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NORVASC (amlodipine besylate)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administrationPrésentation et teneurExcipients d’importance clinique
OraleComprimés à 2,5, à 5 et à 10 mg

Cellulose microcristalline, glycolate sodique d'amidon, phosphate dicalcique anhydre et stéarate de magnésium
 

Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

Hypertension

NORVASC (bésylate d'amlodipine) est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle légère ou modérée.

On a constaté que l'on peut associer NORVASC à un diurétique, à un bêtabloquant ou à un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et que cette association produit un effet antihypertenseur additif.

Angine chronique stable

NORVASC est indiqué pour le traitement de l'angine chronique stable (angine d'effort) chez les patients qui demeurent symptomatiques malgré l'administration de doses suffisantes d'un bêtabloquant ou d'un dérivé nitré ou encore, chez ceux qui ne peuvent tolérer ces agents.

On peut faire l'essai de NORVASC en association avec un bêtabloquant pour traiter les patients atteints d'angine chronique stable dont la fonction ventriculaire est normale. Quand on établit un tel traitement, on doit prendre soin de surveiller de près la tension artérielle, car une telle association peut causer de l'hypotension.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données d’essais cliniques portent à croire que l’utilisation chez les personnes âgées est associée à des différences en matière d’innocuité et d’exposition (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Enfants (de 6 à 17 ans)

L’efficacité de l’amlodipine a été démontrée dans un essai clinique ayant porté sur le traitement de l’hypertension chez des enfants de 6 à 17 ans. Au moment de prescrire NORVASC à cette population, il faut tenir compte de certaines considérations relatives à la posologie et à l’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

L’emploi de NORVASC chez des enfants de moins de 6 ans n’est pas recommandé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Contre-Indications

NORVASC (bésylate d'amlodipine) est contre-indiqué chez les patients qui se sont révélés hypersensibles à ce médicament ou aux autres dihydropyridines* ainsi qu'en présence d'une hypotension grave (moins de 90 mmHg en systolique).
* Le bésylate d’amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

Comme l’amlopidine passe dans le lait maternel humain, l’administration de NORVASC durant l’allaitement est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Mises En Garde Et Précautions

Généralités
Retrait des bêtabloquants : NORVASC (bésylate d’amlodipine) n'assure aucune protection contre les dangers du retrait brusque d'un bêtabloquant. Un tel retrait doit donc se faire graduellement.

Système cardiovasculaire
Intensification de l'angine de poitrine ou survenue d'un infarctus du myocarde : Il est arrivé en de rares occasions que des patients, particulièrement en présence d'une coronaropathie obstructive grave, ont vu augmenter la fréquence, la durée ou la gravité de leur angine de poitrine ou ont subi un infarctus aigu du myocarde dès l'amorce d'un traitement par un antagoniste du calcium ou après une augmentation de la dose. On n'a pas élucidé le mécanisme sous-jacent de cet effet.

Obstacle à l'éjection (sténose aortique) : On doit faire preuve de prudence quand on administre NORVASC en présence d'un obstacle à l'éjection du sang par le ventricule gauche (sténose aortique).

Administration aux patients en insuffisance cardiaque : En général, il est recommandé de faire preuve de prudence quand on administre un inhibiteur calcique à des patients en insuffisance cardiaque. Cependant, au cours d'essais cliniques à court et à long terme, on a observé que NORVASC n'exerce généralement pas d'effets néfastes sur la survie ni sur la morbidité cardiovasculaire chez de tels patients. Même si une bonne proportion des participants à ces essais avaient des antécédents de cardiopathie ischémique, d'angine de poitrine ou d'hypertension, ces essais n'avaient pas pour but d'évaluer le traitement de l'angine de poitrine ou de l'hypertension chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque en concomitance.

Hypotension : À l'occasion, NORVASC peut provoquer une crise hypotensive symptomatique. On recommande donc de surveiller de près la tension artérielle, particulièrement chez les patients qui ont des antécédents d'insuffisance vasculaire cérébrale et chez ceux qui prennent des médicaments dont on connaît l'effet hypotenseur.

