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PREMARIN Intraveineux (œstrogènes conjugués) Action Et Pharmacologie Clinique

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Action Et Pharmacologie Clinique

Les œstrogènes agissent en se liant à des récepteurs nucléaires dans les tissus œstrogénosensibles. Jusqu’à présent, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Leur proportion varie selon les tissus. On trouve des récepteurs œstrogéniques dans divers tissus, notamment dans la paroi des vaisseaux sanguins, les organes génitaux, les seins, le cerveau, le foie et les os de la femme. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Par leur action, les œstrogènes réduisent les taux de ces gonadotrophines, qui sont élevés après la ménopause.

Les œstrogènes endogènes sont principalement responsables du développement et du maintien de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires féminins.

Par action directe, les œstrogènes endogènes déterminent la croissance et le développement de l’utérus, des trompes de Fallope et du vagin. De concert avec d’autres hormones, notamment les hormones hypophysaires et la progestérone, ils assurent le développement des seins en stimulant la croissance des canaux galactophores, le développement du stroma et l’accumulation du tissu adipeux. Les œstrogènes, en association étroite avec d’autres hormones, surtout la progestérone, interviennent dans la phase ovulatoire du cycle menstruel et la grossesse et stimulent la libération des gonadotrophines hypophysaires. Indirectement, ils contribuent également au modelage du squelette, au maintien du tonus et de l’élasticité des tissus de soutien du cœur, de la peau et des structures urogénitales en augmentant la production de collagène, aux modifications des épiphyses des os longs déterminant la poussée de croissance pubertaire et y mettant fin, à l’apparition des poils axillaires et pubiens ainsi qu’à la pigmentation des mamelons et des organes génitaux. Le déclin de l’activité œstrogénique et progestative ovarienne à la fin du cycle œstral peut déclencher les menstruations, bien que l’arrêt de la sécrétion de progestérone soit le plus important facteur du cycle ovulatoire à la maturité. Toutefois, au cours du cycle préovulatoire ou anovulatoire, l’œstrogène est le principal facteur qui détermine le début des règles.

Bien que les œstrogènes circulants soient maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire chez l’humain et son action sur les récepteurs est nettement plus élevée que celle de l’œstrone et de l’œstriol.

La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte ayant un cycle normal est le follicule ovarien, qui sécrète de 70 à 500 mg d’œstradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la majeure partie des œstrogènes endogènes est produite par les tissus périphériques qui transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en œstrone. Ainsi, l’œstrone et son sulfoconjugué, le sulfate d’œstrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes circulants modulent les effets de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines hypophysaires, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. L’œstrogénothérapie agit en réduisant les taux de ces hormones qui augmentent chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent en régulant la transcription d’un nombre limité de gènes. Ils peuvent exercer une action directe à la surface de la cellule par un mécanisme de « récepteurs non œstrogéniques » ou agir directement avec le récepteur œstrogénique à l’intérieur de la cellule. Les œstrogènes traversent la membrane cellulaire, se distribuent dans la cellule et se lient au récepteur œstrogénique nucléaire, protéine fixatrice de l’ADN présente dans les tissus œstrogénosensibles, qu’ils activent. Le récepteur des œstrogènes activé se lie à des séquences spécifiques d’ADN, ou éléments hormonosensibles, ce qui stimule la transcription des gènes adjacents, d’où les effets observés. On trouve des récepteurs œstrogéniques dans la paroi des vaisseaux sanguins, les organes génitaux, les seins, l’hypophyse, l’hypothalamus, le foie et les os de la femme.

Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tube digestif après libération du médicament. Certains œstrogènes sont excrétés dans la bile, mais ils sont réabsorbés par l’intestin et ramenés au foie par la veine porte. Les œstrogènes conjugués hydrosolubles sont fortement acides et sont ionisés dans les liquides biologiques, ce qui favorise leur élimination par les reins, étant donné que la réabsorption tubulaire est minime.
Lorsqu’ils sont appliqués localement, leur absorption est habituellement suffisante pour que des effets généraux soient observés. Lorsque les œstrogènes sont conjugués avec des groupes aryles ou alkyles pour l’administration parentérale, l’absorption des préparations huileuses est ralentie et la durée d’action, prolongée, de telle sorte que l’absorption d’une injection intramusculaire unique de valérate ou de cypionate d’œstradiol s’échelonne sur plusieurs semaines.

