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PAXLOVID (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir)
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PAXLOVID Liens rapides
1 Renseignements destinés aux professionnels de la santé
1 INDICATIONS
Rapamune (solution orale et comprimés de sirolimus) est indiqué dans la prévention du rejet d’organe chez les receveurs d’allogreffe rénale :
- Chez les patients à risque immunologique faible ou modéré, il est recommandé d’utiliser Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pour commencer. La cyclosporine doit être retirée de 2 à 4mois après la transplantation et la dose de Rapamune doit être augmentée pour que la concentration sanguine de sirolimus atteigne l’intervalle recommandé (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
- Chez les patients à risque immunologique élevé (c’est-à-dire les patients de race noire, ceux qui reçoivent une nouvelle transplantation rénale parce qu’ils ont perdu leur allogreffon précédent pour une raison immunologique et ceux qui ont un pourcentage élevé d’anticorps réactifs, soit un pourcentage maximum supérieur à 80 %), il est recommandé d’utiliser Rapamune en association avec la cyclosporine et un corticostéroïde pendant un an après la transplantation (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et 14 ÉTUDES CLINIQUES). Par la suite, tout ajustement du traitement immunosuppresseur doit être basé sur l’état clinique du patient.
1.1 Enfants
Enfants (moins de 13 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Rapamune n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 13 ans; par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour cette population.
1.2 Personnes âgées
Personnes âgées (plus de 65 ans) : La population étudiée dans le cadre d’essais cliniques sur Rapamune ne comprenait pas suffisamment de personnes de 65 ans ou plus pour qu’on détermine si l’efficacité et l’innocuité du médicament sont différentes dans ce groupe d’âge. Si l’on part du fait que la clairance sanguine diminue de façon linéaire avec l’âge, il faudrait songer à réduire la dose de Rapamune chez les personnes de 65 ans ou plus.
2 Contre-indications
PAXLOVID est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents de réaction d’hypersensibilité d’importance clinique (p. ex., nécrolyse épidermique toxique [NET] ou syndrome de Stevens-Johnson) à ses ingrédients actifs (nirmatrelvir ou ritonavir) ou à tout autre ingrédient qui entre dans sa composition (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).
L’utilisation concomitante de PAXLOVID et de médicaments dont la clairance dépend fortement de la CYP3A et qui sont associés à des réactions graves et/ou potentiellement mortelles lorsque leur concentration plasmatique est élevée est contre-indiquée.
PAXLOVID est également contre-indiqué en association avec les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la CYP3A et qui entraînent de ce fait une diminution significative de la concentration plasmatique du nirmatrelvir/ritonavir pouvant être associée à un risque de perte de la réponse virologique et d’apparition d’une éventuelle résistance (voir le tableau 1 et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
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Classe thérapeutique |
Médicaments de cette classe dont l’emploi est contre-indiqué avec PAXLOVID |
Commentaires cliniques |
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Antagonistes des récepteurs alpha1‑adrénergiques |
alfuzosine |
Risque de réactions graves, comme l’hypotension (voir le tableau 4). |
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Antiangineux |
ranolazine |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger. |
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Antiarhythmiques |
amiodarone, bépridila, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidine |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies. |
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Antibiotiques |
acide fusidique |
Risque d’augmentation des effets indésirables associés à l’acide fusidique, comme l’hépatite ou la myélosuppression. |
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Anticancéreux |
apalutamide |
L’apalutamide étant un inducteur modéré ou puissant de la CYP3A4, son utilisation peut diminuer l’exposition à PAXLOVID, ce qui pourrait se solder par une perte de la réponse virologique. De plus, l’exposition à l’apalutamide peut augmenter lorsque PAXLOVID est administré en concomitance, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves (y compris des convulsions et des fractures). |
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nératinib |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, y compris d’hépatotoxicité |
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vénétoclaxd |
L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A, comme PAXLOVID, et du vénétoclax peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale à l’instauration du traitement et pendant la période d’augmentation graduelle de la dose. |
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Anticoagulants |
rivaroxaban |
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque de saignements accrus. |
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Anticonvulsivants |
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne |
Diminution de la concentration plasmatique et réduction de l’effet clinique du nirmatrelvir et du ritonavir. |
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Antifongiques
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voriconazole |
Réduction significative des concentrations plasmatiques du voriconazole et perte possible de son effet thérapeutique (voir le tableau 4). |
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Antigoutteux |
colchicine |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir le tableau 4). |
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Antihistaminiques |
astémizolea, terfénadinea |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies. |
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Antimycobactériens |
rifampicine |
Diminution de la concentration plasmatique et réduction de l’effet clinique du nirmatrelvir et du ritonavir. |
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Antipsychotiques |
lurasidone
pimozide |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger. Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies. |
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Dérivés de l’ergot |
dihydroergotamine, ergonovine, ergotaminea, méthylergonovinea |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme l’intoxication aiguë par l’ergot se caractérisant par des vasospasmes et l’ischémie des tissus. |
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Modificateurs de la motilité gastro-intestinale |
cisapridea |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme les arythmies. |
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Produits à base de plantes médicinales |
millepertuis (Hypericum perforatum) |
Risque d’entraîner une baisse de la réponse virologique, voire une résistance à PAXLOVID ou à la classe des inhibiteurs de protéase. |
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Hypolipidémiants
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides |
lovastatine, simvastatine
lomitapide |
Risque de réactions graves, notamment de myopathie, dont la rhabdomyolyse.
Risque de réactions graves, notamment d’hépatotoxicité. |
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Agonistes des récepteurs β‑adrénergiques à action prolongée |
salmétérol |
Risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. |
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Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) |
sildénafilb, seulement lorsque ce dernier est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire
vardénafil, lorsque ce dernier est utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile ou de l’hypertension artérielle pulmonaire |
Risque accru d’effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, notamment hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme.
Risque accru d’effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, notamment hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme.
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Sédatifs/hypnotiques |
midazolam administré par voie oralec, triazolam |
Risque de réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, telles la prolongation ou l’augmentation de la sédation ou la dépression respiratoire. |
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Le traitement par PAXLOVID ne doit pas être instauré immédiatement après l’arrêt de l’administration des inducteurs de la CYP3A suivants, puisque leur durée d’action persiste après celui-ci (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES) :
- anticancéreux (apalutamide);
- anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne);
- antimycobactériens (rifampicine);
- plantes médicinales (millepertuis [Hypericum perforatum]).
3 Encadré sur les mises en garde et précautions importantes
Mises en garde et précautions importantes
Modification de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée
PAXLOVID se présente sous la forme d’une association de comprimés de nirmatrelvir et de comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte. La dose quotidienne est de deux comprimés de nirmatrelvir et d’un comprimé de ritonavir deux fois par jour. L’exposition générale au nirmatrelvir augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min). En cas d’insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min), il faut réduire la posologie de PAXLOVID à un comprimé de nirmatrelvir et à un comprimé de ritonavir toutes les 12 heures (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
L’utilisation de PAXLOVID est déconseillée en cas d’insuffisance rénale sévère (TFGe < 30 mL/min).
Interactions médicamenteuses
L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers. Il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID. Des interactions médicamenteuses pouvant entraîner de graves réactions et/ou pouvant mettre la vie en danger sont possibles en raison de l’effet du ritonavir sur le métabolisme hépatique de certains médicaments.
Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
4 Posologie et administration
PAXLOVID se présente sous la forme de comprimés de nirmatrelvir et de comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte. Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. S’il n’est pas administré correctement en concomitance avec le ritonavir, sa concentration plasmatique ne sera pas suffisamment élevée pour entraîner l’effet thérapeutique escompté.
La posologie de PAXLOVID est de 300 mg de nirmatrelvir (soit 2 comprimés dosés à 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (soit 1 comprimé dosé à 100 mg), qui doivent être pris ensemble (soit 3 comprimés en tout) par voie orale 2 fois par jour pendant 5 jours. Il faut aviser les patients qu’ils doivent terminer ce traitement de 5 jours.