Œdème périphérique : À l'issue des essais cliniques, l'effet indésirable le plus courant a été un œdème périphérique léger ou modéré (voir EFFETS INDÉSIRABLES). La fréquence de l'œdème périphérique s'est révélée proportionnelle à la dose; elle variait de 3 à 10,8 % dans la gamme posologique de 5 à 10 mg. On doit prendre soin de distinguer l'œdème périphérique des effets de l'aggravation d'un dysfonctionnement du ventricule gauche.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Administration dans les cas de dysfonction hépatique : On ne dispose pas d'études valables sur l'administration du médicament en présence d'une dysfonction hépatique; par ailleurs, on n'a pas établi la posologie appropriée en pareil cas. Après avoir administré une dose unique de 5 mg à un nombre restreint de patients atteints d'une dysfonction hépatique légère ou modérée, on a observé une prolongation de la demi-vie de l'amlodipine (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, on devrait faire preuve de prudence quand on administre NORVASC à de tels patients et surveiller ces derniers de près. Il peut être indiqué d'administrer une dose initiale plus faible (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves : Étant donné que NORVASC est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination plasmatique (t½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique, on doit l’administrer avec prudence et à des doses réduites en présence d’un dysfonctionnement hépatique grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique). Un réglage graduel de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

Emploi concomitant avec des inhibiteurs puissants de la CYP 3A4
L’administration de NORVASC avec des médicaments qui entraînent une forte inhibition de la CYP 3A4, comme le kétoconazole, la clarithromycine et le ritonavir, peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique d’amlodipine et des effets indésirables graves (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Une telle association est à éviter.

Les résultats d’une étude d’observation ont mis en évidence un risque accru d’hospitalisation pour cause de lésion rénale aiguë chez les patients âgés (> 65 ans) lorsque l’amlodipine est administrée avec la clarithromycine comparativement à son emploi avec l’azithromycine (rapport de cotes pour l’amlodipine = 1,61; IC à 95 % :1,29-2,02).

Populations particulières

Femmes enceintes : Même si l'amlodipine n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ni chez le lapin, certains agents du groupe des dihydropyridines se sont révélés tératogènes chez l'animal. Chez le rat, on a observé que l'amlodipine prolonge la durée de la gestation et de la mise bas. Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats traités par l’amlodipine (voir TOXICOLOGIE, Reproduction et tératologie). On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'administration de NORVASC à des femmes enceintes. Donc, en cas de grossesse, on devrait administrer NORVASC seulement lorsque les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques encourus par la mère et le fœtus.

Femmes qui allaitent : Lors d’études menées chez l’humain, la dose quotidienne moyenne d’amlopidine administrée aux mères était de 6,0 mg et les concentrations moyennes d’amlopidine dans le lait et le plasma maternels étaient de 11,5 et de 15,5 ng/mL, respectivement. La médiane du rapport de la concentration lait/plasma de l’amlodipine s’élevait à 0,85. Étant donné que l'innocuité de l'amlodipine chez le nouveau-né n'a pas été établie, on déconseille d'administrer NORVASC aux mères qui allaitent. Il faut décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère (voir CONTRE-INDICATIONS).

Enfants (de 0 à 17 ans) : L'administration de NORVASC chez l'enfant de moins de 6 ans n'est pas recommandée, car on n'a pas encore établi son innocuité ni son efficacité dans ce groupe d'âge.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée chez les enfants de 6 à 17 ans pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de NORVASC dans le traitement de l’hypertension. Au moment de prescrire NORVASC à un enfant, il importe d’évaluer soigneusement les risques et les bienfaits possibles du produit, en tenant compte du fait que l’information disponible est limitée. L’évaluation des risques et des bienfaits doit être menée par un médecin compétent en la matière.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Chez les patients âgés (≥ 65 ans), la clairance de l'amlodipine diminue, ce qui entraîne une hausse de l'ASC (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Dans les essais cliniques, la fréquence des effets indésirables observés chez les patients âgés s'est révélée supérieure de 6 % environ à celle des patients plus jeunes (< 65 ans). Ces effets incluaient de l'œdème, des crampes musculaires et des étourdissements. On devrait donc faire preuve de prudence quand on administre NORVASC à des patients âgés. On recommande de régler la posologie en conséquence (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Réactions Indésirables

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

On a administré NORVASC (bésylate d'amlodipine) à 1714 patients (805 hypertendus et 909 angineux) dans les essais cliniques le comparant à un placebo seul et à d'autres médicaments. La plupart des effets indésirables signalés au cours du traitement ont été d'intensité légère ou modérée.

HYPERTENSION
Dans les essais cliniques comparatifs où l'on a administré NORVASC à 805 hypertendus, on a rapporté des effets indésirables chez 29,9 % des patients. Ces effets ont nécessité l'arrêt du traitement chez 1,9 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été l'œdème (8,9 %) et la céphalée (8,3 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence ≥ 0,5 % à l'issue du programme d'essais cliniques comparatifs (n = 805) :

Système cardiovasculaire : œdème (8,9 %), palpitations (2 %), tachycardie (0,7 %), étourdissements orthostatiques (0,5 %).
Peau et phanères : prurit (0,7 %).
Appareil locomoteur : crampes musculaires (0,5 %).
Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (8,3 %), étourdissements (3 %), paresthésie (0,5 %).
Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (3,1 %), hyperhidrose (0,9 %), sécheresse de la bouche (0,7 %).
Fonctions psychiques : somnolence (1,4 %).
Appareil digestif : nausées (2,4 %), douleur abdominale (1,1 %), dyspepsie (0,6 %), constipation (0,5 %).
D'ordre général : fatigue (4,1 %), douleur (0,5 %).

