PAXLOVID 10 pharmacologie clinique

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10.1 Mode d’action

Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro, de l’anglais main protease) du SRAS‑CoV‑2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro, de l’anglais 3C-like protease) ou Nsp5. L’inhibition de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 l’empêche de cliver les précurseurs polyprotéiques et bloque de ce fait la réplication virale. Lors d’une analyse biochimique, le nirmatrelvir a inhibé l’activité d’une protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 recombinante à une CI50 de 19,2 nM (Ki = 3,1 nM). Il a été établi par radiocristallographie que le nirmatrelvir se lie directement au site actif de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2.

Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1; il n’exerce aucun effet sur la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2. Il inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par la CYP3A, ce qui accroît la concentration plasmatique de ce médicament.

10.2 Pharmacodynamie

À l’heure actuelle, aucune donnée clinique et non clinique n’indique un risque d’allongement de l’intervalle QT, mais l’allongement de l’intervalle QT n’a pas fait l’objet d’une évaluation complète chez l’humain.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir a été évaluée chez des sujets sains.

Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant qu’amplificateur pharmacocinétique, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration du nirmatrelvir dans la circulation générale et par une prolongation de sa demi-vie, autant d’effets qui confirment la validité du schéma d’administration biquotidienne retenu.

Après l’administration orale d’une dose unique de l’association nirmatrelvir/ritonavir pouvant atteindre 750 mg et de doses multiples pouvant atteindre 500 mg 2 fois par jour, l’augmentation de l’exposition générale observée semblait être inférieure à ce qui serait une exposition proportionnelle à la dose. Lors de l’administration biquotidienne de l’association nirmatrelvir/ritonavir pendant 10 jours, l’état d’équilibre a été atteint le 2e jour, et une accumulation correspondant presque au double a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir et du ritonavir chez des sujets sains

 

Nirmatrelvir (administré avec le ritonavir)

Ritonavir

Absorption

 

 

Tmax (h), médiane

3,00a

3,98a

Distribution

 

 

Taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines (%)

69

98-99

Rapport sang:plasma

0,60

0,14c

Vz/F (L), moyenne

104,7b

112,4b

Élimination

 

 

Principale voie d’élimination

Élimination rénaled

Métabolisme hépatique

Demi-vie (t1/2) (h), moyenne

6,05a

6,15a

Clairance après administration orale (Cl/F), moyenne

8,99b

13,92b

Métabolisme

 

 

Voies métaboliques

Minimesd

CYP3A4 (majeure), CYP2D6 (mineure)

Excrétion

 

 

Proportion d’entités liées au médicament dans les fèces (%)

35,3e

86,4f

Proportion d’entités liées au médicament dans l’urine (%)

49,6e

11,3f

a.
Données recueillies après l’administration d’une dose unique de 300 mg de nirmatrelvir (2 comprimés dosés à 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (1 comprimé) à des sujets sains.
b.
300 mg de nirmatrelvir (sous forme de suspension orale) administrés avec 100 mg de ritonavir (sous forme de comprimé) 2 fois par jour pendant 3 jours.
c.
Rapport globules rouges:plasma.
d.
Le nirmatrelvir est un substrat de la CYP3A4, mais lorsqu’il est administré avec le ritonavir, son métabolisme est minime.
e.
Déterminée en spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) du 19F après l’administration d’une suspension orale dosée à 300 mg avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs.
f.
Déterminée par analyse au 14C après l’administration d’une solution orale de ritonavir marqué au 14C dosée à 600 mg.

 

Les données sur la pharmacocinétique de PAXLOVID après l’administration d’une dose unique à des sujets sains sont présentées dans le tableau 7.

Tableau 7 – Pharmacocinétique du nirmatrelvir observée après l’administration d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir à des sujets sains

Paramètre pharmacocinétique (unité)

Nirmatrelvir

(N = 12)

Cmax (µg/mL)

2,21 (33)

ASCinf (µg*h/mL)

23,01 (23)

Tmax (h)

3,00 (1,02-6,00)

t1/2 (h)

6,05 ± 1,79

 

Données recueillies après l’administration de 2 comprimés de nirmatrelvir dosés à 150 mg; valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du Tmax (médiane [min.-max.]) et de la t1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la concentration maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à l’infini (ASCinf) du nirmatrelvir se chiffraient respectivement à 2,21 µg/mL (33 %) et à 23,01 µg*h/mL (23 %). Le temps médian (min.-max.) écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) était de 3 h (1,02-6 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (1,8 h). Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la Cmax et de l’ASCinf du ritonavir s’établissaient respectivement à 0,36 µg/mL (46 %) et à 3,60 µg*h/mL (47 %). Le Tmax médian (min.-max.) était de 3,98 h (1,48-4,20 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (2,2 h).

