PRISTIQ

Des symptômes liés à l’arrêt du traitement ont été signalés chez des patients qui ont changé leur antidépresseur, dont la venlafaxine, pour PRISTIQ. Il peut être nécessaire de diminuer graduellement la dose de l’antidépresseur initial afin de réduire les symptômes liés à l’arrêt du traitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Remplacement d’un IMAO par PRISTIQ ou vice versa

Au moins 14 jours devraient s’écouler entre l’arrêt d’un IMAO et le début d’un traitement par PRISTIQ. De plus, en raison de la demi-vie du succinate de desvenlafaxine, il faut attendre au moins 7 jours après l’arrêt de ce dernier avant de commencer un traitement par un IMAO.

Emploi de PRISTIQ avec un IMAO réversible comme le linézolide ou le bleu de méthylène

Il ne faut pas amorcer un traitement par PRISTIQ chez un patient traité par un IMAO réversible comme le linézolide ou le bleu de méthylène injectable, en raison de l’augmentation du risque de syndrome sérotoninergique (voir CONTRE-INDICATIONS). Pour les patients dont l’état mental nécessite un traitement urgent, des interventions non pharmacologiques, comme l’hospitalisation, doivent être envisagées.

Il se peut qu’un patient sous PRISTIQ doive recevoir un traitement urgent par le linézolide ou le bleu de méthylène injectable. S’il n’existe aucune solution de rechange acceptable au linézolide ou au bleu de méthylène injectable et qu’on estime que les bienfaits escomptés d’un traitement par l’un de ces agents l’emportent sur le risque de syndrome sérotoninergique chez un patient donné, le traitement par PRISTIQ doit être interrompu promptement, puis le linézolide ou le bleu de méthylène injectable peut être administré. Le patient doit ensuite faire l’objet d’une surveillance visant à déceler tout symptôme de syndrome sérotoninergique durant 2 semaines ou jusqu’à 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène, selon la première de ces éventualités (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le traitement par PRISTIQ peut être repris 24 heures après la dernière dose de linézolide ou de bleu de méthylène injectable.

Considérations posologiques

Insuffisance rénale grave ou terminale

La dose recommandée pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine sur 24 heures inférieure à 30 mL/min) ou terminale est de 50 mg tous les deux jours. En raison des variations interindividuelles de la clairance chez ces patients, il peut être souhaitable d’individualiser la dose. Une dose supplémentaire ne devrait pas être administrée aux patients après la dialyse (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance rénale).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Insuffisance hépatique).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de l’âge uniquement. On doit cependant tenir compte d’une réduction possible de la clairance de PRISTIQ au moment de déterminer la dose à administrer (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Personnes âgées).

Enfants

PRISTIQ n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans. L’innocuité et l’efficacité de PRISTIQ n’ont pas été établies chez les enfants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Enfants).

Arrêt du traitement

Si possible, il est recommandé de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter brusquement le traitement. La réduction graduelle doit tenir compte de facteurs individuels tels que la dose et la durée du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Surdosage

Expérience humaine

L’expérience clinique sur le surdosage en succinate de desvenlafaxine est limitée. Aucun cas de surdosage aigu mortel en succinate de desvenlafaxine n’a été signalé pendant les essais cliniques de précommercialisation.

Dans le cadre des essais de précommercialisation sur le trouble dépressif majeur, 4 adultes se sont rétablis après avoir ingéré des doses supérieures à 800 mg de desvenlafaxine (4 000 mg [desvenlafaxine seulement]; 900, 1 800 et 5 200 mg [desvenlafaxine en association avec d’autres médicaments]). De plus, l’enfant de 11 mois d’un sujet a ingéré accidentellement 600 mg de desvenlafaxine, a été traité et s’est rétabli. Les effets indésirables qui sont survenus 5 jours ou moins après une surdose de plus de 600 mg et qui étaient peut-être liés à la desvenlafaxine étaient les suivants : céphalées, vomissements, agitation, étourdissements, nausées, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, paresthésie et tachycardie.

La desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine. L’expérience acquise sur le surdosage en venlafaxine (la molécule mère de la desvenlafaxine) est présentée ci-dessous; la même information se trouve dans la section Surdosage de la monographie de la venlafaxine.

