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MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicin)
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MYLOTARG Liens rapides
1 Renseignements destinés aux professionnels de la santé
INDICATIONS
MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) est indiqué :
- en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo et exprimant le CD33, qui n’ont jamais fait l’objet d’un traitement. MYLOTARG n’est pas indiqué pour le traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë.
1.1 Enfants
Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de MYLOTARG en association avec une chimiothérapie n’ont pas été établies chez les enfants atteints d’une LMA de diagnostic récent. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).
1.2 Personnes âgées
L’emploi de MYLOTARG en association avec la daunorubicine et la cytarabine chez les adultes atteints d’une LMA de novo récemment diagnostiquée est appuyé par un essai comparatif à répartition aléatoire mené auprès de 50 patients âgés de 65 ans ou plus. En matière d’innocuité et d’efficacité, aucune différence globale n’a été observée au cours de cet essai entre ces sujets et des sujets plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).
2 Contre-indications
MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
3 Encadré sur les mises en garde et les précautions importantes
Mises en garde et précautions importantes
- Des cas d’hépatotoxicité, y compris de maladie veino-occlusive/syndrome d’obstruction sinusoïdale pouvant être sévère, mettre la vie en danger ou causer la mort, ont été observés chez des patients traités par MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine). Surveiller fréquemment l’apparition de signes et de symptômes de maladie veino-occlusive après un traitement par MYLOTARG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale).
- Des cas de dépression médullaire et de cytopénie suivies de complications, incluant des infections, des saignements et des manifestations hémorragiques pouvant être sévères, mettre la vie en danger ou causer la mort, ont été observés chez des patients traités par MYLOTARG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Dépression médullaire/cytopénie).
- Des cas de syndrome de lyse tumorale pouvant être sévères, mettre la vie en danger ou causer la mort ont été observés chez des patients traités par MYLOTARG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Syndrome de lyse tumorale).
- Réactions liées à la perfusion (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Réactions liées à la perfusion).
4 Posologie et administration
4.1 Considérations posologiques
- MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques et dans un centre où tous les appareils de réanimation sont immédiatement accessibles.
- MYLOTARG ne doit être utilisé que chez des patients admissibles à une chimiothérapie d’induction intensive.
- On recommande une prémédication par un corticostéroïde, un antihistaminique et de l’acétaminophène 1 heure avant l’administration de MYLOTARG afin d’atténuer les symptômes liés à la perfusion (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
- Des mesures appropriées doivent être prises pour prévenir l’apparition d’une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l’hydratation et l’administration d’un antihyperuricémique ou d’autres agents pour le traitement de l’hyperuricémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
- Chez les patients présentant une hyperleucocytose (> 30 000 leucocytes/mm3), un traitement cytoréducteur est recommandé avant l’administration de MYLOTARG (voir tableau 2).
- MYLOTARG doit être reconstitué et dilué avant l’administration. Pour obtenir les directives de reconstitution et de dilution du médicament avant son administration, voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Reconstitution.
4.2 Posologie recommandée et ajustement posologique
Un traitement d’association incluant MYLOTARG pour des adultes atteints d’une LMA de novo exprimant le CD33 et récemment diagnostiquée comprend 1 cycle d’induction et 2 cycles de consolidation.
Traitement d’induction
La posologie recommandée de MYLOTARG est de 3 mg/m2/dose (jusqu’à un maximum de 4,5 mg, soit le contenu d’une fiole) perfusés pendant 2 heures aux jours 1, 4 et 7, en association avec la daunorubicine (DNR), à raison de 60 mg/m2/jour perfusés pendant 30 minutes du jour 1 au jour 3, et la cytarabine (AraC), à raison de 200 mg/m2/jour en perfusion continue du jour 1 au jour 7.
Chez les patients ayant besoin d’un deuxième cycle d’induction, NE PAS administrer MYLOTARG durant ce cycle. Seules la DNR et l’AraC doivent être administrées au cours du deuxième cycle d’induction, selon les schémas posologiques recommandés suivants : DNR à 35 mg/m2/jour aux jours 1 et 2 et AraC à 1 g/m2 toutes les 12 heures du jour 1 au jour 3.