Le traitement de 5 jours par PAXLOVID doit être mis en route dans les plus brefs délais après l’établissement du diagnostic de COVID-19 et au cours des 5 jours qui suivent l’apparition des symptômes. Tout patient qui doit être hospitalisé après l’instauration du traitement par PAXLOVID parce qu’il est atteint d’une forme sévère ou critique de la COVID-19 devra terminer les 5 jours de traitement, si son professionnel de la santé juge une telle mesure nécessaire.
Les patients qui présentent les facteurs (pathologiques ou autres) suivants sont exposés à un risque élevé de progression de la COVID-19 vers une forme sévère :
- âge avancé (60 ans ou plus);
- obésité ou surpoids (indice de masse corporelle [IMC] > 25 kg/m2);
- tabagisme actif;
- maladie rénale chronique;
- diabète;
- maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur;
- maladie cardiovasculaire (y compris les cardiopathies congénitales) ou hypertension;
- maladie pulmonaire chronique (maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC], asthme [modéré ou sévère], pneumopathie interstitielle, fibrose kystique et hypertension pulmonaire);
- drépanocytose;
- troubles neurodéveloppementaux (paralysie cérébrale, syndrome de Down), ou autre état ou caractéristique qui se traduisent par une situation médicale complexe (syndrome génétique ou métabolique et anomalies congénitales sévères);
- cancer évolutif;
- état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical mis en place pour d’autres raisons que le traitement de la COVID-19 (trachéostomie, gastrostomie ou ventilation en pression positive).
La liste ci-dessus n’est pas exhaustive, en ce sens qu’il existe d’autres facteurs (pathologiques ou autres, tels que la race ou l’origine ethnique) qui peuvent être associés à un risque élevé de progression de la COVID-19 vers une forme sévère.
4.1 Considérations posologiques
- Schéma thérapeutique concomitant comprenant le ritonavir ou le cobicistat
Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie de PAXLOVID en cas d’administration concomitante avec d’autres produits qui contiennent du ritonavir ou du cobicistat. Les patients qui suivent un traitement contre une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite C (VHC) comprenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre celui-ci selon les indications. - Interactions médicamenteuses
Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID et il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci (voir 2 CONTRE-INDICATIONS, 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Posologie recommandée :
La posologie recommandée pour PAXLOVID est de 300 mg de nirmatrelvir (soit 2 comprimés dosés à 150 mg) et de 100 mg de ritonavir (soit 1 comprimé dosé à 100 mg), qui doivent être pris ensemble (soit 3 comprimés en tout) par voie orale 2 fois par jour pendant 5 jours. PAXLOVID doit être administré dans les plus brefs délais après l’obtention d’un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du SRAS-CoV-2 et au cours des 5 jours qui suivent l’apparition des symptômes (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).
Patients atteints d’insuffisance rénale :
L’exposition générale au nirmatrelvir augmente avec le degré d’insuffisance rénale (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique, Populations particulières et états pathologiques). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min).
En cas d’insuffisance rénale modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 60 mL/min), il faut réduire la posologie de PAXLOVID à 150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) et à 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) 2 fois par jour pendant 5 jours. Les professionnels de la santé doivent expliquer les directives posologiques à suivre en cas d’insuffisance rénale aux patients concernés (voir 6 FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE, 10.3 Pharmacocinétique).
L’utilisation de PAXLOVID est déconseillée en cas d’insuffisance rénale sévère (TFGe < 30 mL/min).
Patients atteints d’insuffisance hépatique :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh).
On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique ou l’innocuité du nirmatrelvir ou du ritonavir en cas d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh); par conséquent, l’utilisation de PAXLOVID est déconseillée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique, biliaire et pancréatique).
4.4 Administration
PAXLOVID (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) s’administre par voie orale, avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas avoir été mâchés, coupés ou écrasés).
4.5 Dose omise
Si le patient oublie de prendre une dose de PAXLOVID et qu’il s’en aperçoit moins de 8 heures après l’heure d’administration habituelle, il doit la prendre le plus tôt possible et poursuivre le traitement suivant le schéma posologique normal. En revanche, s’il se rend compte de son oubli plus de 8 heures après l’heure d’administration habituelle, il doit sauter cette dose et prendre la dose suivante au moment prévu. Il ne devra pas doubler la dose suivante pour compenser celle qu’il a oubliée.
5 Surdosage
Le traitement d’une surdose de PAXLOVID consiste à prendre des mesures de soutien générales (notamment surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient). Il n’existe pas d’antidote propre à une surdose de PAXLOVID.
Pour traiter une surdose présumée, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
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Voie d’administration |
Forme pharmaceutique / teneur / composition |
Ingrédients non médicinaux |
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Orale (comprimés emballés dans la même boîte) |
Nirmatrelvir Comprimé (rose) dosé à 150 mg
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Comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de silice colloïdale, lactose monohydraté et stéarylfumarate de sodium Enrobage : dioxyde de titane, hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer rouge et polyéthylèneglycol |
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Ritonavir Comprimé (blanc) dosé à 100 mg |
Comprimé : copovidone, dioxyde de silice colloïdale, monolaurate de sorbitane, phosphate dibasique de calcium anhydre et stéarylfumarate de sodium Enrobage : dioxyde de silice colloïdale, dioxyde de titane, hydroxypropylcellulose, hypromellose, polyéthylèneglycol 400, polyéthylèneglycol 3350, polysorbate 80 et talc |
PAXLOVID se présente sous la forme de comprimés de nirmatrelvir et de comprimés de ritonavir emballés dans la même boîte. Il est offert dans deux plaquettes différentes.
Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir sont fournis dans la même plaquette alvéolée à l’épreuve des enfants, mais se trouvent dans des compartiments distincts.
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Plaquette |
Contenu |
Description |
|---|---|---|
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300 mg de nirmatrelvir; 100 mg de ritonavir |
Chaque boîte contient : |
Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.
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Chaque plaquette alvéoléea contient : |
Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.
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150 mg de nirmatrelvir; 100 mg de ritonavir |
Chaque boîte contient : |
Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.
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Chaque plaquette alvéoléea contient : |
Comprimés de nirmatrelvir : comprimés pelliculés, à libération immédiate, roses et ovales, sur lesquels « FPE » est gravé d’un côté et « 3 CL » de l’autre.
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7 Mises en garde et précautions
Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
Le corpus de données cliniques disponibles sur PAXLOVID est limité. Il se peut que des manifestations indésirables graves et inattendues qui n’avaient pas été déclarées jusqu’ici soient observées.
Risque de réactions indésirables graves en raison d’interactions médicamenteuses
L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers. Il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID. L’instauration d’un traitement par un inhibiteur ou un inducteur de la CYP3A peut accroître la concentration de PAXLOVID, dans le premier cas, ou la réduire, dans le second.
De telles interactions peuvent entraîner :
- des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;
- des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à PAXLOVID;
- une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.
Veuillez consulter le tableau 1 et le tableau 4 pour prendre connaissance des interactions médicamenteuses d’importance clinique, notamment des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Des cas d’élévation des taux de transaminases, d’hépatite clinique et d’ictère ont été observés chez des patients qui recevaient du ritonavir. Par conséquent, il faut utiliser PAXLOVID avec prudence en cas de maladie hépatique, d’anomalies des taux d’enzymes hépatiques ou d’hépatite préexistantes.
Système immunitaire
Des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris urticaire, œdème de Quincke, dyspnée, éruptions cutanées légères et prurit) ont été signalées durant le traitement par PAXLOVID. Par ailleurs, des cas d’anaphylaxie, de NET et de syndrome de Stevens-Johnson ont été recensés chez des patients ayant reçu l’un des médicaments qui composent PAXLOVID (voir la monographie de NORVIR). En cas d’anaphylaxie ou d’apparition de signes ou de symptômes de réaction d’hypersensibilité d’importance clinique, mettre fin sans tarder au traitement par PAXLOVID et administrer les médicaments et/ou les soins de soutien appropriés (voir 8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation).