L’organisme traite les œstrogènes exogènes, de même que leurs esters, essentiellement de la même façon que les hormones endogènes.

À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée pharmacodynamique sur les œstrogènes conjugués administrés seuls.

Étude WHI

L’étude WHI (Women’s Health Initiative), subdivisée en deux volets, visait à évaluer les risques et les avantages, dans la prévention de certaines maladies chroniques, de l’administration orale d’œstrogènes conjugués (EC) [0,625 mg par jour] seuls ou en association avec de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) [0,625 mg d’EC + 2,5 mg d’AMP par jour] comparativement à un placebo chez environ 27 000 femmes ménopausées majoritairement en bonne santé. Le principal critère d’évaluation était l’incidence de coronaropathie (définie comme infarctus du myocarde [IM] non fatal, IM silencieux et décès par maladie coronarienne), tandis que la principale issue défavorable était le cancer du sein invasif. Un « indice global » était composé des facteurs suivants : survenue la plus ancienne d'une maladie coronarienne, cancer du sein invasif, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, cancer de l'endomètre (uniquement dans le volet de l’étude WHI portant sur l’association d’EC et d’AMP), cancer colorectal, fracture de la hanche ou mort attribuable à d'autres causes. L’étude n’a pas examiné les effets des EC seuls ni ceux de l’association d’EC et d’AMP sur les symptômes ménopausiques.

Volet de l’étude WHI portant sur l’administration d’œstrogènes seuls

Le volet de l’étude WHI portant sur l’administration d’œstrogènes seuls a été interrompu précocement après l’observation d’une hausse du risque d’accident vasculaire cérébral, et l’on a présumé qu’aucune donnée additionnelle ne serait obtenue concernant les risques et les avantages des œstrogènes seuls sur les principaux critères d’évaluation prédéterminés.

Le tableau suivant présente les résultats du volet sur l’administration d’œstrogènes seuls mené auprès de 10 739 femmes (âge moyen de 63 ans, extrêmes de 50 et de 79 ans; 75,3 % étaient de race blanche, 15,1 % étaient de race noire, 6,1 % appartenaient au groupe ethnique latino- américain et 3,6 % appartenaient à d’autres groupes ethniques), après un suivi moyen de 6,8 ans.

Dans le volet de l’étude WHI portant sur l’administration orale d’œstrogènes seuls, aucun effet global important n’a été observé sur le risque relatif (RR) de coronaropathie (RR = 0,95, intervalle de confiance nominal [ICn] à 95 % de 0,78 à 1,16); un RR de coronaropathie légèrement élevé a été signalé au début de la période de suivi et a diminué avec le temps. Il n’y avait aucun effet important sur le risque relatif de cancer du sein invasif (RR = 0,80, ICn à 95 % de 0,62 à 1,04) ou de cancer colorectal (RR = 1,08, ICn à 95 % de 0,75 à 1,55) signalé. L’administration d’œstrogènes était associée à une augmentation significative sur le plan statistique des risques d’accident vasculaire cérébral (RR = 1,33, ICn à 95 % de 1,05 à 1,68) et de thrombose veineuse profonde (TVP) (RR = 1,47, ICn à 95 % de 1,06 à 2,06). Il n’y avait aucune augmentation importante du risque relatif d’embolie pulmonaire (EP) (RR = 1,37, ICn à 95 % de 0,90 à 2,07). Lors de l’administration d’œstrogènes, on a signalé une réduction statistiquement significative des risques de fracture de la hanche (RR = 0,65, ICn à 95 % de 0,45 à 0,94), de fractures vertébrales (RR = 0,64, ICn à 95 % de 0,44 à 0,93) et de fracture tous types confondus (RR = 0,71, ICn à 95 % de 0,64 à 0,80). Dans le volet portant sur l’administration d’œstrogènes seuls, il n’y avait aucun effet statistiquement significatif sur la mortalité attribuable à d’autres causes (RR = 1,08, ICn à 95 % de 0,88 à 1,32), ni aucun effet sur le risque de mortalité global (RR = 1,04, ICn à 95 % de 0,88 à 1,22). Ces intervalles de confiance ne sont pas corrigés pour tenir compte des aspects multiples et des comparaisons multiples.

