Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Le corpus de données cliniques disponibles sur PAXLOVID est limité. Il se peut que des manifestations indésirables graves et inattendues qui n’avaient pas été déclarées jusqu’ici soient observées.
Risque de réactions indésirables graves en raison d’interactions médicamenteuses
L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers. Il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID. L’instauration d’un traitement par un inhibiteur ou un inducteur de la CYP3A peut accroître la concentration de PAXLOVID, dans le premier cas, ou la réduire, dans le second.
De telles interactions peuvent entraîner :
- des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;
- des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à PAXLOVID;
- une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.
Veuillez consulter le tableau 1 et le tableau 4 pour prendre connaissance des interactions médicamenteuses d’importance clinique, notamment des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Des cas d’élévation des taux de transaminases, d’hépatite clinique et d’ictère ont été observés chez des patients qui recevaient du ritonavir. Par conséquent, il faut utiliser PAXLOVID avec prudence en cas de maladie hépatique, d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques ou d’hépatite préexistantes.
Système immunitaire
Des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris urticaire, œdème de Quincke, dyspnée, éruptions cutanées légères et prurit) ont été signalées durant le traitement par PAXLOVID. Par ailleurs, des cas d’anaphylaxie, de NET et de syndrome de Stevens-Johnson ont été recensés chez des patients ayant reçu l’un des médicaments qui composent PAXLOVID (voir la monographie de NORVIR). En cas d’anaphylaxie ou d’apparition de signes ou de symptômes de réaction d’hypersensibilité d’importance clinique, mettre fin sans tarder au traitement par PAXLOVID et administrer les médicaments et/ou les soins de soutien appropriés (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par PAXLOVID. L’utilisation du ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Par conséquent, il faut conseiller aux patientes qui en prennent d’employer une autre méthode contraceptive efficace ou d’avoir recours à une méthode barrière additionnelle pendant le traitement par PAXLOVID (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
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Fertilité
Aucune donnée sur l’effet de PAXLOVID sur la fertilité n’est disponible. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé au cours d’une étude chez des rats qui ont reçu le nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (ASC) à ce médicament environ 8 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Le ritonavir n’a exercé aucun effet sur la fertilité des rats (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
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Risque tératogène
Aucune donnée sur l’utilisation du nirmatrelvir pendant la grossesse n’a encore été recueillie chez l’humain en vue de l’évaluation du risque de malformations majeures, de fausse couche ou d’issue maternelle ou fœtale défavorable qui serait associé à ce médicament. Les données d’études d’observation publiées sur l’utilisation du ritonavir chez la femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformations majeures. Les données tirées d’études animales sur le ritonavir révèlent une toxicité pour la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Risque d’apparition d’une résistance du VIH-1
Chez les personnes atteintes d’une infection par le VIH-1 mal maîtrisée ou non diagnostiquée, il se pourrait que ce virus acquière une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH pendant le traitement par PAXLOVID, étant donné que le nirmatrelvir est administré en concomitance avec le ritonavir (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
PAXLOVID ne doit pas être administré à une femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.
Aucune donnée sur l’utilisation du nirmatrelvir pendant la grossesse n’a encore été recueillie chez l’humain en vue de l’évaluation du risque de malformations majeures, de fausse couche ou d’issue maternelle ou fœtale défavorable qui serait associé à ce médicament.
Dans une étude sur les effets du nirmatrelvir sur le développement embryofœtal, une diminution du poids corporel des fœtus a été observée après l’administration orale de nirmatrelvir à des lapines gravides à une dose associée à une exposition générale (aire sous la courbe [ASC]) environ 10 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Aucun autre effet délétère sur le développement n’a été observé lors d’études sur la reproduction animale dans lesquelles l’exposition générale (ASC) au nirmatrelvir était supérieure ou égale à 3 fois l’exposition clinique à ce médicament associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Les données d’études d’observation publiées sur l’utilisation du ritonavir chez la femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformations majeures. Les données publiées sur le ritonavir ne suffisent pas pour déceler un éventuel risque de fausse couche qui serait associé à ce médicament. D’après les données prospectives de l’Antiretroviral Pregnancy Registry (registre sur l’utilisation des antirétroviraux pendant la grossesse) sur quelque 6900 naissances vivantes survenues après l’exposition maternelle à un schéma thérapeutique comprenant le ritonavir (soit plus de 3400 naissances vivantes survenues après l’exposition à un tel schéma pendant le premier trimestre et plus de 3500 naissances vivantes survenues après l’exposition à un tel schéma pendant les deuxième et troisième trimestres), il n’y a pas de différence entre le taux global de malformations associées à l’exposition au ritonavir et le taux de base, qui est de 2,7 % au sein de la population états-unienne de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). La prévalence des malformations associées aux naissances vivantes était de 2,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,9-2,9 %) en cas d’exposition maternelle à un schéma thérapeutique comprenant le ritonavir pendant le premier trimestre et de 2,9 % (IC à 95 % : 2,4-3,6 %) en cas d’exposition maternelle à un tel schéma pendant les deuxième et troisième trimestres. En général, le passage transplacentaire du ritonavir et la concentration de ritonavir mesurée chez les fœtus sont faibles, mais la présence du ritonavir a été décelée dans les échantillons de sang de cordon ombilical et de cheveux des nouveau-nés.
Dans les études sur les effets du ritonavir sur la reproduction animale, aucun signe d’effets délétères sur le développement n’a été observé après l’administration orale de ritonavir à des rates et à des lapines gravides à des doses (établies d’après un facteur de conversion de la surface corporelle) supérieures ou égales à 3 fois la dose clinique ou associées à une exposition générale (ASC) supérieure ou égale à 3 fois celle associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ne dispose d’aucune donnée sur la présence du nirmatrelvir dans le lait maternel humain ou le lait des animaux ni sur les effets de ce médicament sur les nourrissons allaités ou sur la production du lait maternel. Une diminution passagère du poids corporel a été observée chez des ratons allaités dont la mère avait été exposée au nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (ASC) environ 8 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). Selon les données limitées publiées à ce jour, le ritonavir passe dans le lait maternel humain. On ne dispose d’aucun élément d’information sur les effets du ritonavir sur les nourrissons allaités ou sur la production du lait maternel. Il faut mettre en balance les bienfaits de l’allaitement pour le développement et la santé avec la nécessité d’administrer PAXLOVID à la mère d’un point de vue clinique et tout effet indésirable que ce médicament ou la maladie sous-jacente de la mère pourrait entraîner chez le nourrisson.
7.1.3 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de PAXLOVID n’ont pas été étudiées chez les enfants.
7.1.4 Personnes âgées
Des personnes âgées de 65 ans ou plus participent aux études cliniques sur PAXLOVID, et leurs données contribuent à l’évaluation globale de l’innocuité et de l’efficacité de ce médicament (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). En tout, 13 % des participants de l’essai EPIC-HR auxquels PAXLOVID a été attribué lors de la répartition aléatoire (N = 1120) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 3 %, de 75 ans ou plus.