ANGINE DE POITRINE
Dans les essais cliniques comparatifs où l'on a administré NORVASC à 909 angineux, on a rapporté des effets indésirables chez 30,5 % des patients. Ces effets ont nécessité l'arrêt du traitement chez 0,6 % des patients. Les effets les plus fréquents ont été l'œdème (9,9 %) et la céphalée (7,8 %).

On a rapporté les effets indésirables suivants à une fréquence ≥ 0,5 % à l'issue du programme d'essais cliniques comparatifs (n = 909) :

Système cardiovasculaire : œdème (9,9 %), palpitations (2 %), étourdissements orthostatiques (0,6 %).
Peau et phanères : éruption cutanée (1 %), prurit (0,8 %).
Appareil locomoteur : crampes musculaires (1 %).
Systèmes nerveux central et périphérique : céphalées (7,8 %), étourdissements (4,5 %), paresthésies (1 %), hypoesthésie (0,9 %).
Système nerveux autonome : bouffées vasomotrices (1,9 %).
Fonctions psychiques : somnolence (1,2 %), insomnie (0,9 %), nervosité (0,7 %).
Appareil digestif : nausées (4,2 %), douleur abdominale (2,2 %), dyspepsie (1,4 %), diarrhée (1,1 %), flatulences (1 %), constipation (0,9 %).
Appareil respiratoire : dyspnée (1,1 %).
Organes sensoriels : troubles de la vision (1,3 %), acouphènes (0,6 %).
D'ordre général : fatigue (4,8 %), douleur (1 %), asthénie (1 %).

Effets indésirables peu courants (<1 %) du médicament observés au cours des essais cliniques

On a évalué l'innocuité de NORVASC chez environ 11 000 patients atteints d'hypertension et d'angine de poitrine. Les effets suivants sont survenus à une fréquence < 1 %, mais > 0,1 % au cours des essais cliniques (en mode à double insu, comparativement à un placebo ou à d'autres médicaments; n = 2615) ou encore, au cours d'essais ouverts ou lors de la mise en marché; la relation de cause à effet demeure incertaine.

Système cardiovasculaire : arythmies (y compris de la tachycardie ventriculaire et des fibrillations auriculaires), bradycardie, infarctus du myocarde, hypotension, ischémie périphérique, syncope, tachycardie, étourdissements orthostatiques, hypotension orthostatique, vasculite et douleur thoracique.
Systèmes nerveux central et périphérique : hypoesthésie/paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements et vertige.
Appareil digestif : anorexie, constipation, dysphagie, vomissements, hyperplasie gingivale, modifications des habitudes intestinales et dyspepsie.
D'ordre général : réaction allergique, asthénie†, lombalgie, douleur, bouffées vasomotrices, malaise, frissons et gain ou perte de poids.
Appareil locomoteur : arthralgie, arthrose, myalgie et crampes musculaires.
Fonctions psychiques : troubles sexuels (homme† et femme), insomnie, nervosité, dépression, rêves étranges, anxiété, dépersonnalisation et modification de l’humeur.
Appareil respiratoire : dyspnée et épistaxis.
Peau et phanères : prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse et érythème polymorphe.
Organes sensoriels : conjonctivite, diplopie, douleur oculaire, troubles de la vision et acouphènes.
Appareil urinaire : pollakiurie, troubles de la miction et nycturie.
Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche et hyperhidrose.
Métabolisme et nutrition : hyperglycémie et soif.
Hématopoïèse : leucopénie, purpura et thrombopénie.
Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : gynécomastie et dysfonction érectile.

† La fréquence de ces effets a été < 1 % dans les essais comparatifs avec placebo, alors qu'elle a varié entre 1 et 2 % dans toutes les études à doses multiples.

Les effets suivants ont été observés chez ≤ 0,1 % des patients : insuffisance cardiaque, dyschromie cutanée*, urticaire*, sécheresse de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, alopécie*, fasciculations, ataxie, hypertonie*, migraine, apathie, amnésie, gastrite*, pancréatite*, augmentation de l'appétit, toux*, rhinite*, parosmie, dysgueusie* et xérophtalmie.
* Ces effets ont également été observés après la commercialisation du produit.

On a rapporté des cas isolés d'œdème angioneurotique; or, ce type d'œdème peut s'associer à des difficultés respiratoires.