Traitement de consolidation
Pour les patients qui, à la suite du traitement d’induction, obtiennent une rémission complète (RC), définie par un taux de blastes sans corps d’Auer inférieur à 5 % dans la moelle osseuse, l’absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, la récupération complète des éléments du sang périphérique (nombre absolu de neutrophiles [NAN] supérieur à 1,0 × 109 cellules/L et numération plaquettaire supérieure à 100 × 109/L), l’indépendance transfusionnelle et la résolution de toute maladie extramédullaire, on recommande jusqu’à 2 cycles de consolidation par l’administration intraveineuse de daunorubicine (60 mg/m2 pendant 1 jour [premier cycle] ou 2 jours [deuxième cycle]) en association avec la cytarabine par voie intraveineuse (1000 mg/m2 par période de 12 heures, perfusés pendant 2 heures du jour 1 au jour 4) et MYLOTARG par voie intraveineuse (3 mg/m2/dose, jusqu’à la dose maximale de 4,5 mg contenue dans une fiole, perfusés pendant 2 heures au jour 1). Le tableau 1 montre les schémas posologiques de MYLOTARG administré en association avec une chimiothérapie.
| |||
Cycle de traitement | MYLOTARG | Daunorubicine | Cytarabine |
|---|---|---|---|
Traitement d’inductiona,c | 3 mg/m2/dose (jusqu’à un maximum de 4,5 mg, soit le contenu d’une fiole) aux jours 1, 4 et 7 | 60 mg/m2/jour du jour 1 au jour 3 | 200 mg/m2/jour du jour 1 au jour 7 |
Deuxième traitement d’induction (si nécessaire) | NE PAS administrer MYLOTARG pendant le deuxième cycle d’induction | 35 mg/m2/jour aux jours 1 et 2 | 1 g/m2/toutes les 12 heures du jour 1 au jour 3 |
Traitement de consolidation 1a,b,c | 3 mg/m2/dose (jusqu’à un maximum de 4,5 mg, soit le contenu d’une fiole) au jour 1 | 60 mg/m2/jour au jour 1 | 1 g/m2 toutes les 12 heures du jour 1 au jour 4 |
Traitement de consolidation 2a,b,c | 3 mg/m2/dose (jusqu’à un maximum de 4,5 mg, soit le contenu d’une fiole) au jour 1 | 60 mg/m2/jour aux jours 1 et 2 | 1 g/m2 toutes les 12 heures du jour 1 au jour 4 |
Ajustements posologiques
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de MYLOTARG en présence d’une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et un taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou d’alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 fois la LSN. Retarder le traitement par MYLOTARG jusqu’au retour d’un taux de bilirubine totale ≤ 2 fois la LSN et de taux d’ASAT et d’ALAT ≤ 2,5 fois la LSN avant l’administration de chaque dose. MYLOTARG n’a pas été étudié en présence d’une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN ou un taux d’ASAT ou d’ALAT > 2,5 fois la LSN (voir Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Insuffisance rénale
Il n’est pas nécessaire de modifier la dose de MYLOTARG en présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée. MYLOTARG n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).
Enfants
La posologie de MYLOTARG n’a pas été établie chez les enfants atteints d’une LMA de novo (voir INDICATIONS).
Ajustement du schéma posologique en présence d’hyperleucocytose
Chez les patients atteints de LMA avec hyperleucocytose (> 30 000 leucocytes/mm3), on recommande de réduire le nombre de globules blancs périphériques au moyen d’un traitement cytoréducteur, soit par leucaphérèse soit par l’administration d’hydroxyurée par voie orale ou de cytarabine avec ou sans hydroxyurée, 48 heures avant l’administration de MYLOTARG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).
Si on utilise la cytarabine, avec ou sans hydroxyurée, pour la déleucocytation chez des patients atteints d’une LMA de novo non préalablement traitée et accompagnée d’hyperleucocytose, le schéma posologique du traitement d’association avec MYLOTARG doit être ajusté de la façon suivante (tableau 2) :
| ||||
Cycle de traitement | MYLOTARG | Daunorubicine | Cytarabine | Hydroxyurée |
|---|---|---|---|---|
Traitement d’inductiona | 3 mg/m2/dose (jusqu’à un maximum de 4,5 mg, soit le contenu d’une fiole) aux jours 3, 6 et 9 | 60 mg/m2/jour du jour 3 au jour 5 | 200 mg/m2/jour du jour 1 au jour 7 | Au jour 1 (conformément aux pratiques médicales standard) |
Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables
Surveiller fréquemment la numération globulaire jusqu’à la résolution des cytopénies. Surveiller la numération globulaire et les paramètres biochimiques au moins 3 fois par semaine jusqu’à la disparition des effets toxiques du traitement. Il est recommandé de modifier la posologie de MYLOTARG en fonction de l’innocuité et de la tolérabilité du traitement chez chaque patient (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par MYLOTARG (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
Le tableau 3 indique les directives relatives à la modification de la posologie en cas d’effet toxique hématologique ou non hématologique.