Données de post-commercialisation relatives à EFFEXOR
Les cas de surdosage rapportés depuis la commercialisation de la venlafaxine sont survenus principalement en association avec d’autres médicaments ou de l’alcool. Les manifestations les plus fréquentes qu’ils ont entraînées sont une tachycardie, une perte de conscience (allant de la somnolence au coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Des changements électrocardiographiques (p. ex. allongement de QT, bloc de branche, allongement de QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, une élévation différée des concentrations plasmatiques de créatine kinase, de la rhabdomyolyse, de la nécrose hépatique, un syndrome sérotoninergique, des vertiges et des décès ont aussi été signalés. Il convient de faire un suivi des taux d’enzymes musculaires chez les patients présentant un surdosage avec la venlafaxine afin de déceler les manifestations précoces de rhabdomyolyse et d’instaurer le traitement approprié. Des rapports de post-commercialisation (dans lesquels les quantités ingérées sont précisées) font état de cas mortels de surdosage par la venlafaxine seule à des doses aussi faibles qu’environ 1 gramme.

D’après des études rétrospectives publiées, le surdosage de la venlafaxine pourrait être associé à un risque accru de mortalité comparativement à ce qui est observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais à un risque moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont démontré que le fardeau des facteurs de risque de suicide était plus lourd chez les patients traités par la venlafaxine que chez ceux recevant des ISRS. On ignore dans quelle mesure le risque accru d’issue mortelle qui a été observé est attribuable à la toxicité de la venlafaxine en surdosage plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients traités.

Pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité de PRISTIQ qui soit compatible avec un traitement adéquat.

Traitement du surdosage

Le traitement devrait comporter les mesures générales employées dans les cas de surdosage de n’importe quel ISRS ou IRSN.

Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. En raison du volume de distribution modéré de ce médicament, les méthodes de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion et d’exsanguinotransfusion sont probablement inutiles. Aucun antidote spécifique de la desvenlafaxine n’est connu.

Il faut dégager les voies respiratoires, oxygéner et ventiler le patient. Il est recommandé de surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. Un traitement symptomatique et un traitement de soutien général sont aussi recommandés. Il peut être indiqué de procéder à un lavage gastrique au moyen d’un gros tube orogastrique creux tout en protégeant, au besoin, les voies respiratoires, si le surdosage est récent ou si le patient est symptomatique. Du charbon activé doit être administré.

En cas de traitement d’un surdosage, le médecin devrait envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause et communiquer avec un centre antipoison pour se renseigner sur le traitement approprié.

Si un surdosage est soupçonné, on doit communiquer avec le centre antipoison régional.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

La desvenlafaxine est le principal métabolite actif de la venlafaxine, qui est aussi approuvée pour le traitement de la dépression. Des études précliniques ont démontré que le succinate de desvenlafaxine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline.

L’efficacité clinique du succinate de desvenlafaxine semble être associée au fait qu’il potentialise la sérotonine et la noradrénaline dans le SNC.

Pharmacodynamique

Lors d’une étude in vitro, la desvenlafaxine était dénuée d’une affinité marquée pour de nombreux récepteurs, y compris les récepteurs muscariniques, histaminergiques de type H1 et α1-adrénergiques. La desvenlafaxine était également exempte d’une affinité marquée pour divers canaux ioniques, y compris ceux des ions calcium, chlorure, potassium et sodium, et n’exerçait aucune activité inhibitrice sur la monoamine-oxydase. La desvenlafaxine était dépourvue d’une activité notable dans l’épreuve in vitro sur le canal potassique cardiaque, codé par le gène hERG.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d’une seule dose de desvenlafaxine est linéaire et proportionnelle à la dose pour les doses de 50 à 600 mg/jour. La demi-vie d’élimination terminale moyenne (t1/2) est d’environ 11 heures. Avec l’administration d’une dose par jour, les concentrations plasmatiques atteignent l’état d’équilibre en 4 à 5 jours environ. À l’état d’équilibre, l’accumulation de desvenlafaxine dans le temps est linéaire et prévisible à partir des données pharmacocinétiques obtenues avec une seule dose.

La pharmacocinétique de la desvenlafaxine a fait l’objet d’une évaluation approfondie chez la femme et chez l’homme. Il y a des différences minimes selon le sexe. Les données concernant l’ensemble des sujets sont présentées ci-dessous.

Absorption et distribution

PRISTIQ a une biodisponibilité absolue d’environ 80 % après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont observées à peu près 7,5 heures en moyenne après l’administration orale.

Lorsqu’on a administré PRISTIQ à des sujets en bonne santé à jeun ou ayant pris un repas à forte teneur en matières grasses dans une étude sur les effets des aliments, la Cmax a été plus élevée de 16 % chez les sujets alimentés, alors que l’ASC a été semblable dans les deux groupes. Cette différence n'étant pas significative, PRISTIQ peut être pris avec ou sans repas.

Le taux de fixation de la desvenlafaxine aux protéines plasmatiques est faible (30 %) et indépendant de la concentration du médicament. Son volume de distribution à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est de 3,4 l/kg, ce qui indique sa distribution dans des compartiments non vasculaires.

