PAXLOVID 10 pharmacologie clinique

10.1 Mode d’action

Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (M^pro, de l’anglais main protease) du SRAS‑CoV‑2, également appelée protéase de type 3C (3CL^pro, de l’anglais 3C-like protease) ou Nsp5. L’inhibition de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 l’empêche de cliver les précurseurs polyprotéiques et bloque de ce fait la réplication virale. Lors d’une analyse biochimique, le nirmatrelvir a inhibé l’activité d’une protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 recombinante à une CI₅₀ de 19,2 nM (K_i = 3,1 nM). Il a été établi par radiocristallographie que le nirmatrelvir se lie directement au site actif de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2.

Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1; il n’exerce aucun effet sur la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2. Il inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par la CYP3A, ce qui accroît la concentration plasmatique de ce médicament.

10.2 Pharmacodynamie

À l’heure actuelle, aucune donnée clinique et non clinique n’indique un risque d’allongement de l’intervalle QT, mais l’allongement de l’intervalle QT n’a pas fait l’objet d’une évaluation complète chez l’humain.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir a été évaluée chez des sujets sains.

Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant qu’amplificateur pharmacocinétique, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration du nirmatrelvir dans la circulation générale et par une prolongation de sa demi-vie, autant d’effets qui confirment la validité du schéma d’administration biquotidienne retenu.

Après l’administration orale d’une dose unique de l’association nirmatrelvir/ritonavir pouvant atteindre 750 mg et de doses multiples pouvant atteindre 500 mg 2 fois par jour, l’augmentation de l’exposition générale observée semblait être inférieure à ce qui serait une exposition proportionnelle à la dose. Lors de l’administration biquotidienne de l’association nirmatrelvir/ritonavir pendant 10 jours, l’état d’équilibre a été atteint le 2^e jour, et une accumulation correspondant presque au double a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir sont présentés dans le tableau 6.

Les données sur la pharmacocinétique de PAXLOVID après l’administration d’une dose unique à des sujets sains sont présentées dans le tableau 7.

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la concentration maximale (C_max) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à l’infini (ASC_inf) du nirmatrelvir se chiffraient respectivement à 2,21 µg/mL (33 %) et à 23,01 µg*h/mL (23 %). Le temps médian (min.-max.) écoulé avant l’atteinte de la C_max (T_max) était de 3 h (1,02-6 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (1,8 h). Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la C_max et de l’ASC_inf du ritonavir s’établissaient respectivement à 0,36 µg/mL (46 %) et à 3,60 µg*h/mL (47 %). Le T_max médian (min.-max.) était de 3,98 h (1,48-4,20 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (2,2 h).

Effet des aliments sur l’absorption orale :

Une étude exploratoire menée auprès de 4 sujets sains a montré que la consommation d’un repas riche en matières grasses et en calories lors de l’administration concomitante d’une suspension de nirmatrelvir (250 mg) et de comprimés de ritonavir (100 mg) a légèrement accru l’exposition au nirmatrelvir (augmentation d’environ 15 % de la C_max moyenne et augmentation de 1,6 % de l’ASC_{dernière mesure} moyenne), comparativement à l’administration de ces médicaments à jeun.

Distribution

Le taux de liaison du nirmatrelvir aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 69 %. Le taux de liaison du ritonavir à ces protéines est d’environ 98 à 99 %.

Métabolisme

Les études in vitro ayant porté sur l’administration du nirmatrelvir sans l’administration concomitante de ritonavir indiquent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par la CYP3A4. Le nirmatrelvir n’est ni un inducteur ni un substrat des autres isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). L’administration du nirmatrelvir en concomitance avec le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui a été observée dans le plasma. Des métabolites mineurs formés par oxydation ont été observés dans les fèces et dans l’urine.

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) est la principale isoforme qui intervient dans le métabolisme du ritonavir, mais que la CYP2D6 contribue à la formation du métabolite M‑2 par oxydation.

Il a été établi que de faibles doses de ritonavir exercent des effets marqués sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres produits métabolisés par la CYP3A4) et que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent influer sur la pharmacocinétique du ritonavir.

Élimination

Lorsque le nirmatrelvir est administré avec le ritonavir, sa principale voie d’élimination est l’excrétion rénale sous forme inchangée. À peu près 49,6 % de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été récupérés dans l’urine et 35,3 % dans les fèces. Le nirmatrelvir est la principale entité liée au médicament qui a été retrouvée dans les excreta avec de faibles quantités de métabolites formés lors de réactions d’hydrolyse. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui était mesurable dans le plasma.

Des études menées chez l’humain sur du ritonavir radiomarqué ont démontré que le ritonavir était principalement éliminé par les voies hépatobiliaires : environ 86 % de la substance radiomarquée se retrouvent dans les fèces, et il devrait s’agir en partie de ritonavir non absorbé.

Populations particulières et états pathologiques

• Âge/sexe: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée en fonction de l’âge ou du sexe.
• Enfants: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• Origine ethnique: L’exposition générale observée chez les participants japonais était numériquement plus faible que celle observée chez les participants occidentaux, mais cette différence ne s’est pas révélée d’importance clinique.
• Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients atteints de la COVID-19 et d’insuffisance hépatique. L’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir à 0 h avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs à des sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée s’est traduite par des expositions au nirmatrelvir semblables à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir le tableau 8). Les rapports des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) pour l’ASC_inf et la C_max du nirmatrelvir, qui ont servi à comparer des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (situation évaluée) à des sujets dont la fonction hépatique était normale (situation de référence), se sont établis à 98,78 % (70,65-138,12 %) et à 101,96 % (74,20-140,11 %), respectivement.
  Après l’administration de la deuxième dose de ritonavir, on a observé des augmentations respectives de 84 % et de 68 % de la C_max et de l’ASC₁₂ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. L’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère.

• Insuffisance rénale: Une étude sans insu a été menée afin de comparer les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir mesurés chez des adultes en bonne santé et ceux mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (TFGe ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min), modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 90 mL/min) ou sévère (TFGe < 30 mL/min) après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs. La C_max et l’ASC du nirmatrelvir se sont accrues respectivement de 30 % et de 24 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, de 38 % et de 87 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, et de 48 % et de 204 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, comparativement aux témoins sains exempts d’insuffisance rénale.