| |
| Effet toxique hématologique ou non hématologique | Mesure recommandée |
|---|---|
Thrombopénie persistante |
|
Neutropénie persistante |
|
Maladie veino-occlusive/ syndrome d’obstruction sinusoïdale |
|
Bilirubinémie totale > 2 × LSN ou taux d’ASAT et/ou d’ALAT > 2,5 × LSN |
|
Réactions liées à la perfusion |
|
Autres effets non hématologiques sévères ou mettant la vie en danger |
|
4.3 Administration
MYLOTARG doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures sous une surveillance clinique étroite, notamment du pouls, de la tension artérielle et de la température. Ne pas administrer MYLOTARG par voie intraveineuse rapide ou en bolus.
4.4 Reconstitution
La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. MYLOTARG est sensible à la lumière et doit donc être protégé de celle-ci durant la reconstitution, la dilution et l’administration.
Reconstitution
- Calculer la dose (en mg) de MYLOTARG requise.
- Avant la reconstitution, attendre que la fiole atteigne la température ambiante (moins de 25 °C), ce qui devrait prendre environ 5 minutes. Reconstituer le contenu de chaque fiole de MYLOTARG avec 5 mL d’eau stérile pour injection afin d’obtenir une solution pour usage unique à 1 mg/mL de gemtuzumab ozogamicine, qui rendra 4,5 mL (4,5 mg).
- Remuer doucement en appliquant un mouvement de rotation afin d’accélérer la dissolution. Ne pas agiter.
- Examiner la solution reconstituée afin de s’assurer qu’elle ne présente aucune particule ou changement de couleur. La solution reconstituée peut contenir de petites particules amorphes ou d’apparence fibreuse, blanches à blanc cassé, opaques ou translucides.
- MYLOTARG ne contient aucun agent de conservation bactériostatique.
- Si la solution reconstituée ne peut être utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans la fiole d’origine jusqu’à 16 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) ou au maximum 3 heures à la température ambiante (moins de 30 °C). Conserver à l’abri de la lumière et ne pas congeler.
Dilution
- Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire pour obtenir la dose appropriée selon la surface corporelle du patient. Extraire ce volume de la fiole à l’aide d’une seringue. Chaque fiole de MYLOTARG contient 5 mg de produit médicamenteux et 0,5 mL de liquide supplémentaire. Une fois reconstituée à une concentration de 1 mg/mL comme indiqué, la quantité minimale de solution qui peut être extraite de la fiole est de 4,5 mL (4,5 mg). Protéger de la lumière. Jeter toute portion de solution reconstituée non utilisée.
- Les doses doivent être diluées à une concentration de 0,075 à 0,234 mg/mL en suivant les instructions suivantes :
- Les doses de moins de 3,9 mg doivent être préparées en vue d’une administration au moyen d’une seringue. Mélanger la solution reconstituée de MYLOTARG dans la seringue avec une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale se situant entre 0,075 et 0,234 mg/mL. Protéger de la lumière.
- Les doses de 3,9 mg et plus doivent être diluées dans une seringue ou un sac pour solution intraveineuse dans un volume approprié d’une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale se situant entre 0,075 et 0,234 mg/mL. Protéger de la lumière.
- Retourner doucement le contenant pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas agiter.
- Après dilution avec du chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %), la solution de MYLOTARG doit être perfusée immédiatement. Si la solution diluée n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) jusqu’à 18 heures et jusqu’à un maximum de 6 heures à la température ambiante (moins de 30 °C). La durée de conservation à la température ambiante (moins de 30 °C) comprend le temps de préparation de la solution diluée, l’équilibration (au besoin) et la période de perfusion. Le délai entre la préparation de la solution diluée et la perfusion ne doit pas excéder 24 heures. Conserver à l’abri de la lumière et ne pas congeler.
- On recommande l’utilisation d’un contenant pour perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) avec phtalate de di(2-éthylhexyle) (DEHP), en copolymère d’acétate de vinyle-éthylène ou en polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène).