Santé reproductive : risque pour les femmes et les hommes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par PAXLOVID. L’utilisation du ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Par conséquent, il faut conseiller aux patientes qui en prennent d’employer une autre méthode contraceptive efficace ou d’avoir recours à une méthode barrière additionnelle pendant le traitement par PAXLOVID (voir 7.1.1 Femmes enceintes et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
-
Fertilité
Aucune donnée sur l’effet de PAXLOVID sur la fertilité n’est disponible. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé au cours d’une étude chez des rats qui ont reçu le nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (ASC) à ce médicament environ 8 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Le ritonavir n’a exercé aucun effet sur la fertilité des rats (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
-
Risque tératogène
Aucune donnée sur l’utilisation du nirmatrelvir pendant la grossesse n’a encore été recueillie chez l’humain en vue de l’évaluation du risque de malformations majeures, de fausse couche ou d’issue maternelle ou fœtale défavorable qui serait associé à ce médicament. Les données d’études d’observation publiées sur l’utilisation du ritonavir chez la femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformations majeures. Les données tirées d’études animales sur le ritonavir révèlent une toxicité pour la reproduction (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Risque d’apparition d’une résistance du VIH-1
Chez les personnes atteintes d’une infection par le VIH-1 mal maîtrisée ou non diagnostiquée, il se pourrait que ce virus acquière une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH pendant le traitement par PAXLOVID, étant donné que le nirmatrelvir est administré en concomitance avec le ritonavir (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
PAXLOVID ne doit pas être administré à une femme enceinte à moins que les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques pour le fœtus.
Aucune donnée sur l’utilisation du nirmatrelvir pendant la grossesse n’a encore été recueillie chez l’humain en vue de l’évaluation du risque de malformations majeures, de fausse couche ou d’issue maternelle ou fœtale défavorable qui serait associé à ce médicament.
Dans une étude sur les effets du nirmatrelvir sur le développement embryofœtal, une diminution du poids corporel des fœtus a été observée après l’administration orale de nirmatrelvir à des lapines gravides à une dose associée à une exposition générale (aire sous la courbe [ASC]) environ 10 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain. Aucun autre effet délétère sur le développement n’a été observé lors d’études sur la reproduction animale dans lesquelles l’exposition générale (ASC) au nirmatrelvir était supérieure ou égale à 3 fois l’exposition clinique à ce médicament associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
Les données d’études d’observation publiées sur l’utilisation du ritonavir chez la femme enceinte n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de malformations majeures. Les données publiées sur le ritonavir ne suffisent pas pour déceler un éventuel risque de fausse couche qui serait associé à ce médicament. D’après les données prospectives de l’Antiretroviral Pregnancy Registry (registre sur l’utilisation des antirétroviraux pendant la grossesse) sur quelque 6900 naissances vivantes survenues après l’exposition maternelle à un schéma thérapeutique comprenant le ritonavir (soit plus de 3400 naissances vivantes survenues après l’exposition à un tel schéma pendant le premier trimestre et plus de 3500 naissances vivantes survenues après l’exposition à un tel schéma pendant les deuxième et troisième trimestres), il n’y a pas de différence entre le taux global de malformations associées à l’exposition au ritonavir et le taux de base, qui est de 2,7 % au sein de la population états-unienne de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). La prévalence des malformations associées aux naissances vivantes était de 2,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,9-2,9 %) en cas d’exposition maternelle à un schéma thérapeutique comprenant le ritonavir pendant le premier trimestre et de 2,9 % (IC à 95 % : 2,4-3,6 %) en cas d’exposition maternelle à un tel schéma pendant les deuxième et troisième trimestres. En général, le passage transplacentaire du ritonavir et la concentration de ritonavir mesurée chez les fœtus sont faibles, mais la présence du ritonavir a été décelée dans les échantillons de sang de cordon ombilical et de cheveux des nouveau-nés.
Dans les études sur les effets du ritonavir sur la reproduction animale, aucun signe d’effets délétères sur le développement n’a été observé après l’administration orale de ritonavir à des rates et à des lapines gravides à des doses (établies d’après un facteur de conversion de la surface corporelle) supérieures ou égales à 3 fois la dose clinique ou associées à une exposition générale (ASC) supérieure ou égale à 3 fois celle associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement).
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ne dispose d’aucune donnée sur la présence du nirmatrelvir dans le lait maternel humain ou le lait des animaux ni sur les effets de ce médicament sur les nourrissons allaités ou sur la production du lait maternel. Une diminution passagère du poids corporel a été observée chez des ratons allaités dont la mère avait été exposée au nirmatrelvir à des doses associées à une exposition générale (ASC) environ 8 fois supérieure à l’exposition clinique associée à la dose de PAXLOVID autorisée chez l’humain (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicologie pour la reproduction et le développement). Selon les données limitées publiées à ce jour, le ritonavir passe dans le lait maternel humain. On ne dispose d’aucun élément d’information sur les effets du ritonavir sur les nourrissons allaités ou sur la production du lait maternel. Il faut mettre en balance les bienfaits de l’allaitement pour le développement et la santé avec la nécessité d’administrer PAXLOVID à la mère d’un point de vue clinique et tout effet indésirable que ce médicament ou la maladie sous-jacente de la mère pourrait entraîner chez le nourrisson.
7.1.3 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de PAXLOVID n’ont pas été étudiées chez les enfants.
7.1.4 Personnes âgées
Des personnes âgées de 65 ans ou plus participent aux études cliniques sur PAXLOVID, et leurs données contribuent à l’évaluation globale de l’innocuité et de l’efficacité de ce médicament (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). En tout, 13 % des participants de l’essai EPIC-HR auxquels PAXLOVID a été attribué lors de la répartition aléatoire (N = 1120) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 3 %, de 75 ans ou plus.
8 Effets indésirables
8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études cliniques peuvent être utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux en contexte réel.
L’innocuité de PAXLOVID a été établie à partir des données de l’étude C4671005 (étude EPIC-HR), une étude de phase II/III, comparative avec placebo, avec répartition aléatoire auprès d’adultes non hospitalisés qui ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 confirmé en laboratoire (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES). En tout, 2224 adultes symptomatiques âgés de 18 ans ou plus exposés à un risque élevé de progression de la COVID-19 vers une forme sévère ont reçu au moins une dose de PAXLOVID (n = 1109) ou de placebo (n = 1115). Les manifestations indésirables retenues sont celles qui ont été signalées pendant l’administration du médicament à l’étude et jusqu’au 34e jour ayant suivi l’instauration du traitement à l’étude. Les participants devaient prendre PAXLOVID (300 mg de nirmatrelvir [soit 2 comprimés dosés à 150 mg] avec 100 mg de ritonavir) ou le placebo correspondant 2 fois par jour pendant 5 jours.
Les manifestations indésirables (tous grades et toutes causes confondus) qui sont survenues dans le groupe PAXLOVID (fréquence ≥ 1 %) à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe placebo (différence ≥ 5 sujets) sont la dysgueusie (6 % vs < 1 %), la diarrhée (3 % vs 2 %), l’hypertension (1 % vs < 1 %) et la myalgie (1 % et < 1 %).
Le taux d’abandon du traitement motivé par une manifestation indésirable s’est établi à 2 % dans le groupe PAXLOVID et à 4 % dans le groupe placebo.
| PAXLOVID N = 1109 (%) | Placebo N = 1115 (%) |
|---|---|---|
Affections du système nerveux Dysgueusie Céphalée |
5,6 1,4 |
0,3 1,3 |
Affections gastro-intestinales Diarrhée Vomissement |
3,1 1,1 |
1,6 0,8 |
Effets indésirables survenant à une fréquence ≥ 1 % dans le groupe PAXLOVID et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo. | ||
8.5 Effets indésirables observés après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation de mise en marché de PAXLOVID. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.