Biotransformation et élimination

La desvenlafaxine est métabolisée principalement par conjugaison (par les isoenzymes UGT) et, dans une moindre mesure, par oxydation. La CYP3A4 est l'isoenzyme du cytochrome P450 qui intervient dans l’oxydation (N-déméthylation) de la desvenlafaxine. Environ 45 % de la desvenlafaxine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 72 heures suivant l’administration orale. À peu près 19 % de la dose administrée est excrétée sous forme de glucuronide et moins de 5 %, sous forme de N,O-didéméthylvenlafaxine (métabolite formé par oxydation) dans l’urine.

Comprimé à matrice inerte résiduelle

Les patients qui utilisent PRISTIQ pourraient remarquer qu’une matrice inerte de comprimé passe dans leurs selles ou par une colostomie. Les patients doivent être informés que l’ingrédient actif est absorbé avant qu’ils ne puissent voir la matrice inerte.

Populations particulières et états pathologiques

Sexe

Lors d’un essai où l’on a administré jusqu’à 300 mg à des sujets en bonne santé, la Cmax a été d’environ 25 % plus élevée et l’ASC, d’environ 10 % plus élevée chez les femmes par rapport aux hommes du même âge. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison du sexe.

Enfants

PRISTIQ n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. L’innocuité et l’efficacité de PRISTIQ chez les enfants n’ont pas été établies dans le cadre d’études de phase III comparatives avec placebo menées à double insu avec répartition aléatoire.

Dans une étude ouverte de phase II menée durant 8 semaines afin d’évaluer l’innocuité, la tolérabilité et les propriétés pharmacocinétiques chez 59 enfants atteints d’un trouble dépressif majeur, PRISTIQ a été administré à 29 jeunes enfants (de 7 à 11 ans) à raison de 10, 25, 50 ou 100 mg et à 30 adolescents (de 12 à 17 ans) à raison de 25, 50, 100 ou 200 mg. Les valeurs de la clairance orale apparente (Cl/F) moyenne chez les jeunes enfants (extrêmes : 0,441 et 0,540 L/h/kg) ont été plus élevées que celles notées chez 397 adultes (moyenne ± écart type : 0,31 ± 0,15 L/h/kg). Les valeurs de la Cl/F moyenne chez les adolescents (extrêmes : 0,282 et 0,441 L/h/kg) étaient davantage comparables à celles obtenues chez les adultes. L’effet du poids corporel sur l’ASC normalisée en fonction de la dose pourrait être décrit par une équation exponentielle pour chaque groupe d’âge. Une comparaison des prévisions pour l’ASC (normalisée en fonction de la dose) selon l’âge et le poids ou selon le poids seulement a révélé que le poids fournit à lui seul une prévision adéquate de l’ASC. La récupération totale de desvenlafaxine et de N,O-didéméthylvenlafaxine dans l’urine allait de 40 à 61 % chez les jeunes enfants et de 55 à 69 % chez les adolescents. Les données pharmacocinétiques obtenues dans le cadre de cette étude menée chez des enfants et la comparaison avec les valeurs notées chez des adultes doivent être considérées comme des résultats préliminaires.

Parmi les participants à l’étude de pharmacocinétique, 20 jeunes enfants et 20 adolescents ont pris part à une étude de phase II de prolongation sur l’innocuité menée en mode ouvert pendant 6 mois. La dose quotidienne totale de PRISTIQ était variable : 10, 25, 50 ou 100 mg pour les jeunes enfants et 25, 50, 100 ou 200 mg pour les adolescents. Dix-huit sujets (45 %) ont terminé l’étude de prolongation.

Si l’on tient compte des deux études combinées, 28 sujets (70 %) ont signalé au moins un effet indésirable survenu durant le traitement. Quatre jeunes enfants (20 %) et 3 adolescents (15 %) ont signalé des manifestations indésirables ayant mené à l’abandon du traitement : agressivité (2 jeunes enfants); troubles de l’attention et hyperactivité psychomotrice (1 jeune enfant); négativisme (1 jeune enfant); nausées (1 adolescent); nausées et céphalées (1 adolescent); grossesse (1 adolescent). Chez les jeunes enfants, les effets indésirables survenus le plus souvent durant la période de traitement des deux études combinées ont été les céphalées (3 sujets, 15 %) et les douleurs abdominales (3 sujets, 15 %). Chez les adolescents, les effets indésirables survenus le plus souvent durant la période de traitement des deux études combinées ont été la somnolence (6 sujets, 30 %), les nausées (4 sujets, 20 %), les céphalées (3 sujets, 15 %) et la douleur épigastrique (3 sujets, 15 %). De plus, parmi les sujets des études combinées, 3 adolescents ont eu des idées suicidaires après le début du traitement, selon les réponses à l’échelle C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale). Un de ces adolescents n’avait signalé aucune idée suicidaire lors de l’évaluation initiale avec l’échelle C-SSRS (visite de sélection de l’étude de pharmacocinétique) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Personnes âgées