Effets indésirables signalés après la commercialisation du produit

Après la mise en marché de l'amlodipine, on a rapporté chez des patients ayant reçu cet anticalcique des cas d'ictère et d'élévation du taux des enzymes hépatiques (évoquant surtout une cholostase ou une hépatite) dont certains étaient assez graves pour justifier l'hospitalisation. Des rapports de pharmacovigilance font aussi état de troubles extrapyramidaux causés par l’amlodipine.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Comme pour tout autre médicament, on doit faire preuve de prudence quand on traite des patients qui prennent déjà plusieurs autres médicaments. Les inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines subissent une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450, principalement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration d'amlodipine en concomitance avec d'autres médicaments qui empruntent la même voie de biotransformation peut avoir pour effet de modifier la biodisponibilité de l'amlodipine ou des autres médicaments. Quand on amorce ou que l'on interrompt l'administration concomitante d'amlodipine, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie des médicaments métabolisés de la même manière, notamment ceux dont l'indice thérapeutique est faible, afin de maintenir une concentration thérapeutique optimale dans le sang; cela est particulièrement important dans les cas d'atteinte rénale ou hépatique.

Interactions médicament-médicament

Tableau 1 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Dénomination commune

Réf.

Effet

Commentaire clinique

Légende : EC = essai clinique; T = théorique; E = étude de cas

Médicaments qui sont des inhibiteurs du cytochrome P450 (diltiazem, antifongiques azolés, érythromycine, quinidine, terfénadine et warfarine)

EC

T

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem et de 5 mg d’amlodipine à des patients âgés (de 69 à 87 ans) hypertendus a entraîné une hausse de 57 % de l’exposition générale à l’amlodipine. L’administration concomitante d’amlodipine et d’érythromycine à des volontaires en santé (âgés de 18 à 43 ans) a entraîné une augmentation de 22 % de l’exposition générale à l’amlodipine.

De tels changements pharmacocinétiques peuvent être plus marqués chez les personnes âgées. Une surveillance étroite et un réglage de la posologie peuvent être nécessaires.

Inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, ritonavir et clarithromycine)

T

Possibilité d’une augmentation significative de la concentration plasmatique de l’amlodipine plus importante que celle observée avec le diltiazem.

Il faut faire preuve de prudence quand on administre l’amlodipine en concomitance avec un inhibiteur de la CYP3A4 et il est nécessaire de surveiller le traitement. Un réglage de la dose d’amlodipine peut aussi s’avérer nécessaire lors d’une telle association. Il faut recommander aux patients de consulter un médecin sans tarder s’ils présentent un œdème ou une enflure des membres inférieurs; un gain de poids soudain et inexpliqué; de la difficulté à respirer, une douleur ou une oppression thoracique; ou une hypotension, qui se manifeste par des étourdissements, des évanouissements et des effets orthostatiques.

Il faut éviter d’administrer l’amlodipine en concomitance avec des inhibiteurs puissants de la CYP 3A4.

Clarithromycine

EC

Chez les patients âgés (> 65 ans), l’administration concomitante d’amlodipine et de clarithromycine a été associée à un risque accru d’hospitalisation pour cause de lésion rénale aiguë.

L’emploi concomitant doit être évité.

Médicaments qui sont des inducteurs du cytochrome P450 (phénobarbital, phénytoïne, rifampicine)

T

On ne dispose d’aucune donnée concernant l’effet des inducteurs de la CYP3A4 sur l’amlodipine. L’emploi concomitant d’amlodipine et d’un inducteur de la CYP3A4 pourrait entraîner une réduction de la concentration plasmatique de l’amlodipine et ainsi diminuer ses effets hypotenseurs.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre l’amlodipine en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4; il peut être nécessaire de modifier la posologie pour maintenir l’efficacité du médicament. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

Médicaments métabolisés par la voie du cytochrome P450 (benzodiazépines, flécaïnide, imipramine, propafénone et théophylline)

T

L'amlodipine se caractérise par un faible taux d'élimination hépatique (faible effet de premier passage) et, de ce fait, par une forte biodisponibilité; on peut donc s'attendre à ce que le risque d'un effet d'importance clinique attribuable à une hausse de sa concentration plasmatique soit assez faible, quand on l'administre en concomitance avec des médicaments qui, à l'égard du cytochrome P450, lui font compétition ou exercent un effet inhibiteur.

 

Cimétidine, warfarine

digoxine 

EC

Les études sur les interactions pharmacocinétiques avec l'amlodipine menées chez des volontaires sains ont révélé que la cimétidine n'a pas altéré la pharmacocinétique de l'amlodipine et que l'amlodipine n'a pas modifié l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine ni la concentration sérique de la digoxine ou sa clairance rénale.

 

Antiacides

EC

Chez 24 sujets, l'administration concomitante de MaaloxMD (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium) n'a pas eu d'effet sur le devenir d'une dose unique de 5 mg d'amlodipine.

