Mode d’action
En général, les œstrogènes agissent en se liant à des récepteurs nucléaires dans les tissus œstrogénosensibles. Jusqu’à présent, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Leur proportion varie selon les tissus. On a retrouvé des récepteurs des œstrogènes dans différents tissus, comme la paroi des vaisseaux sanguins, les tissus de l’appareil reproducteur, du sein, du cerveau, du foie et des os de la femme. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Par leur action, les œstrogènes réduisent les taux de ces gonadotrophines, qui sont élevés après la ménopause.
Les œstrogènes endogènes sont principalement responsables du développement et du maintien de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires féminins. Par action directe, ils déterminent la croissance et le développement de l’utérus, des trompes de Fallope et du vagin. De concert avec d’autres hormones, notamment les hormones hypophysaires et la progestérone, ils assurent le développement des seins en stimulant la croissance des canaux galactophores, le développement du stroma et l’accumulation de tissu adipeux. Les œstrogènes, en association étroite avec d’autres hormones, surtout la progestérone, interviennent dans la phase ovulatoire du cycle menstruel et la grossesse, et stimulent la libération des gonadotrophines hypophysaires. Indirectement, ils contribuent également au modelage du squelette, au maintien du tonus et de l’élasticité des tissus de soutien du cœur, de la peau et des structures urogénitales en augmentant la production de collagène, aux modifications des épiphyses des os longs déterminant la poussée de croissance pubertaire et y mettant fin, à l’apparition des poils axillaires et pubiens ainsi qu’à la pigmentation des mamelons et des organes génitaux. Le déclin de l’activité œstrogénique et progestative ovarienne à la fin du cycle œstral peut déclencher les menstruations, bien que l’arrêt de la sécrétion de progestérone soit le plus important facteur du cycle ovulatoire à la maturité. Toutefois, au cours du cycle préovulatoire ou anovulatoire, les œstrogènes sont le principal facteur qui détermine le début des règles.
Bien que les œstrogènes circulants soient maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire chez l’humain et son action sur les récepteurs est nettement plus élevée que celle de ses métabolites, l’œstrone et l’œstriol.
La principale source d’œstrogènes chez la femme adulte ayant un cycle menstruel normal est le follicule ovarien, qui sécrète de 70 à 500 mcg d’œstradiol par jour, selon la phase du cycle. Après la ménopause, la majeure partie des œstrogènes endogènes est produite par les tissus périphériques qui transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en œstrone. Ainsi, l’œstrone et son sulfoconjugué, le sulfate d’œstrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.
Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. L’œstrogénothérapie agit en réduisant les taux de ces hormones qui augmentent chez les femmes ménopausées.
Les produits renfermant des œstrogènes agissent en régulant la transcription d’un nombre limité de gènes. Ils peuvent exercer une action directe à la surface de la cellule par un mécanisme dans lequel n’interviennent pas les récepteurs œstrogéniques ou agir directement avec le récepteur œstrogénique à l’intérieur de la cellule. Ils traversent la membrane cellulaire, se distribuent dans la cellule et se lient au récepteur œstrogénique nucléaire, protéine fixatrice de l’ADN présente dans les tissus œstrogénosensibles, qu’ils activent. Le récepteur des œstrogènes activé se lie à des séquences spécifiques d’ADN, ou éléments hormonosensibles, ce qui stimule la transcription des gènes adjacents, d’où les effets observés.
Les œstrogènes utilisés en thérapie sont également bien absorbés par la peau et les muqueuses. Lorsqu’ils sont appliqués localement, leur absorption est habituellement suffisante pour que des effets généraux soient observés. Lorsque les œstrogènes sont conjugués avec des groupes aryles ou alkyles pour l’administration parentérale, l’absorption des préparations huileuses est ralentie et la durée d’action, prolongée, de telle sorte que l’absorption d’une injection intramusculaire unique de valérate ou de cypionate d’œstradiol s’échelonne sur plusieurs semaines.
Pharmacodynamique
À l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée pharmacodynamique sur les œstrogènes conjugués administrés seuls.
Les œstrogènes conjugués utilisés à des fins thérapeutiques sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tube digestif après leur libération du produit pharmaceutique.
Effets sur les symptômes vasomoteurs liés à un déficit œstrogénique
Des bouffées de chaleur, sensation de chaleur intense à la partie supérieure du tronc et au visage accompagnée d’une rougeur de la peau et de transpiration, surviennent chez environ 80 % des femmes à la suite du déclin des hormones ovariennes. Ces symptômes vasomoteurs se manifestent que la ménopause soit spontanée ou provoquée par chirurgie, mais peuvent être plus intenses chez les femmes qui subissent une ménopause provoquée. Les bouffées de chaleur peuvent débuter avant l’arrêt des menstruations.
Pharmacocinétique
Absorption
Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tube digestif après leur libération du produit pharmaceutique.
Distribution
La distribution des œstrogènes exogènes est semblable à celle des œstrogènes endogènes. Les oestrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les oestrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG) et à l’albumine.
Métabolisme
Le métabolisme des œstrogènes se déroule principalement dans le foie (effet de premier passage), mais aussi dans certains tissus cibles. Des processus métaboliques complexes entretiennent un équilibre dynamique entre les formes circulantes conjuguées et non conjuguées (continuellement interconverties, surtout entre l’œstrone et l’œstradiol) et entre les formes estérifiées et non estérifiées.
Bien que les œstrogènes administrés par voie autre qu’orale ne subissent pas un véritable métabolisme de premier passage, ils n’en sont pas moins soumis à une capture et à un métabolisme hépatiques considérables ainsi qu’au recyclage entérohépatique. Le métabolisme et l’inactivation se produisent surtout dans le foie. Certains œstrogènes sont excrétés dans la bile; toutefois, ils sont réabsorbés dans l’intestin et réacheminés vers le foie par le système porte. Les conjugués œstrogéniques hydrosolubles sont fortement acides et sont ionisés dans les liquides organiques, ce qui favorise l’excrétion rénale, la réabsorption tubulaire étant minime.
Administrés par voie orale, les œstrogènes naturels et leurs esters sont presque entièrement métabolisés (effet de premier passage) et circulent surtout sous forme de sulfate d’œstrone, bien qu’on trouve d’autres variétés œstrogéniques, conjuguées ou non, en faible quantité. Il en résulte donc une puissance moindre. Par contre, les œstrogènes de synthèse comme l’éthinyloestradiol et les œstrogènes non stéroïdiens sont dégradés très lentement dans le foie et dans d’autres tissus, ce qui leur confère une grande puissance.
Excrétion
Une certaine proportion des œstrogènes sont excrétés dans la bile, puis réabsorbés dans l’intestin et retournés au foie par le système porte. Au cours de cette recirculation entérohépatique, les œstrogènes sont désulfatés, puis resulfatés, et sont dégradés par conversion en formes moins actives (œstriol et autres), par oxydation en substances non œstrogéniques (les catécholoestrogènes, qui participent au métabolisme des catécholamines, principalement dans le système nerveux central), et par glycuroconjugaison (les acides résultants étant ensuite rapidement excrétés dans l’urine).
L’œstradiol, l’œstrone et l’œstriol sont éliminés dans l’urine avec les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués.
Populations particulières et états pathologiques
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée dans des populations particulières, y compris des patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.