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PREMARIN Intraveineux (œstrogènes conjugués) Mises En Garde

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Mises En Garde

Mises en garde et précautions importantes

L’étude WHI (Women’s Health Initiative) a examiné les bienfaits et les risques pour la santé de l’association œstroprogestative (n = 16 608) et de l’œstrogénothérapie simple (n = 10 739) administrées par voie orale à des femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans.

Les résultats du volet de cette étude portant sur l’association œstroprogestative (âge moyen de 63,3 ans) font état d’un risque accru d’infarctus du myocarde, d’AVC, de cancer du sein invasif, d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde chez les femmes ménopausées ayant reçu un traitement par œstrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) et acétate de médroxyprogestérone (AMP, 2,5 mg par jour) pendant 5,2 ans comparativement aux femmes recevant un placebo.

Les résultats du volet de l’étude WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple (âge moyen de 63,6 ans) indiquent un risque plus élevé d’AVC et de thrombose veineuse profonde chez les femmes hystérectomisées traitées par œstrogènes équins conjugués seuls (0,625 mg par jour) pendant 6,8 ans que chez celles recevant un placebo.

Les points suivants doivent donc être examinés avec soin au moment de prescrire ces médicaments :

  • Ne pas prescrire d’œstrogènes, avec ou sans progestatif, pour la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.
  • Prescrire la dose minimale efficace pour l’indication approuvée.
  • Limiter le traitement hormonal à la plus courte durée possible pour l’indication approuvée.

Un curetage est indiqué lorsqu’il est impossible de maîtriser une hémorragie utérine anormale ou sa récidive inattendue.

Premarin intraveineux est indiqué pour un traitement de brève durée. Il faut cependant tenir compte des mises en garde et des précautions associées au traitement par des EC (œstrogènes conjugués).

Comparativement à l’œstrogénothérapie simple, l’utilisation d’une association œstroprogestative peut comporter des risques supplémentaires, notamment un risque accru d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire, de cancer du sein invasif et de cancer de l’ovaire.

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein
Les résultats d’études portant sur l’utilisation d’œstrogènes chez les femmes ménopausées sont contradictoires concernant le risque de cancer du sein. Le principal essai clinique avec répartition aléatoire ayant permis d’obtenir de l’information à ce sujet est l’étude WHI (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Dans le volet de l’étude WHI portant sur l’œstrogénothérapie simple, après un suivi moyen de 7,1 ans, l’administration d’œstrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) n’était pas associée à une augmentation du risque de cancer du sein invasif.

On a signalé que l’administration d’œstrogènes seuls entraînait une augmentation du nombre de mammographies anormales commandant une analyse plus approfondie.

Il est recommandé de ne pas prescrire d’œstrogènes aux femmes qui souffrent ou ont déjà souffert d’un cancer du sein (voir CONTRE-INDICATIONS).

La prudence s’impose quand on prescrit des œstrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque connus de cancer du sein, tels de lourds antécédents familiaux de cancer du sein (parentes au premier degré) ou une affection mammaire associée à un risque accru (anomalie à la mammographie ou hyperplasie atypique révélée par une biopsie du sein).

Les autres facteurs de risque connus de cancer du sein – nulliparité, obésité, puberté précoce, âge avancé lors de la première grossesse menée à terme et de la ménopause – doivent également être évalués.

Une mammographie est recommandée avant une hormonothérapie substitutive (HTS) et à intervalles réguliers pendant celle-ci, selon le jugement du médecin et les risques perçus dans chaque cas.

Le médecin doit évaluer soigneusement les bienfaits globaux et les risques possibles de l’hormonothérapie substitutive et en discuter avec la patiente. Il est important de préciser que le risque de cancer du sein augmente légèrement après quatre ans d’hormonothérapie substitutive œstroprogestative (d’après les résultats de l’étude WHI) et de mettre ce risque en balance avec les bienfaits connus du traitement.

Il faut conseiller aux femmes de pratiquer régulièrement l’auto-examen des seins et leur expliquer comment procéder.

Cancer de l’endomètre
L’administration d’œstrogènes seuls chez la femme non hystérectomisée a été associée à une hausse du risque de cancer de l’endomètre (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Ce risque est de 2 à 12 fois plus élevé chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls par voie orale que chez les non-utilisatrices et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose orale d’œstrogènes. C’est un usage prolongé qui semble augmenter le plus ce risque, celui-ci étant multiplié par un facteur de 15 à 24 dans le cas d’un traitement de 5 à 10 ans ou plus, et le risque a persisté pendant au moins 8 à 15 ans après l’arrêt de l’œstrogénothérapie substitutive (ETS). Il a été observé que l’ajout d’un progestatif au traitement œstrogénique postménopausique permet de réduire le risque d’hyperplasie de l’endomètre, qui pourrait être un précurseur du cancer de l’endomètre.