- Troubles du système immunitaire : hypersensibilité
- Affections gastro-intestinales : douleurs abdominales, nausées
- Troubles généraux et anomalies au point d’administration : malaise
9 Interactions médicamenteuses
9.1 Interactions médicamenteuses graves
Interactions médicamenteuses graves
L’instauration d’un traitement par PAXLOVID, un inhibiteur de la CYP3A, chez des patients qui reçoivent des médicaments métabolisés par la CYP3A peut accroître la concentration plasmatique de ces derniers, et il en va de même pour l’instauration d’un traitement par ce type de médicaments chez des patients qui reçoivent déjà PAXLOVID.
L’instauration d’un traitement par un inhibiteur ou un inducteur de la CYP3A peut accroître la concentration de PAXLOVID, dans le premier cas, ou la réduire, dans le second. De telles interactions peuvent entraîner :
- des effets indésirables d’importance clinique susceptibles d’aboutir à des manifestations sévères, menaçant le pronostic vital ou fatales attribuables à une exposition accrue aux médicaments administrés en concomitance avec PAXLOVID;
- des effets indésirables d’importance clinique attribuables à une exposition accrue à PAXLOVID.
- une perte de l’effet thérapeutique de PAXLOVID et possiblement l’apparition d’une résistance virale.
Consulter le tableau 4 pour prendre connaissance des interactions médicamenteuses d’importance clinique, et notamment des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. Le risque d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte avant et pendant le traitement par PAXLOVID. Il faut évaluer les médicaments administrés en concomitance avec le traitement par PAXLOVID pendant celui-ci et surveiller le patient afin de déceler tout effet indésirable qui leur serait associé (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Effets potentiels de PAXLOVID sur les autres médicaments
PAXLOVID est un inhibiteur de la CYP3A, et à ce titre, il peut accroître la concentration plasmatique des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette isoenzyme. L’administration concomitante de PAXLOVID et de médicaments dont la clairance dépend fortement de la CYP3A et qui sont associés à des manifestations graves et/ou potentiellement mortelles lorsque leur concentration plasmatique est élevée est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Un ajustement posologique ou des mesures de surveillance additionnelles peuvent s’imposer en cas d’administration concomitante de PAXLOVID et d’autres substrats de la CYP3A, comme l’indique le tableau 4.
Effets potentiels du ritonavir sur les médicaments administrés en concomitance
- Le ritonavir est un inhibiteur du cytochrome CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par la CYP3A. Les médicaments qui sont fortement métabolisés par la CYP3A et qui subissent un métabolisme de premier passage important semblent les plus susceptibles de présenter une augmentation marquée de l’ASC (> 3 fois) lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec du ritonavir. Par conséquent, l’administration du ritonavir est contre-indiquée en concomitance avec des médicaments dont la clairance dépend largement de la CYP3A et dont l’élévation des concentrations plasmatiques est associée à des manifestations graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger. L’administration du ritonavir en concomitance avec d’autres substrats de la CYP3A peut nécessiter un ajustement posologique ou une surveillance accrue comme on le montre au tableau 4.
- Le ritonavir inhibe la CYP2D6; l’administration concomitante de substrats de la CYP2D6 et de ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à 2 fois) de l’ASC du premier agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que la glucuronosyltransférase. Par conséquent, des concentrations plasmatiques réduites des médicaments administrés en concomitance et la perte potentielle de leurs effets thérapeutiques pourraient signifier qu’il faudrait modifier la posologie de ces agents.
Lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec tout agent ayant une marge thérapeutique étroite, comme les anticoagulants, les anticonvulsivants et les antiarythmiques, il faut user de prudence (voir le tableau 4).
Effets potentiels d’autres médicaments sur PAXLOVID
Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats de la CYP3A; par conséquent, les médicaments qui sont des inducteurs de cette isoenzyme peuvent abaisser les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et du ritonavir et amoindrir de ce fait l’effet thérapeutique de PAXLOVID.
9.4 Interactions médicament-médicament
Interactions médicamenteuses établies ou potentiellement importantes
Le tableau 4 comprend une liste d’interactions d’importance clinique avec d’autres médicaments, y compris des médicaments dont l’administration concomitante avec PAXLOVID est contre-indiquée. La liste de médicaments qui figure dans ce tableau est fournie à titre indicatif; il ne s’agit pas d’une liste exhaustive de tous les médicaments susceptibles d’interagir avec PAXLOVID. Les effets de l’administration de PAXLOVID en concomitance avec l’itraconazole (un inhibiteur de la CYP3A) et la carbamazépine (un inducteur de la CYP3A) sur l’ASC et la Cmax du nirmatrelvir sont résumés dans le tableau 5.
Classe du médicament concomitant : Nom du médicament | Effet sur la concentration de PAXLOVID ou du médicament concomitant | Commentaires cliniques | |
|---|---|---|---|
Antagonistes des récepteurs-alpha1-adrénergiques : | |||
alfuzosine | ↑ alfuzosine | D’après les résultats d’une étude d’interactions médicamenteuses avec le kétoconazole, un autre puissant inhibiteur de la CYP3A4, on s’attend à une augmentation significative des concentrations d’alfuzosine lorsque le ritonavir est administré en concomitance, à raison de 600 mg 2 f.p.j. Par conséquent, l’administration d’alfuzosine en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
Analgésiques, narcotiques : | |||
fentanyl tramadol propoxyphènea
méthadone | ↑ fentanyl ↑ tramadol ↑ propoxyphène
↓ méthadone | Comme le ritonavir inhibe la CYP3A4, on s’attend à ce qu’il augmente les concentrations plasmatiques de fentanyl, de tramadol et de propoxyphène. Il est recommandé de surveiller étroitement les effets thérapeutiques et indésirables (y compris la dépression respiratoire) lorsque le ritonavir est administré en concomitance avec le fentanyl, notamment sous forme de préparation transdermique, transmucosale ou à libération prolongée. Il faut utiliser le tramadol et le propoxyphène avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments.
Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de méthadone. | |
Anesthésiques : | |||
mépéridine | ↓ mépéridine ↑ normépéridine (métabolite) | Il n’est pas recommandé d’augmenter la dose de mépéridine ni d’en prolonger l’utilisation en association avec le ritonavir, vu l’augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, qui a à la fois un effet analgésique et un effet stimulant sur le SNC (p. ex., les convulsions). | |
Antiangineux : | |||
ranolazine | ↑ ranolazine | L’administration concomitante est contre-indiquée, compte tenu du risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). | |
Antiarhythmiques : | |||
disopyramide, lidocaïne (à action générale), mexilétine | ↑ antiarhythmiques | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. | |
amiodarone, bépridila, dronédarone, flécaïnide, propafénone, quinidinea | ↑ antiarhythmiques | L’administration concomitante peut entraîner des réactions graves et/ou pouvant mettre la vie du patient en danger, comme une arythmie. Par conséquent, l’utilisation de ces antiarythmiques en concomitance avec PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
Antibactériens : | |||
acide fusidique | ↑ acide fusidique ↑ ritonavir | On s’attend à ce que l’administration concomitante d’inhibiteurs de protéase, notamment du ritonavir et d’acide fusidique, entraîne une augmentation de la concentration d’acide fusidique, ainsi que des inhibiteurs de protéase dans le plasma (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
Anticancéreux : | |||
abémaciclib, apalutamide, dasatinib, encorafénib, ibrutinib, nératinib, nilotinib, vincristine, vinblastine | ↑ anticancéreux | Les concentrations sériques des anticancéreux peuvent augmenter s’ils sont administrés en concomitance avec le ritanovir, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables, certains pouvant être graves. L’administration concomitante de ritonavir et d’ibrutinib n’est pas recommandée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’ibrutinib, qui pourrait entraîner un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante de ritonavir et de dasatinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au dasatinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le dasatinib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose de dasatinib (voir la monographie de SPRYCEL). L’administration concomitante du ritonavir et de l’encorafénib devrait être évitée en raison de l’augmentation potentielle de l’exposition à l’encorafénib, ce qui pourrait accroître le risque d’effets indésirables graves comme la prolongation de l’intervalle QT. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’encorafénib, on doit modifier la dose de l’encorafénib selon les recommandations de la monographie de l’encorafénib. L’administration concomitante de ritonavir et de nilotinib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nilotinib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec le nilotinib, il est recommandé de surveiller étroitement un éventuel allongement de l’intervalle QT (voir la monographie de TASIGNA). L’administration concomitante de ritonavir et d’apalutamide est contre-indiquée. L’administration concomitante de ritonavir et d’abémaciclib devrait être évitée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition à l’abémaciclib. Si le ritonavir doit être administré en concomitance avec l’abémaciclib, il faut envisager une surveillance étroite des signes de toxicité et une réduction de la dose d’abémaciclib (voir la monographie de VERZENIO). L’administration concomitante de ritonavir et de nératinib est contre-indiquée en raison de l’augmentation attendue de l’exposition au nératinib (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
vénétoclax | ↑ vénétoclax | L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de la CYP3A, comme le ritonavir, et du vénétoclax peut augmenter le risque de syndrome de lyse tumorale à l’instauration du traitement et pendant la période d’augmentation graduelle de la dose (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). Dans le cas des patients qui ont terminé la phase d’augmentation graduelle de la dose et qui reçoivent une dose quotidienne constante de vénétoclax, réduire la dose du médicament d’au moins 75 % lorsqu’il est utilisé en concomitance avec des inhibiteurs de la CYP3A (voir la monographie de VENCLEXTA). | |
Anticoagulants : | |||
| dabigatran | ↑ dabigatran | L’emploi concomitant de dabigatran et de PAXLOVID accroît l’exposition au dabigatran et, de ce fait, le risque de saignements. Éviter l’emploi concomitant. | |
rivaroxaban | ↑ rivaroxaban | Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de rivaroxaban augmentait les concentrations de rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque de saignements accrus. L’emploi concomitant de PAXLOVID et de rivaroxaban est contre-indiqué (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
warfarine | ↓ R-warfarine ↓ ↑ S-warfarine | Il est recommandé de surveiller fréquemment le rapport international normalisé (RIN) au début du traitement, lorsque le ritonavir est administré en concomitance avec de la warfarine. | |
Anticonvulsivants : | |||
clonazépam éthosuximide divalproex lamotrigine | ↑ clonazépam ↑ éthosuximide ↓ divalproex ↓ lamotrigine | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de clonazépam et d’éthosuximide lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments. Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques de divalproex et de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose de ces médicaments. | |
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne | ↑ carbamazépine ↓ phénytoïne ↓ ritonavir ↓nirmatrelvir | L’administration de PAXLOVID en concomitance avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). | |
Antidépresseurs : | |||
amitriptyline, clomipramine, fluoxétine, imipramine, maprotiline, néfazodone, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trimipramine, venlafaxine | ↑ antidépresseurs | On ne s’attend pas à ce que l’utilisation de ritonavir à titre de potentialisateur pharmacocinétique provoque des augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. | |
bupropion | ↓ bupropion | Le bupropion est métabolisé principalement par la CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir diminue les concentrations de bupropion. | |
désipramine | ↑ désipramine | Une étude a montré que l’administration concomitante de ritonavir et de désipramine augmentait les concentrations de désipramine. Il est recommandé de réduire la dose et de surveiller la concentration de désipramine. | |
trazodone | ↑ trazodone | L’emploi concomitant de ritonavir et de trazodone accroît les concentrations de trazodone. Les effets indésirables suivants ont été observés : nausées, étourdissements, hypertension et syncope. La prudence s’impose si l’on administre de la trazodone avec un inhibiteur de la CYP3A4, comme le ritonavir, et on doit envisager de réduire la dose de trazodone. | |
Antiémétiques : | |||
dronabinol | ↑ dronabinol | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dronabinol lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc l’utiliser avec prudence et il peut être nécessaire de réduire la dose de dronabinol. | |
Antifongiques : | |||
kétoconazole | ↑ kétoconazole | Il n’est pas recommandé d’administrer de fortes doses de kétoconazole ou d’itraconazole (> 200 mg/j). | |
itraconazole | ↑ itraconazole | ||
Antigoutteux : | |||
colchicine | ↑ colchicine | En présence d’insuffisance rénale et/ou hépatique :
En présence d’une fonction rénale ou hépatique normale :
| |
Anti-infectieux : | |||
clarithromycine | ↑ clarithromycine | En présence d’insuffisance rénale, il convient d’envisager les ajustements posologiques suivants :
| |
Antimycobactériens : | |||
rifabutine | ↑ rifabutine et son métabolite ↓ ritonavir | Il est recommandé de réduire la dose habituelle de rifabutine (300 mg/j) d’au moins 75 % (p. ex., donner une dose de 150 mg tous les 2 jours ou 3 fois par semaine). Il peut être nécessaire de réduire davantage la dose de rifabutine. | |
rifampicine | ↓ ritonavir ↓nirmatrelvir | L’administration concomitante de PAXLOVID avec la rifampicine est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). | |
Antiparasitaires : | |||
atovaquone | ↓ atovaquone | Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’atovaquone. | |
quinine | ↑ quinine | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de quinine lorsque ce médicament est administré en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de quinine au besoin. | |
Anxiolytiques/sédatifs/hypnotiques : | |||
midazolam, voie oralea | ↑ midazolam | Le midazolam est principalement métabolisé par la CYP3A4. Les augmentations de la concentration de midazolam devraient être beaucoup plus importantes lorsque le médicament est administré par voie orale que lorsqu’il est administré par voie parentérale. Par conséquent, l’administration concomitante de PAXLOVID et de midazolam par voie orale est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). | |
midazolam, voie parentérale | ↑ midazolam | L’utilisation concomitante de midazolam par voie parentérale et de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante doit être effectuée dans un cadre permettant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une diminution de la posologie du midazolam doit être envisagée, en particulier si plus d’une dose de midazolam est administrée. | |
buspirone, clorazépate, diazépam, estazolama, flurazépam, zolpidem | ↑ anxiolytiques/sédatifs/ hypnotiques | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. | |
Bêta-bloquants : | |||
métoprolol, timolol | ↑ bêta-bloquants | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. | |
Bronchodilatateurs : | |||
théophylline | ↓ théophylline | Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline; il faut envisager la surveillance du traitement. | |
Inhibiteurs calciques : | |||
diltiazem, nifédipine, vérapamil | ↑ inhibiteurs calciques | Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. | |
Corticostéroïdes : | |||
propionate de fluticasone, budésonide, triamcinolone | ↑ fluticasone ↑ budésonide ↑ triamcinolone | L’administration concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide, de triamcinolone ou d’autres glucocorticoïdes inhalés, injectables ou intranasaux qui sont métabolisés par la CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que les bienfaits possibles pour le patient ne l’emportent sur le risque d’effets généraux liés à la corticothérapie, incluant le syndrome de Cushing et une suppression de la fonction surrénalienne.
