PREMARIN (œstrogènes conjugués) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

Les œstrogènes endogènes sont principalement responsables du développement et du maintien de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires féminins. Bien que les œstrogènes circulants soient maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire chez l’humain, et son action sur les récepteurs est nettement plus élevée que celle de l’œstrone et de l’œstriol.

La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte ayant un cycle normal est le follicule ovarien, qui sécrète de 70 à 500 μg d’œstradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la majeure partie des œstrogènes endogènes est produite par les tissus périphériques, qui transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en œstrone. Ainsi, l’œstrone et son sulfoconjugué, le sulfate d’œstrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent en se liant à des récepteurs nucléaires dans les tissus œstrogénosensibles. Jusqu’à présent, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Leur proportion varie selon les tissus. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Par leur action, les œstrogènes réduisent les taux de ces gonadotrophines, qui sont élevés après la ménopause.

Pharmacodynamique

Les œstrogènes conjugués utilisés à des fins thérapeutiques sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tube digestif après leur libération du produit pharmaceutique.

Effets sur les symptômes vasomoteurs liés à un déficit œstrogénique
Des bouffées de chaleur, sensation de chaleur intense à la partie supérieure du tronc et au visage accompagnée d’une rougeur de la peau et de transpiration, surviennent chez environ 80 % des femmes à la suite du déclin des hormones ovariennes. Ces symptômes vasomoteurs se manifestent que la ménopause soit spontanée ou provoquée par chirurgie, mais peuvent être plus intenses chez les femmes qui subissent une ménopause provoquée. Les bouffées de chaleur peuvent débuter avant l’arrêt des menstruations.

Effets sur l’ostéoporose liée à un déficit œstrogénique
Après la ménopause naturelle ou provoquée, le taux de déperdition de la masse osseuse s’accélère pendant plusieurs années. Les œstrogènes conjugués réduisent la résorption osseuse et ralentissent la perte osseuse postménopausique. Des études cas/témoins ont fait état d’une réduction des fractures de la hanche et du poignet pouvant atteindre 60 % chez les femmes qui ont commencé à suivre une œstrogénothérapie substitutive dans les quelques années ayant suivi la ménopause. Des études permettent aussi de croire que les œstrogènes réduisent le taux de fractures vertébrales. Une étude clinique a démontré que même si l’œstrogénothérapie n’était amorcée que 15 ans après la ménopause, elle stoppait la perte osseuse sans toutefois ramener la masse osseuse au niveau préménopausique. L’effet sur la préservation de la masse osseuse cesse toutefois à l’arrêt de l’œstrogénothérapie.

Effets sur l’hypogonadisme chez la femme
Dans des études cliniques ayant porté sur le retard pubertaire causé par l’hypogonadisme chez la femme, des doses de 0,15 mg ont suffi à provoquer le développement mammaire. On pouvait augmenter la dose graduellement à intervalles de 6 à 12 mois, de manière à atteindre l’âge osseux approprié, puis la soudure des cartilages épiphysaires. Les données actuelles indiquent que l’administration prolongée d’une dose de 0,625 mg conjuguée à l’administration séquentielle de progestérone suffit pour provoquer des cycles menstruels artificiels et maintenir la densité minérale osseuse après la maturation squelettique.

Effets sur l’endomètre
L’œstrogénothérapie non compensée a été associée à un risque accru d’hyperplasie de l’endomètre, précurseur possible du cancer de l’endomètre. Les résultats des études cliniques indiquent que l’adjonction d’un progestatif à l’œstrogénothérapie substitutive pendant plus de 10 jours par cycle réduit l’incidence d’hyperplasie de l’endomètre et le risque associé d’adénocarcinome chez les femmes ayant leur utérus. L’ajout d’un progestatif n’a pas nui à l’efficacité de l’œstrogénothérapie dans ses indications approuvées.

Effet sur le profil des saignements
L’hormonothérapie substitutive continue peut causer des variations dans la fréquence et le type de saignements utérins, allant de l’absence de saignement ou aménorrhée à des pertes irrégulières. Lorsqu’ils surviennent, les saignements sont habituellement d’intensité légère à modérée.

Pharmacocinétique

Absorption
Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par le tube digestif après leur libération du produit pharmaceutique. Les comprimés PREMARIN libèrent des œstrogènes conjugués lentement, sur plusieurs heures. Les tableaux 2.1 et 2.2 résument les paramètres pharmacocinétiques moyens des œstrogènes conjugués et non conjugués après l’administration d’un comprimé à 0,625 mg ou d’un comprimé à 1,25 mg à des femmes ménopausées en bonne santé.

Pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques des comprimés PREMARIN à 1,25 mg, on a administré une dose unique en même temps qu’un petit déjeuner à teneur élevée en matières grasses ou à des patientes à jeun. Ces données démontrent que les aliments ne modifient pas l’absorption des œstrogènes que contiennent les comprimés à 1,25 mg, et qu’on peut prendre PREMARIN avec ou sans nourriture.

Distribution
La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et à l’albumine.

Biotransformation
La biotransformation des œstrogènes se déroule principalement dans le foie (effet de premier passage), mais aussi dans certains tissus cibles. Des processus métaboliques complexes entretiennent un équilibre dynamique entre les formes circulantes conjuguées et non conjuguées continuellement interconverties, surtout entre l’œstrone et l’œstradiol et entre les formes estérifiées et non estérifiées.

Administrés par voie orale, les œstrogènes naturels et leurs esters sont presque entièrement métabolisés (effet de premier passage) et circulent surtout sous forme de sulfate d'œstrone, bien qu'on trouve d'autres variétés œstrogéniques, conjuguées ou non, en faible quantité. Il en résulte donc une puissance moindre. Par contre, les œstrogènes de synthèse comme l'éthinylœstradiol et les œstrogènes non stéroïdiens sont dégradés très lentement dans le foie et dans d'autres tissus, ce qui leur confère une grande puissance.

Les œstrogènes exogènes subissent la même biotransformation que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants sont maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques. Ces transformations s’effectuent principalement dans le foie. L’œstradiol est transformé de façon réversible en œstrone, et l’œstradiol et l’œstrone sont tous deux transformés en œstriol, l’un des principaux métabolites présents dans l’urine. Les œstrogènes font également l’objet d’une recirculation entérohépatique en suivant un cycle comprenant la glucuroconjugaison et la sulfoconjugaison dans le foie, la sécrétion biliaire des formes conjuguées dans les intestins, l’hydrolyse intestinale et la réabsorption. Les œstrogènes circulants prennent en grande partie la forme sulfoconjuguée, surtout le sulfate d’œstrone, chez les femmes ménopausées. Ces composés constituent une réserve d’œstrogènes circulants qui servent à la création de formes plus actives.

Excrétion
Au cours de cette recirculation entérohépatique, les œstrogènes sont désulfatés, puis resulfatés, et sont dégradés par conversion en formes moins actives (œstriol et autres), par oxydation en substances non œstrogéniques (les catécholœstrogènes, qui participent au métabolisme des catécholamines, principalement dans le système nerveux central), et par glycuroconjugaison (les acides résultants étant ensuite rapidement excrétés dans l'urine).

L’œstradiol, l’œstrone et l’œstriol sont éliminés dans l’urine avec les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués.

Populations particulières et états pathologiques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée dans des populations particulières, y compris des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.