Quand des sujets sains ont reçu des doses allant jusqu’à 300 mg, on a noté une élévation de 32 % de la Cmax et une augmentation de 55 % de l’ASC chez les sujets de plus de 75 ans (N = 17) par comparaison avec ceux de 18 à 45 ans (N = 16). Chez les sujets de 65 à 75 ans (N = 15), on n’a observé aucune différence en ce qui concerne la Cmax, mais une augmentation d’environ 32 % de l’ASC comparativement à ceux âgés de 18 à 45 ans. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de l’âge uniquement. On doit cependant tenir compte d’une réduction possible de la clairance rénale de la desvenlafaxine au moment de déterminer la dose à administrer.

Race

Une analyse des données pharmacocinétiques selon la race (Blancs, N = 466; Noirs, N = 97; Latino-Américains, N = 39; autres, N = 33) n’a pas mis en évidence un effet de la race sur le devenir de PRISTIQ. Il n’est donc pas nécessaire d’ajuster la posologie en raison de la race.

Insuffisance hépatique

Le devenir du succinate de desvenlafaxine après l’administration de 100 mg a été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A selon la classification de Child-Pugh, N = 8), modérée (classe B, N = 8) ou grave (classe C, N = 8) et chez des sujets sains (N = 12). L’ASC moyenne a augmenté respectivement d’à peu près 31 % et 35 % chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave, comparativement aux sujets sains. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, l’ASC moyenne était semblable à celle des sujets sains (moins de 5 % de différence).

La clairance totale (Cl/F) était réduite respectivement d’environ 20 % et 36 % chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et grave, comparativement aux sujets sains. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, la Cl/F était comparable à celle des sujets sains (moins de 5 % de différence).

La t1/2 moyenne, qui était de 10 heures environ chez les sujets sains et les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, a atteint respectivement 13 et 14 heures en présence d’insuffisance hépatique modérée et grave. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Le devenir de la desvenlafaxine après l’administration de 100 mg a été étudié chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère (N = 9), modérée (N = 8), grave (N = 7) ou terminale nécessitant la dialyse (N = 9) et chez des sujets témoins sains, appariés selon l’âge (N = 8). L’élimination présentait une corrélation significative avec la clairance de la créatinine. On a observé une augmentation d’environ 42 %, 56 %, 108 % et 116 % de l’ASC en présence d’insuffisance rénale légère, modérée, grave et terminale, respectivement, comparativement aux sujets témoins sains du même âge.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne était prolongée, passant respectivement de 11,1 heures chez les sujets témoins à environ 13,5, 15,5, 17,6 et 22,8 heures dans les cas d’insuffisance rénale légère, modérée, grave et terminale. Moins de 5 % du médicament a été éliminé durant une hémodialyse habituelle de 4 heures. Une dose supplémentaire ne devrait pas être administrée aux patients après la dialyse.

Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale importante (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Insuffisance rénale grave ou terminale).

Stabilité Et Conservation

Conserver entre 15 et 30 °C, des variations étant permises jusqu’à 40 °C.

Directives Particulières De Manipulation

Aucune.

Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement

Les comprimés de succinate de desvenlafaxine à libération prolongée PRISTIQ contiennent 50 et 100 mg de desvenlafaxine (base libre) sous forme de succinate de desvenlafaxine.
Le comprimé à 50 mg est rose pâle, de forme carrée et comporte un côté pyramidal ainsi qu’un côté plat gravé de l’inscription « W » au-dessus de « 50 ».
Le comprimé à 100 mg est orange rougeâtre, de forme carrée et comporte un côté pyramidal ainsi qu’un côté plat gravé de l’inscription « W » au-dessus de « 100 ».

Les ingrédients inactifs sont l’hypromellose, le stéarate de magnésium, la cellulose microcristalline, le talc et les ingrédients de l’enrobage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc, oxydes de fer et colorant jaune soleil sur substrat d’aluminium.

Les comprimés PRISTIQ dosés à 50 et à 100 mg sont disponibles en : 

  • flacons en polyéthylène haute densité contenant 14, 30 ou 90 comprimés,
  • plaquettes alvéolées de doses unitaires contenant 7, 14, 28 ou 30 comprimés.

 

Numéro de contrôle : 200419
23 février 2017

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