 

Bêtabloquants

T

L’amlodipine peut accentuer l’effet hypotenseur des bêtabloquants.

Quand on administre un inhibiteur des récepteurs bêta-adrénergiques en concomitance avec NORVASC, on doit surveiller attentivement le patient, car la baisse de la résistance vasculaire produite par l'amlodipine peut accentuer l'effet hypotenseur du bêtabloquant.

Sildénafil

EC

Une dose unique de 100 mg de sildénafil (VIAGRA) chez des sujets atteints d’hypertension essentielle n’a eu aucun effet sur l’ASC ni sur la Cmax de l’amlodipine. Lorsqu’on a administré du sildénafil (100 mg) en association avec de l’amlodipine à raison de 5 ou de 10 mg à des hypertendus, la baisse moyenne additionnelle de la tension artérielle en décubitus a été de 8 mmHg pour la tension systolique et de 7 mmHg pour la tension diastolique.

 

Atorvastatine

EC

Chez des volontaires sains, l’administration en concomitance de doses multiples de 10 mg de NORVASC et d’atorvastatine à 80 mg n’a eu aucun effet clinique notable sur l’ASC (augmentation moyenne de 18 %), la Cmax ni le Tmax de l’atorvastatine.

Une surveillance étroite est requise.

Simvastatine

EC

L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg d’amlodipine et de 80 mg de simvastatine a provoqué une hausse de 77 % de l’exposition à la simvastatine par comparaison à l’administration de simvastatine seule.

Il faut limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients traités par l’amlodipine.

Cyclosporine

EC

À l’exception d’une étude menée chez des sujets ayant subi une transplantation rénale, aucune autre étude sur les interactions entre la cyclosporine et l’amlodipine n’a été réalisée chez des volontaires sains ni chez d’autres populations. Une étude prospective menée chez des patients hypertendus ayant subi une greffe rénale (n = 11) a révélé une hausse d’environ 40 % de la concentration minimale de cyclosporine lors de son administration concomitante avec l’amlodipine.

Il faut envisager de surveiller la concentration de cyclosporine chez les patients ayant subi une transplantation rénale qui sont traités par l’amlodipine.

Tacrolimus

E

Il se peut que la concentration sanguine de tacrolimus augmente lorsque celui-ci est administré en association avec l’amlodipine.

Afin d’éviter les effets toxiques du tacrolimus, il faut surveiller sa concentration sanguine et en régler la dose au besoin chez les patients qui prennent aussi de l’amlodipine.

Interactions médicament-aliment

Interaction avec le jus de pamplemousse : Selon les données publiées, le jus de pamplemousse peut faire augmenter la concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques de certains inhibiteurs calciques de la classe des dihydropyridines en inhibant le cytochrome P450. L’administration concomitante de 240 mL de jus de pamplemousse et d’une dose unique de 10 mg d’amlodipine par voie orale à 20 volontaires bien portants n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de l’amlodipine. L’étude n’a toutefois pas permis d’évaluer l’effet du polymorphisme génétique de la CYP3A4, principale enzyme responsable de la biotransformation de l’amlodipine. Par conséquent, la prise concomitante d’amlodipine et de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est pas recommandée, puisque cela peut entraîner une hausse de la biodisponibilité du médicament chez certains patients et ainsi augmenter ses effets hypotenseurs (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur de la CYP3A4. L’emploi concomitant d’amlodipine et d’un inducteur de la CYP3A4 pourrait entraîner une réduction de la concentration plasmatique de l’amlodipine et ainsi diminuer ses effets hypotenseurs. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre l’amlodipine en concomitance avec un inducteur de la CYP3A4; il peut être nécessaire de modifier la posologie pour maintenir l’efficacité du médicament. Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le traitement.

Posologie Et Mode D’administration

Considérations posologiques

La posologie doit être réglée en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement.

Posologie recommandée et réglage posologique

Pour l'hypertension et l'angine de poitrine, la dose initiale recommandée de NORVASC (bésylate d'amlodipine) est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter la dose après 1 ou 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 10 mg, 1 fois par jour.