RISQUE RELATIF ET RISQUE ABSOLU – VOLET ŒSTROGÈNES SEULS DE L’ÉTUDE WHIa

Événement clinique

Risque relatif
EC contre placebo

(ICn à 95 %b)

Placebo
n = 5  429

EC

n = 5  310

Risque absolu par
10 000 années-femmes

Maladies coronariennesc

0,95 (0,78-1,16)

57

54

IM non fatalc

0,91 (0,73-1,14)

43

40

Mortalitéc

1,01 (0,71-1,43)

16

16

Tous les accidents vasculaires cérébraux (AVC)c

1,33 (1,05-1,68)

33

45

AVC ischémiquec

1,55 (1,19-2,01)

25

38

Thrombose veineuse profondec,d

1,47 (1,06-2,06)

15

23

Embolie pulmonairec

1,37 (0,90-2,07)

10

14

Cancer du sein invasifc

0,80 (0,62-1,04)

34

28

Cancer colono-rectale

1,08 (0,75-1,55)

16

17

Fracture de la hanchec

0,65 (0,45-0,94)

19

12

Fractures vertébralesc,d

0,64 (0,44-0,93)

18

11

Fractures de l’avant-bras ou du poignetc,d

0,58 (1,47-0,72)

59

35

Ensemble des fracturesc,d

0,71 (0,64-0,80)

197

144

Décès attribuable à d’autres causese,f

1,08 (0,88-1,32)

50

53

Mortalité globalec,d

1,04 (0,88-1,22)

75

79

Indice globalg

1,02 (0,92-1,13)

201

206

a D’après de nombreux articles sur l’étude WHI. On peut consulter les articles sur l’étude WHI à l’adresse www.nhlbi.nih.gov/whi.
b Intervalles de confiance nominaux non corrigés pour tenir compte des aspects multiples et des comparaisons multiples.
c Les résultats reposent sur les données évaluées par un comité central, pour un suivi moyen de 7,1 ans.
d Non inclus dans l’« indice global ».
e Les résultats reposent sur un suivi moyen de 6,8 ans.
f Tous les décès, sauf à la suite d’un cancer du sein ou d’un cancer colorectal, d’une coronaropathie confirmée ou probable, d’une embolie pulmonaire ou d’un trouble vasculaire cérébral.
g Un sous-groupe d'événements a été rassemblé dans un « indice global », défini comme la survenue la plus ancienne d'une maladie coronarienne, d'un cancer du sein invasif, d'un accident vasculaire cérébral, d'une embolie pulmonaire, d'un cancer colorectal, d'une fracture de la hanche ou d'un décès attribuable à d'autres causes.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution
La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et à l’albumine.

Métabolisme
Le métabolisme des œstrogènes se déroule principalement dans le foie (effet de premier passage), mais aussi dans certains tissus cibles. Des processus métaboliques complexes entretiennent un équilibre dynamique entre les formes circulantes conjuguées et non conjuguées (continuellement interconverties, surtout entre l’œstrone et l’œstradiol) et entre les formes estérifiées et non estérifiées.

Bien que les œstrogènes administrés par voie autre qu’orale ne subissent pas un véritable métabolisme de premier passage, ils n’en sont pas moins soumis à une capture et à un métabolisme hépatiques considérables ainsi qu’au recyclage entérohépatique. Le métabolisme et l’inactivation se produisent surtout dans le foie. Certains œstrogènes sont excrétés dans la bile; toutefois, ils sont réabsorbés dans l’intestin et réacheminés vers le foie par le système porte. Les conjugués œstrogéniques hydrosolubles sont fortement acides et sont ionisés dans les liquides organiques, ce qui favorise l’excrétion rénale, la réabsorption tubulaire étant minime.

Excrétion
Une certaine proportion des œstrogènes sont excrétés dans la bile, puis réabsorbés dans l’intestin et retournés au foie par le système porte. Au cours de cette recirculation entérohépatique, les œstrogènes sont désulfatés, puis resulfatés, et sont dégradés par conversion en formes moins actives (œstriol et autres), par oxydation en substances non œstrogéniques (les catécholœstrogènes, qui participent au métabolisme des catécholamines, principalement dans le système nerveux central), et par glycuroconjugaison (les acides résultants étant ensuite rapidement excrétés dans l’urine).

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