Il est important d’assurer le suivi clinique des femmes qui prennent des œstrogènes ou une association œstroprogestative. Les mesures diagnostiques pertinentes doivent être prises pour éliminer la possibilité d’un cancer dans tous les cas de saignement utérin anormal persistant ou récidivant d’origine indéterminée.

Cancer de l’ovaire
Selon des études épidémiologiques récentes, l’hormonothérapie substitutive (œstrogénothérapie simple et traitement œstroprogestatif), en particulier pendant 5 ans ou plus, a été associée à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire.

Risque cardiovasculaire

L’œstrogénothérapie substitutive serait associée à un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux et de thrombose veineuse profonde (TVP).

Le médecin doit donc être conscient de la possibilité de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne et embolie cérébrale ou pulmonaire) durant l’œstrogénothérapie substitutive et être à l’affût des premières manifestations. Si un tel événement survenait ou était soupçonné, il y aurait lieu d’interrompre le traitement immédiatement.

Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (hypertension, diabète sucré, tabagisme, hypercholestérolémie et obésité) doivent être corrigés par les mesures appropriées.

Les résultats des études HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies), HERS IIet WHI (Women’s Health Initiative) indiquent que l’association œstroprogestative comporte un risque accru de coronaropathie chez les femmes ménopausées. Les résultats de l’étude WHI indiquent en outre que l’œstrogénothérapie simple et l’association œstroprogestative sont associées à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes ménopausées.

Le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique pouvant être plus élevé chez les personnes qui sont susceptibles d’être atteintes de migraines avec aura, celles-là devraient être surveillées attentivement.

Résultats de l’étude WHI
Dans le volet de l’étude WHI portant sur l’administration d’œstrogènes seuls (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Étude WHI), une augmentation statistiquement significative du risque d’accident vasculaire cérébral a été signalée chez les femmes de 50 à 79 ans recevant 0,625 mg d’EC par jour comparativement à celles sous placebo (45 cas contre 33 par 10 000 années-femmes). La hausse du risque a été démontrée pendant la première année et a persisté.

L’analyse des données concernant le sous-groupe des femmes de 50 à 59 ans n’a pas fait ressortir d’augmentation du risque d’AVC chez celles qui utilisaient les œstrogènes conjugués (0,625 mg), comparativement au placebo (18 vs 21 par 10 000 années-femmes).

Si un AVC survenait ou était soupçonné, il y aurait lieu d’interrompre immédiatement le traitement par Premarin intraveineux (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Résultats des études HERS et HERS II

Dans le cadre de l’étude HERS(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) – un essai clinique comparatif avec placebo, à répartition aléatoire, sur la prévention secondaire des coronaropathies – menée auprès de femmes ménopausées souffrant de cardiopathies confirmées (n = 2 763; âge moyen de 66,7 ans), l’administration par voie orale de 0,625 mg par jour d’œstrogènes équins conjugués et de 2,5 mg d’AMP n’a produit aucun effet cardiovasculaire bénéfique. Notamment, durant une période de suivi moyenne de 4,1 ans, l’association œstroprogestative n’a pas réduit le taux global d’événements coronariens chez les femmes ménopausées ayant une coronaropathie établie. Les événements coronariens étaient plus fréquents chez les femmes sous hormonothérapie que dans le groupe placebo à 1 an, mais non par la suite.

Au terme de l’essai HERS, 2 321 femmes ont accepté de participer à une phase de prolongation ouverte (HERS II) et ont été suivies en moyenne durant 2,7 ans, ce qui portait le suivi cumulatif à 6,8 ans. Après 6,8 ans, l’hormonothérapie n’avait pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires chez les femmes atteintes de coronaropathie.

Hématologie

Thromboembolie veineuse (TEV)
Dans le volet de l’étude WHI portant sur l’administration orale d’œstrogènes seuls, la hausse du risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) a été jugée statistiquement significative (23 cas contre 15 par 10 000 années-femmes). Une hausse du risque d’EP a été signalée, mais elle n’a pas atteint la signification statistique. La hausse du risque de TEV (TVP et EP) a été démontrée au cours des deux premières années (30 cas contre 22 par 10 000 années-femmes).