Administration chez les patients âgés et dans les cas de dysfonction rénale : La dose initiale recommandée chez les patients de plus de 65 ans et chez ceux qui souffrent d'une dysfonction rénale est de 5 mg, une fois par jour. Au besoin, on peut augmenter progressivement la dose tout en surveillant de près l'état du malade (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration dans les cas de dysfonction hépatique : On n'a pas établi la posologie du médicament chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique. Quand on administre NORVASC à ces patients, on doit régler soigneusement la posologie en augmentant graduellement la dose en fonction de la tolérance du patient et de sa réponse au traitement. On devrait songer à la possibilité d'amorcer le traitement avec une dose de 2,5 mg, 1 fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Administration chez les enfants (de 6 à 17 ans) : La posologie antihypertensive efficace du médicament administré par voie orale chez les patients de 6 à 17 ans est de 2,5 à 5 mg, une fois par jour. Les doses quotidiennes supérieures à 5 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude. Il convient de choisir la posologie en fonction des besoins médicaux du patient (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Surdosage

Symptômes : Le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive entraînant une hypotension marquée, qui peut se prolonger, et parfois, une tachycardie réflexe. Chez l'humain, les cas de surdosage par NORVASC (bésylate d'amlodipine) sont rares. Après l'absorption de 105 à 250 mg d'amlodipine, certains patients sont demeurés normotendus qu'ils aient ou non subi un lavage d'estomac, alors qu'un patient a fait une poussée d'hypotension (90/50 mmHg) qui a disparu après correction du volume plasmatique. Un patient qui avait absorbé 70 mg d'amlodipine et une benzodiazépine est tombé en état de choc, lequel s'est montré réfractaire au traitement. Le patient est alors décédé. Chez un enfant de 19 mois qui avait absorbé 30 mg d'amlodipine (environ 2 mg/kg), on n'a observé aucun signe d'hypotension, sauf de la tachycardie (180 battements/min). On lui a administré du sirop d'ipéca 3 heures et demie après l'ingestion et on l'a gardé en observation (jusqu'au lendemain); on n'a noté aucune séquelle.

Traitement :

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Une hypotension d'importance clinique due à un surdosage nécessite un traitement d'appoint du système cardiovasculaire incluant des périodes fréquentes de surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire, l'élévation des membres et la surveillance du volume circulant et de la diurèse. Un vasoconstricteur (comme la norépinéphrine) peut être utile pour rétablir le tonus vasculaire et la tension artérielle, à la condition qu'il n'y ait aucune contre-indication. Étant donné que NORVASC se lie en grande partie aux protéines, il est peu probable que l'hémodialyse soit d'une grande utilité. L'administration de gluconate de calcium par la voie intraveineuse peut contribuer à corriger les effets du blocage des canaux calciques. Il y a prolongation de la clairance de l'amlodipine chez les patients âgés et chez ceux dont la fonction hépatique est altérée. Étant donné que l'absorption de l'amlodipine se fait lentement, le lavage d'estomac peut parfois être utile.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

NORVASC (bésylate d'amlodipine) est un inhibiteur de l'entrée des ions calcium dans la cellule (antagoniste du calcium ou inhibiteur calcique). L'amlodipine est un antagoniste du calcium de la classe des dihydropyridines.

On croit que l'effet thérapeutique de ce groupe de médicaments est relié à leur action spécifique sur la cellule qui consiste à inhiber de façon sélective le passage transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et dans le muscle cardiaque. Or, la contractilité de ces tissus dépend de l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules musculaires, par la voie de canaux ioniques spécifiques. L'amlodipine inhibe de façon sélective le passage des ions calcium à travers la membrane cellulaire, plus particulièrement celle du muscle lisse vasculaire plutôt que celle du muscle cardiaque. L'amlodipine n'altère pas la concentration plasmatique du calcium. À pH physiologique, l'amlodipine est un composé ionisé; son interaction cinétique avec les récepteurs des canaux calciques se caractérise par sa fixation graduelle aux récepteurs suivie de sa dissociation de ces derniers. Les données expérimentales nous permettent de croire que l'amlodipine se fixe à la fois aux récepteurs spécifiques des dihydropyridines et aux autres récepteurs.
 

  • Hypertension : L'amlodipine abaisse la tension artérielle en entraînant une vasodilatation artérielle périphérique et en réduisant la résistance vasculaire.
     
  • Angine de poitrine : On n'a pas entièrement élucidé le mode d'action de l'amlodipine pour soulager l'angine de poitrine. L'amlodipine est un vasodilatateur des artères et des artérioles périphériques. Elle abaisse donc la résistance vasculaire totale, réduisant ainsi le travail du cœur (postcharge). On croit que cette réduction de la postcharge atténue l'ischémie et soulage l'angine d'effort en diminuant les besoins en oxygène du myocarde ainsi que sa consommation d'oxygène.