L’utilisation concomitante de ritonavir et de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, de budésonide ou de triamcinolone et réduire les concentrations sériques de cortisol. Il faut envisager des solutions de rechange au propionate de fluticasone, au budésonide ou au triamcinolone, surtout en cas de traitement de longue durée. | |
dexaméthasone
prednisone | ↑dexaméthasone ↓ ritonavir
↑ prednisone | Il faut s’attendre à ce que la dexaméthasone, qui accroît l’activité de la CYP3A, augmente la clairance de ritonavir et, par conséquent, en fasse diminuer les concentrations plasmatiques. Il faut s’attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de dexaméthasone et de prednisone lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec le ritonavir. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. | |
digoxine | ↑ digoxine | Un rapport publié dans la littérature signale que l’administration concomitante de ritonavir (300 mg toutes les 12 heures) et de digoxine a entraîné une augmentation significative des concentrations de digoxine. Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on administre le ritonavir en concomitance avec de la digoxine et effectuer le suivi adéquat des concentrations plasmatiques de digoxine. | |
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline : | |||
bosentan | ↑ bosentan | Cesser l’administration de bosentan au moins 36 heures avant de commencer à donner PAXLOVID. Veuillez consulter la monographie du bosentan pour plus de renseignements. | |
Antagonistes des récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) : | |||
élagolix | ↑ élagolix | L’administration en concomitance d’élagolix et de ritonavir pourrait augmenter l’exposition à l’élagolix en raison de l’inhibition de la CYP3A et de la glycoprotéine P. Les effets indésirables graves connus de l’élagolix sont, entre autres, les idées suicidaires et l’élévation du taux de transaminases hépatiques. De plus, l’élagolix est un inducteur faible ou modéré de la CYP3A, ce qui peut diminuer l’exposition au ritonavir. Consulter la monographie de l’élagolix pour connaître les renseignements posologiques concernant l’administration en concomitance avec des inhibiteurs puissants de la CYP3A4. | |
Antiviraux (anti-VHC) : | |||
Associations médicamenteuses contre le VHC : | |||
ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir avec ou sans dasabuvira | ↑ paritaprévir | L’exposition au paritaprévir pourrait être augmentée lorsque celui-ci est administré en concomitance avec le ritonavir; par conséquent, l’administration concomitante n’est pas recommandée. | |
Inhibiteurs de la protéase du VHC : | |||
siméprévira | ↑ siméprévir | Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de siméprévir à raison de 200 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. entraînait une augmentation des concentrations de siméprévir. L’administration concomitante de PAXLOVID et de siméprévir n’est pas recommandée. | |
glécaprévir/pibrentasvir | ↑ glécaprévir | L’administration concomitante avec le ritonavir n’est pas recommandée en raison du risque accru de hausse du taux d’ALT associée à l’augmentation de l’exposition au glécaprévir. | |
Antirétroviraux (anti-VIH) : | |||
Inhibiteurs de la protéase du VIH : | |||
fosamprénavir | ↑ amprénavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | Consulter la monographie du fosamprénavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de fosamprénavir à raison de 700 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. ou de fosamprénavir à raison de 1400 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 1 f.p.j. | |
atazanavir | ↑ atazanavir (↑ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | Les concentrations plasmatiques d’atazanavir obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j. sont supérieures à celles obtenues avec l’administration d’atazanavir à raison de 400 mg 1 f.p.j. Consulter la monographie de l’atazanavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante d’atazanavir à raison de 300 mg 1 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 1 f.p.j. | |
darunavir | ↑ darunavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | Consulter la monographie du darunavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de darunavir à raison de 600 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. | |
indinavira | ↑ indinavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | Modification des concentrations lorsque des doses réduites d’indinavir sont administrées en concomitance avec une dose réduite de ritonavir. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse n’ont pas été établies. Le risque de lithiase rénale peut être accru lorsque des doses d’indinavir égales ou supérieures à 800 mg 2 f.p.j. sont administrées en concomitance avec le ritonavir. L’hydratation et le suivi adéquats du patient s’imposent. | |
nelfinavir | ↑ M8 (principal métabolite actif du nelfinavir) | Le ritonavir augmente les concentrations du principal métabolite actif du nelfinavir, M8. Cette interaction semble être attribuable à l’inhibition et à l’induction du métabolisme par le cytochrome P450. | |
saquinavir | ↑ saquinavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | La posologie recommandée est de 1000 mg de saquinavir administrés en concomitance avec le ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. pris dans les 2 heures suivant un repas. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de ces médicaments s’ils sont administrés en concomitance avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH Il ne faut pas administrer de saquinavir et de ritonavir simultanément avec de la rifampicine, à cause du risque d’hépatotoxicité grave (élévation du taux de transaminases hépatiques) lié à l’administration concomitante de ces 3 médicaments. Dans certains cas, l’administration concomitante de saquinavir et de ritonavir a provoqué des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, particulièrement chez les patients qui présentaient déjà une affection hépatique. Consulter la monographie du saquinavir pour connaître les renseignements thérapeutiques. | |
tipranavir | ↑ tipranavir (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | Consulter la monographie du tipranavir pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de tipranavir à raison de 500 mg 2 f.p.j. et de ritonavir à raison de 200 mg 2 f.p.j. | |
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : | |||
didanosine | ↓ didanosine | L’administration de didanosine et de ritonavir doit être espacée de 2,5 heures pour éviter toute incompatibilité entre les 2 médicaments. | |
ténofovir | ↑ ténofovir | Il a été montré que l’administration concomitante de l’association lopinavir/ritonavir augmentait les concentrations de ténofovir. L’augmentation des concentrations de ténofovir pourrait accroître les effets indésirables associés au ténofovir, notamment les troubles rénaux. Il convient de surveiller la survenue d’effets indésirables liés au ténofovir chez les patients qui prennent du ritonavir en concomitance avec du fumarate de ténofovir disoproxil. Consulter la monographie du ténofovir pour obtenir de plus amples renseignements. | |
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : | |||
delavirdinea | ↑ ritonavir ↔ delavirdine | Il faut envisager de réduire la dose de ritonavir lorsqu’on administre ce dernier en association avec de la delavirdine. Le ritonavir ne semble pas modifier le comportement pharmacocinétique de la delavirdine, d’après les comparaisons avec les données historiques. L’innocuité et l’efficacité de cette association médicamenteuse (delavirdine/ritonavir) n’ont pas été établies. | |
éfavirenz | ↑ éfavirenz | Chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg de ritonavir 2 f.p.j. avec 600 mg d’éfavirenz 1 f.p.j., l’ASC de l’éfavirenz à l’état d’équilibre s’est accrue de 21 %. On a aussi observé une augmentation parallèle de 17 % de l’ASC du ritonavir. | |
Inhibiteurs de l’intégrase : | |||
raltégravir | ↓ raltégravir | Une étude pharmacocinétique a montré que l’administration concomitante de ritonavir à raison de 100 mg 2 f.p.j. et d’une dose unique de 400 mg de raltégravir entraînait une réduction des concentrations plasmatiques de raltégravir. | |
Antagonistes du CCR5 : | |||
maraviroc | ↑ maraviroc (↑ ASC, ↑ Cmax, ↑ Cmin) | L’administration concomitante de maraviroc et de doses réduites de ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de maraviroc. Il faut donc diminuer la dose de maraviroc lors de l’administration de maraviroc en concomitance avec le ritonavir. Consulter la monographie du maraviroc pour connaître les renseignements complets sur l’administration concomitante de maraviroc à raison de 150 mg 2 f.p.j. et de ritonavir. | |
Hypolipidémiants, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : | |||