Administration
- La solution diluée doit être filtrée. La tubulure utilisée pour la perfusion de MYLOTARG doit être munie d’un filtre intégré à faible fixation protéinique de 0,2 micron en polyéthersulfone (PES).
- Pour les doses administrées à l’aide d’une seringue, il faut utiliser une tubulure de perfusion de petit calibre également munie d’un filtre intégré à faible fixation protéinique de 0,2 micron en polyéthersulfone (PES).
- Pendant la perfusion, il faut protéger le sac pour perfusion intraveineuse ou les seringues de la lumière en les recouvrant d’un matériel qui bloque la lumière, y compris les rayons ultraviolets. La tubulure de perfusion n’a pas besoin d’être protégée de la lumière.
- La solution diluée doit être perfusée pendant 2 heures. La perfusion de la solution diluée doit être achevée avant la fin de la période maximale de conservation à la température ambiante (moins de 30 °C) de 6 heures. On recommande d’utiliser une tubulure à perfusion en PVC (avec ou sans DEHP), en polyuréthane ou en polyéthylène.
- Rincer la tubulure intraveineuse avec de la solution de chlorure de sodium à 0,9 % après l’administration de chaque dose.
Ne pas mélanger MYLOTARG à d’autres produits médicinaux ni administrer la perfusion de MYLOTARG en même temps que d’autres produits médicinaux.
4.5 Dose oubliée
La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et ajustement posologique, Tableau 3).
5 Surdosage
Le traitement d’un surdosage de MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) doit consister en des mesures générales de soutien.
En cas de surdosage soupçonné, communiquer avec le centre antipoison de la région.
6 Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement
Voie d’administration | Formes pharmaceutiques/ teneurs/composition | Ingrédients non médicinaux |
|---|---|---|
Perfusion intraveineuse | Fiole à usage unique contenant 4,5 mg de gemtuzumab ozogamicine sous forme de poudre ou de pain lyophilisé blanc ou blanc cassé | Dextran 40; phosphate disodique anhydre; phosphate de sodium monobasique monohydraté; chlorure de sodium; saccharose. |
Le contenant est une fiole en verre ambré de type I munie d’un bouchon de caoutchouc butyle, d’un sceau serti et d’un capuchon amovible. Chaque boîte renferme 1 fiole.
7 Description
MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD33 (hP67.6; anticorps humanisé recombinant d’IgG4 [immunoglobuline de classe G et de sous-type 4] kappa produit sur culture de cellules mammaliennes de type NS0 [non-secreting null]), qui est lié de manière covalente à la N-acétyl-gamma-calichéamicine, un agent cytotoxique. Le gemtuzumab ozogamicine est formé de gemtuzumab conjugué et non conjugué. Les molécules conjuguées se distinguent par le nombre de fragments du dérivé de la calichéamicine activée qui sont liés au gemtuzumab. Le nombre de dérivés conjugués de la calichéamicine par molécule de gemtuzumab varie entre 0 principalement et 6, la moyenne étant de 2 à 3 moles de dérivé de la calichéamicine par mole de gemtuzumab.
8 Mises en garde et précautions
Veuillez voir l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » au début de la PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.
Généralités
Réactions liées à la perfusion (y compris l’anaphylaxie)
Des réactions liées à la perfusion mettant la vie en danger ou causant la mort, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées au cours des études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance sur MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection; voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Ces réactions peuvent survenir pendant la perfusion de MYLOTARG ou dans les 24 heures suivantes. Les signes et les symptômes des réactions liées à la perfusion peuvent comprendre la fièvre et les frissons et, plus rarement, l’hypotension, la tachycardie et certains symptômes respiratoires. La perfusion de MYLOTARG doit se faire sous une surveillance clinique étroite, notamment du pouls, de la tension artérielle et de la température.