Pharmacodynamie

Hémodynamique : Après l'administration des doses recommandées chez l'hypertendu, l'amlodipine produit une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle en décubitus et en station debout. Cette baisse de la tension artérielle ne s'associe pas à une altération importante de la fréquence cardiaque ni de la concentration plasmatique des catécholamines lors d'un traitement prolongé. L'administration prolongée d'une dose quotidienne unique par la voie orale (5 à 10 mg/jour) permet d'obtenir un effet antihypertenseur efficace durant l'intervalle posologique de 24 heures, avec un écart minime entre les pics et les creux de la concentration plasmatique. Étant donné que l'amlodipine entraîne une vasodilatation graduelle, on a rarement rapporté des cas d'hypotension aiguë avec son administration orale. Chez les sujets normotendus souffrant d'angine de poitrine, l'amlodipine ne s'est associée à aucune baisse d'importance clinique de la tension artérielle ni à aucune altération de la fréquence cardiaque.

Chez l'humain, on n'a pas observé d'effet inotrope négatif après l'administration d'amlodipine aux doses recommandées; mais cet effet a été observé chez l'animal de laboratoire. L'évaluation hémodynamique de la fonction cardiaque au repos et à l'effort (ou après une stimulation) chez des angineux dont la fonction ventriculaire était normale a démontré une légère hausse de l'indice cardiaque sans effet marqué sur l'indice dP/dt ni sur la pression ou le volume télédiastolique du ventricule gauche.

Chez des hypertendus ayant une fonction rénale normale, l'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine a entraîné une baisse de la résistance vasculaire rénale et une augmentation de la filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans altérer la fraction de filtration.

Effets électrophysiologiques : L'amlodipine n'altère pas le fonctionnement du nœud sinusal ni la conduction auriculoventriculaire chez l'animal sain ni chez l'humain. Chez les patients atteints d'angine chronique stable, l'administration intraveineuse de 10 mg d'amlodipine suivie d'une autre dose de 10 mg après un intervalle de 30 minutes a entraîné une vasodilatation périphérique et une baisse de la postcharge, sans altérer de façon marquée la conduction dans les intervalles AH et HV ni la période réfractaire du nœud sinusal après chaque stimulation. On a obtenu des résultats semblables chez des patients qui recevaient de l'amlodipine et des bêtabloquants. Dans les études cliniques où l'on a administré l'amlodipine en association avec des bêtabloquants à des patients atteints d'hypertension ou d'angine de poitrine, on n'a observé aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques. Dans les essais cliniques menés chez des angineux, l'administration d'amlodipine en monothérapie n'a pas altéré les intervalles électrocardiographiques.

Effets sur l’hypertension :
Enfants
Deux cent soixante-huit (268) patients hypertendus de 6 à 17 ans ont été répartis de manière aléatoire une première fois pour recevoir NORVASC à 2,5 ou à 5 mg par jour pendant 4 semaines, puis ont été répartis de manière aléatoire une seconde fois pour recevoir la même dose ou un placebo pendant 4 autres semaines. Après 8 semaines, les patients qui recevaient la dose de 5 mg présentaient une tension artérielle inférieure à celle des patients qui avaient reçu un placebo durant les 4 dernières semaines. Il est difficile d’interpréter l’ampleur de l’effet thérapeutique, mais la baisse de la tension artérielle systolique était probablement inférieure à 5 mmHg chez les sujets qui prenaient la dose de 5 mg. Les effets indésirables observés ont été les mêmes que chez l’adulte.

Aucune étude de plus de 8 semaines n’a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de NORVASC chez l’enfant. En outre, les effets à long terme de l’amlodipine sur la croissance et le développement, la croissance du myocarde et les muscles lisses vasculaires n’ont pas été étudiés.

Pharmacocinétique

Absorption : L’amlodipine subit une biotransformation sous la médiation du cytochrome P450, principalement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP 3A4. Après l'administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine, l'absorption se fait graduellement; la concentration plasmatique maximale est atteinte en 6 à 12 heures. On a estimé que la biodisponibilité absolue du médicament se situerait entre 64 et 90 %. Elle n'est pas altérée par les aliments.

Biotransformation : L'amlodipine est en grande partie transformée en métabolites inactifs (90 % environ) dans le foie, par l’intermédiaire de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450; 10 % de la molécule-mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans l'urine. Des études ex vivo ont révélé qu'environ 93 % du médicament circulant se lie aux protéines plasmatiques chez l'hypertendu.

Excrétion : L'élimination plasmatique se déroule en 2 phases; la demi-vie d'élimination terminale se situe entre 35 et 50 heures. La concentration plasmatique de l'amlodipine atteint l'état d'équilibre après 7 à 8 jours de traitement quotidien.

Populations particulières et états pathologiques

Après l'administration par voie orale de 10 mg d'amlodipine à 20 volontaires sains de sexe masculin, la moyenne géométrique de la Cmax de l'amlodipine s'est chiffrée à 6,2 ng/mL quand le médicament a été pris avec du jus de pamplemousse et à 5,8 ng/mL quand il a été pris avec de l'eau. Le Tmax moyen de l'amlodipine a été de 7,6 heures avec du jus de pamplemousse et de 7,9 heures avec de l'eau. La moyenne géométrique de l'ASC0-∞ s'est chiffrée à 315 ng·h/mL avec le jus de pamplemousse et à 293 ng·h/mL avec l'eau. La moyenne géométrique de la biodisponibilité de l'amlodipine a été de 85 % quand on l'a administrée avec du jus de pamplemousse et de 81 % quand on l'a administrée avec de l'eau.