lovastatine, simvastatine | ↑ lovastatine, simvastatine | Étant donné que le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant de la CYP3A, l’administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). Il faut suspendre le traitement par la lovastatine et la simvastatine au moins 12 heures avant la mise en route de celui par PAXLOVID, pendant les 5 jours de celui-ci et 5 autres jours par la suite. | |
lomitapide | ↑ lomitapide | Le lomitapide est un substrat sensible de la CYP3A4. Les inhibiteurs de la CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, d’environ 27 fois dans le cas des inhibiteurs puissants. L’administration concomitante de lomitapide et d’inhibiteurs modérés ou puissants de la CYP3A4 est contre-indiquée. | |
atorvastatine, rosuvastatine | ↑ atorvastatine, rosuvastatine | La prudence s’impose et une réduction de la posologie doit être envisagée si le ritonavir est administré en concomitance avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un moindre degré par la CYP3A4. Bien que l’élimination de la rosuvastatine ne dépende pas de la CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée lorsque celle-ci est administrée en concomitance avec le ritonavir. Il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement par l’atorvastatine ou la rosuvastatine avant ou après l’administration de PAXLOVID. Donner la dose d’atorvastatine ou de rosuvastatine la plus faible et surveiller étroitement le patient pour déceler les signes et les symptômes de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine. | |
Immunosuppresseurs : | |||
cyclosporine, évérolimus, tacrolimus, rapamycinea | ↑ immunosuppresseurs | Éviter d’utiliser PAXLOVID lorsqu’il est impossible d’exercer une surveillance étroite de la concentration de l'immunosuppresseur. En cas d’administration concomitante, il est recommandé d’ajuster la posologie de l’immunosuppresseur et de surveiller la concentration de l’immunosuppresseur ainsi que l’apparition d’effets indésirables associés à l’agent. Se reporter à la monographie de l’immunosuppresseur pour un complément d’information et demander conseil au spécialiste du traitement immunosuppresseur du patient. | |
Inhibiteurs de kinases (voir aussi Anticancéreux ci-dessus) : | |||
fostamatinib | ↑ fostamatinib | L’administration du fostamatinib en concomitance avec le ritonavir pourrait augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables reliés à la dose, comme une hépatotoxicité et une neutropénie. Surveiller l’apparition de tout signe de toxicité du fostamatinib qui pourrait exiger une modification de la dose de ce médicament (voir la monographie du fostamatinib). | |
Neuroleptiques/Antipsychotiques : | |||
lurasidone | ↑ lurasidone | En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, on s’attend à une augmentation des concentrations de lurasidone. L’administration concomitante de lurasidone et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
perphénazine, rispéridone, thioridazinea | ↑ neuroleptiques | Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la dose de ces médicaments. | |
pimozide | ↑ pimozide | L’administration concomitante de PAXLOVID et de pimozide est contre-indiquée, car elle peut entraîner des réactions graves et/ou mettant la vie en danger, telles que des arythmies (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). | |
quétiapine | ↑ quétiapine | En raison de l’inhibition de la CYP3A par le ritonavir, l’administration concomitante de PAXLOVID et de la quétiapine peut entraîner une augmentation des concentrations de quétiapine. Des effets indésirables graves et potentiellement mortels liés à la quétiapine ont été signalés avec des inhibiteurs de la CYP3A. PAXLOVID ne doit pas être administré en association avec la quétiapine. Une surveillance peut s’avérer nécessaire et la dose peut être réduite au besoin. | |
Contraceptifs oraux ou timbre contraceptif : | |||
éthinylestradiol | ↓ éthinylestradiol | L’administration concomitante de ritonavir et de PAXLOVID abaisse la concentration de l’éthinylestradiol. Il peut être nécessaire d’envisager une augmentation de la dose ou le recours à d’autres moyens de contraception. De plus, il faut conseiller aux patientes d’employer une méthode de contraception non hormonale durant les 5 jours du traitement par PAXLOVID et jusqu’aux premières menstruations suivant la fin du traitement. | |
Inhibiteurs de la PDE5 : | |||
sildénafil, tadalafil, vardénafil | ↑ sildénafil | Il faut faire particulièrement attention lors de la prescription d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dans le traitement de la dysfonction érectile à des patients recevant PAXLOVID. On s’attend à ce que l’administration concomitante de PAXLOVID et de ces médicaments produise une hausse marquée des concentrations de ceux-ci, ce qui pourrait amplifier les effets indésirables associés à ces derniers, notamment : hypotension, syncope, troubles visuels et priapisme. Emploi d’inhibiteurs de la PDE5 contre la dysfonction érectile On peut utiliser le sildénafil avec prudence à des doses réduites (25 mg toutes les 48 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables. On peut utiliser le tadalafil avec prudence à des doses réduites (10 mg toutes les 72 heures), en surveillant étroitement la survenue d’effets indésirables. L’administration en concomitance de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE‑INDICATIONS). Emploi d’inhibiteurs de la PDE5 contre l’hypertension artérielle pulmonaire L’administration concomitante de PAXLOVID et de tadalafil pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire n’est pas recommandée. L’administration en concomitance de sildénafil ou de vardénafil et de PAXLOVID est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS). | |
Stimulants : | |||
méthamphétamine | ↑ méthamphétamine | Lorsqu’il est administré à titre de potentialisateur pharmacocinétique, le ritonavir ne devrait pas entraîner d’augmentations d’importance clinique des substrats de la CYP2D6. Il faut donc utiliser PAXLOVID avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer leur dose. | |
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Tableau 5 – Interactions médicamenteuses : paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir après son administration concomitante avec d’autres médicaments | |||||
Médicament administré en concomitance avec le nirmatrelvir | Posologie (nombre de doses) | N | Rapport (administration concomitante/administration seule) pour les paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir (IC à 90 %); absence d’effet = 100 | ||
Médicament administré en concomitance avec le nirmatrelvir | Nirmatrelvir/ ritonavir | Cmax | ASCa | ||
Carbamazépineb | 300 mg 2 fois par jour | 300 mg/100 mg 2 fois par jour (5 doses) | 9 | 56,82 (47,04-68,62) | 44,50 (33,77-58,65) |
Itraconazole | 200 mg 1 fois par jour (8 doses) | 300 mg/100 mg 2 fois par jour | 11 | 118,57 (112,50-124,97) | 138,82 (129,25-149,11) |
Abréviations : ASC : aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps; Cmax : concentration plasmatique maximale; IC : intervalle de confiance a. Dans le cas de la carbamazépine, ASC = ASCinf, et dans celui de l’itraconazole, ASC = ASCtau. b. La dose de carbamazépine a été portée jusqu’à 300 mg 2 fois par jour du 8e au 15e jour (p. ex., 100 mg 2 fois par jour du 1er au 3e jour, puis 200 mg 2 fois par jour du 4e au 7e jour). | |||||
10 Pharmacologie clinique
10.1 Mode d’action
Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro, de l’anglais main protease) du SRAS‑CoV‑2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro, de l’anglais 3C-like protease) ou Nsp5. L’inhibition de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 l’empêche de cliver les précurseurs polyprotéiques et bloque de ce fait la réplication virale. Lors d’une analyse biochimique, le nirmatrelvir a inhibé l’activité d’une protéase de type 3C du SRAS-CoV-2 recombinante à une CI50 de 19,2 nM (Ki = 3,1 nM). Il a été établi par radiocristallographie que le nirmatrelvir se lie directement au site actif de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2.
Le ritonavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1; il n’exerce aucun effet sur la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2. Il inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par la CYP3A, ce qui accroît la concentration plasmatique de ce médicament.
10.2 Pharmacodynamie
À l’heure actuelle, aucune donnée clinique et non clinique n’indique un risque d’allongement de l’intervalle QT, mais l’allongement de l’intervalle QT n’a pas fait l’objet d’une évaluation complète chez l’humain.
10.3 Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir a été évaluée chez des sujets sains.
Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant qu’amplificateur pharmacocinétique, ce qui se traduit par une augmentation de la concentration du nirmatrelvir dans la circulation générale et par une prolongation de sa demi-vie, autant d’effets qui confirment la validité du schéma d’administration biquotidienne retenu.