Si une TEV survenait ou était soupçonnée, il y aurait lieu d’interrompre immédiatement le traitement par Premarin intraveineux (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Dans la mesure du possible, il faut interrompre l’administration de Premarin intraveineux au moins de 4 à 6 semaines avant une intervention chirurgicale susceptible d’augmenter le risque de thromboembolie ou durant les périodes d’immobilisation prolongée.

Les facteurs de risque de TEV généralement admis sont des antécédents personnels, des antécédents familiaux (la survenue de TEV chez un proche parent ou à un âge relativement jeune évoque une prédisposition génétique), le lupus érythémateux disséminé et une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m2). Le risque de TEV augmente avec l’âge et le nombre d’années de tabagisme (voir PRÉCAUTIONS).

Par ailleurs, une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme peuvent augmenter temporairement le risque de TEV. Chez les femmes sous hormonothérapie substitutive, il faut instituer des mesures visant à prévenir une TEV à la suite d’une intervention chirurgicale. Les patientes ayant des varices devraient aussi faire l’objet d’un suivi étroit. Le médecin doit être à l’affût des premières manifestations de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire) et interrompre le traitement sur-le-champ s’il observe ou soupçonne l’une de ces manifestations, étant donné le risque de mortalité ou d’incapacité de longue durée.

Système nerveux

Insuffisance cérébrovasculaire
En cas d’anomalie de la vision : Advenant une perte partielle ou totale de la vue, un début soudain d’exophtalmie, de diplopie ou de migraine, on interrompra l’administration de Premarin intraveineux en attendant de procéder à un examen. Si l’examen révèle la présence d’un œdème papillaire ou de lésions vasculaires rétiniennes, on mettra fin au traitement. Des cas de thrombose rétinienne vasculaire ont été signalés chez des femmes prenant des œstrogènes, avec ou sans progestatif.

Démence
Selon les données épidémiologiques disponibles, la prise d’une association œstroprogestative chez les femmes de 65 ans ou plus peut augmenter le risque de démence probable.

L’étude WHIMS(Women’s Health Initiative Memory Study), une sous-étude clinique de la WHI, visait à déterminer si l’hormonothérapie substitutive après la ménopause (association œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple par voie orale) réduisait le risque de démence chez les femmes de 65 ans ou plus (âge variant de 65 à 79 ans) ne présentant pas de démence au départ.

Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS évaluant l’association œstroprogestative (n = 4 532), des femmes non hystérectomisées ont reçu quotidiennement soit 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués et 2,5 mg d’AMP, soit un placebo pendant 4,05 ans en moyenne.L’extrapolation des résultats obtenus à 10 000 femmes traitées sur une période de 1 an a révélé :

  • 23 cas de plus de démence probable (45 femmes sous association œstroprogestative contre 22 sous placebo).

Dans le cadre du volet de l’étude WHIMS sur l’œstrogénothérapie simple (n = 2 947), des femmes hystérectomisées ont reçu quotidiennement soit 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués, soit un placebo pendant 5,21 ans en moyenne. L’extrapolation des résultats obtenus à 10 000 femmes traitées sur une période de 1 an a révélé :

  • 12 cas de plus de démence probable (37 femmes sous œstrogénothérapie simple contre 25 sous placebo); cette différence n’est toutefois pas statistiquement significative.

Enfin, la combinaison des données des deux volets de l’étude WHIMS (association œstroprogestative et œstrogénothérapie simple), conformément à son protocole initial, a révélé :

  • 18 cas de plus de démence probable (41 femmes sous association œstroprogestative ou œstrogénothérapie simple contre 23 sous placebo) pour 10 000 femmes traitées pendant 1 an.

Épilepsie
Il faut être particulièrement prudent chez les femmes atteintes d’épilepsie, car les œstrogènes, avec ou sans progestatif administré en concomitance, peuvent exacerber cette maladie.

Oreilles/nez/gorge

Otospongiose
Il faut user de prudence quand on administre des œstrogènes à des patientes atteintes d’otospongiose.

Fonctionnement hépatique, biliaire et pancréatique

Affection de la vésicule biliaire
Le risque d’affection vésiculaire confirmée par chirurgie et nécessitant une intervention chirurgicale est 2 à 4 fois plus élevé chez les femmes sous ETS ou HTS.

Hémangiomes hépatiques
La présence d’hémangiomes hépatiques impose la prudence, car l’hormonothérapie substitutive peut causer une exacerbation.

Système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé
La présence de lupus érythémateux disséminé impose la prudence, car l’hormonothérapie substitutive peut causer une exacerbation de cette maladie.

Œdème angioneurotique
Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver des symptômes d’œdème angioneurotique, en particulier chez les patientes qui présentent un œdème angioneurotique héréditaire.

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