Enfants : On a mené deux études pour évaluer l’emploi de NORVASC chez les enfants.

Dans la première (étude de pharmacocinétique), 62 patients hypertendus de plus de 6 ans ont reçu des doses de NORVASC allant de 1,25 à 20 mg. La clairance et le volume de distribution ajustés selon le poids étaient semblables à ceux observés chez les adultes (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). La constante d’absorption (Ka) moyenne chez l’enfant (0,85 h-1) est supérieure dans une proportion d’environ 50 % à celle chez l’adulte en bonne santé (0,55 h-1, min.-max. : 0,28-1,09 h-1).

Influence du sexe : Dans le cadre d’une seconde étude (étude clinique), on a observé des réductions plus importantes de la tension artérielle systolique et de la tension artérielle diastolique chez les filles que chez les garçons. Les variations moyennes de la tension artérielle systolique entre le début et la fin de l’étude étaient les suivantes : amlodipine à 2,5 mg : garçons, −6,9 mmHg (n = 51); filles, −8,9 mmHg (n = 32); amlodipine à 5,0 mg : garçons, −6,6 mmHg (n = 63); filles, −14,0 mmHg (n = 23); placebo : garçons, −2,5 mmHg (n = 54), filles, −3,8 mmHg (n = 33).

Insuffisance rénale : Une atteinte rénale n'altère pas de façon marquée la pharmacocinétique de l'amlodipine. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou grave, la concentration plasmatique était plus élevée que celle des sujets sains. Chez tous les patients, le degré d'accumulation et la demi-vie d'élimination moyenne se sont révélés semblables à ce que l'on a observé à l'issue d'autres études sur la pharmacocinétique de l'amlodipine chez des sujets sains.

Personnes âgées : Chez des hypertendus âgés (69 ans en moyenne), on a observé une baisse de l'élimination plasmatique de l'amlodipine comparativement à ce que l'on a observé chez des volontaires plus jeunes (36 ans en moyenne) avec pour résultat, une hausse d'environ 60 % de l'aire sous la courbe (ASC).

Insuffisance hépatique : Après l'administration orale d'une dose unique de 5 mg d'amlodipine à des patients atteints d'une insuffisance chronique, légère ou modérée, de la fonction hépatique, on a observé une hausse de 40 % environ de l'aire sous la courbe (ASC) de l'amlodipine, comparativement à des volontaires sains. Cette hausse s'explique probablement par une baisse du coefficient d'élimination de l'amlodipine, étant donné que la demi-vie d'élimination du médicament est passée de 34 heures chez de jeunes sujets sains à 56 heures chez des patients âgés atteints d'insuffisance hépatique.

Administration dans les cas d’atteinte ou d’insuffisance hépatique graves : Étant donné que NORVASC est fortement métabolisé par le foie et que sa demi-vie d’élimination plasmatique (t½) est de 56 heures chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique, on doit l’administrer avec prudence et à des doses réduites en présence d’un dysfonctionnement hépatique grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique). Un réglage graduel de la dose et une surveillance étroite sont nécessaires chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

Stabilité Et Conservation

Conserver les comprimés à l'abri de la lumière et à une température se situant entre 15 et 30 °C.

Présentation, Composition Et Conditionnement

NORVASC (bésylate d’amlodipine) est présenté en comprimés de forme octogonale et de couleur blanche ou blanc cassé renfermant une quantité de bésylate d'amlodipine équivalant à 2,5, à 5 ou à 10 mg d'amlodipine par comprimé. La teneur est gravée sur l'une des faces du comprimé, soit « NRV 2.5 », « AML-5 » ou « AML-10 »; l'autre face porte l'inscription « Pfizer ». Le comprimé de 5 mg est sécable.

Les comprimés des trois teneurs sont offerts dans des flacons blancs en matière plastique (polyéthylène à haute densité) renfermant 100 comprimés. Les comprimés à 5 et à 10 mg sont également offerts en flacons de 250 comprimés.

Un comprimé NORVASC renferme une quantité de bésylate d'amlodipine équivalant à 2,5, à 5 ou à 10 mg d'amlodipine.

Il renferme également les excipients suivants : cellulose microcristalline, phosphate dicalcique anhydre, glycolate sodique d'amidon et stéarate de magnésium.

 

Numéro de contrôle : 202935
29 mai 2017

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