Après l’administration orale d’une dose unique de l’association nirmatrelvir/ritonavir pouvant atteindre 750 mg et de doses multiples pouvant atteindre 500 mg 2 fois par jour, l’augmentation de l’exposition générale observée semblait être inférieure à ce qui serait une exposition proportionnelle à la dose. Lors de l’administration biquotidienne de l’association nirmatrelvir/ritonavir pendant 10 jours, l’état d’équilibre a été atteint le 2e jour, et une accumulation correspondant presque au double a été observée. Les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir sont présentés dans le tableau 6.
| Nirmatrelvir (administré avec le ritonavir) | Ritonavir |
|---|---|---|
Absorption |
|
|
Tmax (h), médiane | 3,00a | 3,98a |
Distribution |
|
|
Taux de liaison aux protéines plasmatiques humaines (%) | 69 | 98-99 |
Rapport sang:plasma | 0,60 | 0,14c |
Vz/F (L), moyenne | 104,7b | 112,4b |
Élimination |
|
|
Principale voie d’élimination | Élimination rénaled | Métabolisme hépatique |
Demi-vie (t1/2) (h), moyenne | 6,05a | 6,15a |
Clairance après administration orale (Cl/F), moyenne | 8,99b | 13,92b |
Métabolisme |
|
|
Voies métaboliques | Minimesd | CYP3A4 (majeure), CYP2D6 (mineure) |
Excrétion |
|
|
Proportion d’entités liées au médicament dans les fèces (%) | 35,3e | 86,4f |
Proportion d’entités liées au médicament dans l’urine (%) | 49,6e | 11,3f |
| ||
Les données sur la pharmacocinétique de PAXLOVID après l’administration d’une dose unique à des sujets sains sont présentées dans le tableau 7.
Paramètre pharmacocinétique (unité) | Nirmatrelvir (N = 12) |
|---|---|
Cmax (µg/mL) | 2,21 (33) |
ASCinf (µg*h/mL) | 23,01 (23) |
Tmax (h) | 3,00 (1,02-6,00) |
t1/2 (h) | 6,05 ± 1,79 |
| |
Absorption
Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la concentration maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à l’infini (ASCinf) du nirmatrelvir se chiffraient respectivement à 2,21 µg/mL (33 %) et à 23,01 µg*h/mL (23 %). Le temps médian (min.-max.) écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) était de 3 h (1,02-6 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (1,8 h). Après l’administration orale d’une dose unique de 300 mg/100 mg de l’association nirmatrelvir/ritonavir, les moyennes géométriques (CV [%]) de la Cmax et de l’ASCinf du ritonavir s’établissaient respectivement à 0,36 µg/mL (46 %) et à 3,60 µg*h/mL (47 %). Le Tmax médian (min.-max.) était de 3,98 h (1,48-4,20 h). La moyenne arithmétique (+ écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 h (2,2 h).
Effet des aliments sur l’absorption orale :
Une étude exploratoire menée auprès de 4 sujets sains a montré que la consommation d’un repas riche en matières grasses et en calories lors de l’administration concomitante d’une suspension de nirmatrelvir (250 mg) et de comprimés de ritonavir (100 mg) a légèrement accru l’exposition au nirmatrelvir (augmentation d’environ 15 % de la Cmax moyenne et augmentation de 1,6 % de l’ASCdernière mesure moyenne), comparativement à l’administration de ces médicaments à jeun.
Distribution
Le taux de liaison du nirmatrelvir aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 69 %. Le taux de liaison du ritonavir à ces protéines est d’environ 98 à 99 %.
Métabolisme
Les études in vitro ayant porté sur l’administration du nirmatrelvir sans l’administration concomitante de ritonavir indiquent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par la CYP3A4. Le nirmatrelvir n’est ni un inducteur ni un substrat des autres isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). L’administration du nirmatrelvir en concomitance avec le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui a été observée dans le plasma. Des métabolites mineurs formés par oxydation ont été observés dans les fèces et dans l’urine.
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A) est la principale isoforme qui intervient dans le métabolisme du ritonavir, mais que la CYP2D6 contribue à la formation du métabolite M‑2 par oxydation.
Il a été établi que de faibles doses de ritonavir exercent des effets marqués sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres produits métabolisés par la CYP3A4) et que les autres inhibiteurs de la protéase du VIH peuvent influer sur la pharmacocinétique du ritonavir.
Élimination
Lorsque le nirmatrelvir est administré avec le ritonavir, sa principale voie d’élimination est l’excrétion rénale sous forme inchangée. À peu près 49,6 % de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été récupérés dans l’urine et 35,3 % dans les fèces. Le nirmatrelvir est la principale entité liée au médicament qui a été retrouvée dans les excreta avec de faibles quantités de métabolites formés lors de réactions d’hydrolyse. Le nirmatrelvir sous forme inchangée est la seule entité liée au médicament qui était mesurable dans le plasma.
Des études menées chez l’humain sur du ritonavir radiomarqué ont démontré que le ritonavir était principalement éliminé par les voies hépatobiliaires : environ 86 % de la substance radiomarquée se retrouvent dans les fèces, et il devrait s’agir en partie de ritonavir non absorbé.
Populations particulières et états pathologiques
- Âge/sexe: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée en fonction de l’âge ou du sexe.
- Enfants: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.
- Origine ethnique: L’exposition générale observée chez les participants japonais était numériquement plus faible que celle observée chez les participants occidentaux, mais cette différence ne s’est pas révélée d’importance clinique.
- Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de l’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les patients atteints de la COVID-19 et d’insuffisance hépatique. L’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir à 0 h avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs à des sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée s’est traduite par des expositions au nirmatrelvir semblables à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (voir le tableau 8). Les rapports des moyennes géométriques ajustées (IC à 90 %) pour l’ASCinf et la Cmax du nirmatrelvir, qui ont servi à comparer des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (situation évaluée) à des sujets dont la fonction hépatique était normale (situation de référence), se sont établis à 98,78 % (70,65-138,12 %) et à 101,96 % (74,20-140,11 %), respectivement.
Après l’administration de la deuxième dose de ritonavir, on a observé des augmentations respectives de 84 % et de 68 % de la Cmax et de l’ASC12 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. L’association nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été évaluée chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère.
| Fonction hépatique normale (n = 8) | Insuffisance hépatique modérée (n = 8) |
|---|---|---|
Cmax (µg/mL) | 1,89 (20) | 1,92 (48) |
ASCinf (µg*h/mL) | 15,24 (36) | 15,06 (43) |
Tmax (h) | 2,0 (0,6-2,1) | 1,5 (1,0-2,0) |
t1/2 (h) | 7,21 ± 2,10 | 5,45 ± 1,57 |
| ||
- Insuffisance rénale: Une étude sans insu a été menée afin de comparer les paramètres pharmacocinétiques de l’association nirmatrelvir/ritonavir mesurés chez des adultes en bonne santé et ceux mesurés chez des sujets atteints d’une insuffisance rénale légère (TFGe ≥ 60 mL/min et < 90 mL/min), modérée (TFGe ≥ 30 mL/min et < 90 mL/min) ou sévère (TFGe < 30 mL/min) après l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de nirmatrelvir avec des doses de 100 mg de ritonavir prises à divers moments (−12 h, 0 h, 12 h et 24 h) pour leurs effets amplificateurs. La Cmax et l’ASC du nirmatrelvir se sont accrues respectivement de 30 % et de 24 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, de 38 % et de 87 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée, et de 48 % et de 204 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, comparativement aux témoins sains exempts d’insuffisance rénale.
| Fonction rénale normale (n = 8) | Insuffisance rénale légère (n = 8) | Insuffisance rénale modérée (n = 8) | Insuffisance rénale sévère (n = 8) |
|---|---|---|---|---|
Cmax (µg/mL) | 1,60 (31) | 2,08 (29) | 2,21 (17) | 2,37 (38) |
ASCinf (µg*h/mL) | 14,46 (20) | 17,91 (30) | 27,11 (27) | 44,04 (33) |
Tmax (h) | 2,0 (1,0-4,0) | 2,0 (1,0-3,0) | 2,50 (1,0-6,0) | 3,0 (1,0-6,1) |
t1/2 (h) | 7,73 ± 1,82 | 6,60 ± 1,53 | 9,95 ± 3,42 | 13,37 ± 3,32 |
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11 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).
Numéro de contrôle : 266236
8 décembre 2022
Communiquez avec le Service de l'innocuité des médicaments de Pfizer ou toute préoccupation concernant la qualité d'un produit de Pfizer: 1 866 723-7111.
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