Effet des aliments sur l’absorption orale :

Une étude exploratoire menée auprès de 4 sujets sains a montré que la consommation d’un repas riche en matières grasses et en calories lors de l’administration concomitante d’une suspension de nirmatrelvir (250 mg) et de comprimés de ritonavir (100 mg) a légèrement accru l’exposition au nirmatrelvir (augmentation d’environ 15 % de la Cmax moyenne et augmentation de 1,6 % de l’ASCdernière mesure moyenne), comparativement à l’administration de ces médicaments à jeun.

Distribution

Le taux de liaison du nirmatrelvir aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 69 %. Le taux de liaison du ritonavir à ces protéines est d’environ 98 à 99 %.

Métabolisme

Les études in vitro ayant porté sur l’administration du nirmatrelvir sans l’administration concomitante de ritonavir indiquent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par la CYP3A4. Le nirmatrelvir n’est ni un inducteur ni un substrat des autres isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). L’administration du nirmatrelvir en concomitance avec le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui a été observée dans le plasma. Des métabolites mineurs formés par oxydation ont été observés dans les fèces et dans l’urine.

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) est la principale isoforme qui intervient dans le métabolisme du ritonavir, mais que la CYP2D6 contribue à la formation du métabolite M‑2 par oxydation.

Il a été établi que de faibles doses de ritonavir exercent des effets marqués sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres produits métabolisés par la CYP3A4) et que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent influer sur la pharmacocinétique du ritonavir.

Élimination

Lorsque le nirmatrelvir est administré avec le ritonavir, sa principale voie d’élimination est l’excrétion rénale sous forme inchangée. À peu près 49,6 % de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été récupérés dans l’urine et 35,3 % dans les fèces. Le nirmatrelvir est la principale entité liée au médicament qui a été retrouvée dans les excreta avec de faibles quantités de métabolites formés lors de réactions d’hydrolyse. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui était mesurable dans le plasma.

Des études menées chez l’humain sur du ritonavir radiomarqué ont démontré que le ritonavir était principalement éliminé par les voies hépatobiliaires : environ 86 % de la substance radiomarquée se retrouvent dans les fèces, et il devrait s’agir en partie de ritonavir non absorbé.

Populations particulières et états pathologiques

  • Âge/sexe: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée en fonction de l’âge ou du sexe.
  • Enfants: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
  • Origine ethnique: L’exposition générale observée chez les participants japonais était numériquement plus faible que celle observée chez les participants occidentaux, mais cette différence ne s’est pas révélée d’importance clinique.
  • Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients atteints de la COVID-19 et d’insuffisance hépatique. L’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir à 0 h avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs à des sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée s’est traduite par des expositions au nirmatrelvir semblables à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir le tableau 8). Les rapports des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) pour l’ASCinf et la Cmax du nirmatrelvir, qui ont servi à comparer des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (situation évaluée) à des sujets dont la fonction hépatique était normale (situation de référence), se sont établis à 98,78 % (70,65-138,12 %) et à 101,96 % (74,20-140,11 %), respectivement.
    Après l’administration de la deuxième dose de ritonavir, on a observé des augmentations respectives de 84 % et de 68 % de la Cmax et de l’ASC12 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. L’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère.

Tableau 8 – Effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir

 

Fonction hépatique normale

(n = 8)

Insuffisance hépatique modérée (n = 8)

Cmax (µg/mL)

1,89 (20)

1,92 (48)

ASCinf (µg*h/mL)

15,24 (36)

15,06 (43)

Tmax (h)

2,0 (0,6-2,1)

1,5 (1,0-2,0)

t1/2 (h)

7,21 ± 2,10

5,45 ± 1,57

 

Valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du Tmax (médiane [min.-max.]) et de la t1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).

  • Insuffisance rénale: Une étude sans insu a été menée afin de comparer les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir mesurés chez des adultes en bonne santé et ceux mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (TFGe ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min), modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 90 mL/min) ou sévère (TFGe < 30 mL/min) après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs. La Cmax et l’ASC du nirmatrelvir se sont accrues respectivement de 30 % et de 24 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, de 38 % et de 87 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, et de 48 % et de 204 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, comparativement aux témoins sains exempts d’insuffisance rénale.

Tableau 9 – Effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir

 

Fonction rénale normale

(n = 8)

Insuffisance rénale légère (n = 8)

Insuffisance rénale modérée (n = 8)

Insuffisance rénale sévère (n = 8)

Cmax (µg/mL)

1,60 (31)

2,08 (29)

2,21 (17)

2,37 (38)

ASCinf (µg*h/mL)

14,46 (20)

17,91 (30)

27,11 (27)

44,04 (33)

Tmax (h)

2,0 (1,0-4,0)

2,0 (1,0-3,0)

2,50 (1,0-6,0)

3,0 (1,0-6,1)

t1/2 (h)

7,73 ± 1,82

6,60 ± 1,53

9,95 ± 3,42

13,37 ± 3,32

 

Valeurs présentées sous la forme de moyennes géométriques (CV [%]), sauf dans le cas du Tmax (médiane [min.-max.]) et de la t1/2 (moyenne arithmétique ± écart-type).