On recommande une prémédication par un corticostéroïde, un antihistaminique et de l’acétaminophène 1 heure avant l’administration de MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques). Il faut interrompre immédiatement la perfusion chez les patients qui présentent des signes de réaction sévère, en particulier une dyspnée, un bronchospasme ou une hypotension d’importance clinique. Il faut surveiller les patients pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après celle-ci, ou jusqu’à la disparition complète des signes et des symptômes. Arrêter le traitement par MYLOTARG chez les patients qui présentent les signes ou les symptômes d’une anaphylaxie, notamment des symptômes respiratoires sévères ou une hypotension d’importance clinique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas mortels de syndrome de lyse tumorale compliqué par une insuffisance rénale aiguë ont également été signalés avec MYLOTARG dans le cadre de la pharmacovigilance. Au cours des études sur MYLOTARG, des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pour réduire le risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients atteints de LMA avec hyperleucocytose, un traitement cytoréducteur par l’administration d’hydroxyurée ou par leucaphérèse doit être envisagé afin de réduire le nombre de globules blancs périphériques à moins de 30 000/mm3 avant l’administration de MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques).
Il faut surveiller chez les patients la survenue de signes et de symptômes de lyse tumorale qui, au besoin, devront être traités conformément aux pratiques médicales standard. Des mesures appropriées doivent être prises pour prévenir l’apparition d’une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l’hydratation et l’administration d’un antihyperuricémique (p. ex., allopurinol) ou d’autres agents pour le traitement de l’hyperuricémie (p. ex., rasburicase).
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude officielle n’a été menée sur le potentiel cancérogène du gemtuzumab ozogamicine (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE).
Appareil cardiovasculaire
Des cas de prolongation de l’intervalle QT ont été observés chez des patients traités par d’autres médicaments contenant de la calichéamicine. Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients qui ont été traités par MYLOTARG. Aucune étude clinique n’a été menée dans le but de déterminer le risque d’allongement de l’intervalle QT associé à MYLOTARG. Avant d’administrer MYLOTARG à des patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QTc, ou y étant prédisposés, qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT ou qui présentent un déséquilibre électrolytique, il faut les soumettre à un électrocardiogramme (ECG) et obtenir une analyse des électrolytes avant l’instauration du traitement et, au besoin, en cours de traitement.
Conduite automobile et utilisation de machinerie
Aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de MYLOTARG sur la capacité de conduire une voiture ou d’utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été signalés pendant le traitement par MYLOTARG (voir EFFETS INDÉSIRABLES). MYLOTARG peut réduire la capacité de conduire un véhicule et de faire fonctionner des machines potentiellement dangereuses.
Système hématopoïétique
Dépression médullaire/cytopénie
Lors du traitement par MYLOTARG, des infections, des saignements et des manifestations hémorragiques ayant mis la vie en danger ou causé la mort ont été signalés. Lors des études cliniques sur MYLOTARG, des cas de neutropénie, de thrombopénie, d’anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, ayant parfois mis la vie en danger ou causé la mort, ont été signalés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques). Les complications associées à la neutropénie et à la thrombopénie peuvent comprendre, respectivement, des infections et des saignements ou manifestations hémorragiques.
Une thrombopénie persistante et des transfusions de plaquettes plus fréquentes ont été observées chez les patients traités par MYLOTARG.
Il faut effectuer un hémogramme avant et après l’administration de chaque dose de MYLOTARG et surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’infection, de saignement, d’hémorragie ou d’autres effets associés à la dépression médullaire au cours du traitement par MYLOTARG. La numération globulaire doit être vérifiée fréquemment après un traitement par MYLOTARG jusqu’à la résolution des cytopénies. Une surveillance clinique et des analyses de laboratoire régulières sont indiquées pendant le traitement par MYLOTARG et après la fin de celui-ci.
La prise en charge des patients atteints d’une infection, d’un saignement ou d’une hémorragie sévère, ou d’autres effets associés à la dépression médullaire, y compris la neutropénie ou la thrombopénie sévère, peut nécessiter un report de l’administration de la dose ou l’interruption définitive du traitement par MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques).
Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique
Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale
Des manifestations d’hépatotoxicité ayant mis la vie en danger ou causé la mort, y compris des cas de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale et d’insuffisance hépatique, ont été signalées chez des patients traités par MYLOTARG (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).
Des cas d’hépatotoxicité, y compris de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale, ont été rapportés chez des patients sans antécédents de maladie hépatique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) qui ont reçu MYLOTARG seul et en association avec une chimiothérapie. D’après une analyse des facteurs de risques potentiels, les patients adultes ayant reçu MYLOTARG en monothérapie, soit avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques, de même que les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont exposés à un risque accru de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés au cours des essais cliniques).
En raison du risque de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale, il faut surveiller les patients de près pour déceler des signes et des symptômes de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale, notamment : l’augmentation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine totale et de phosphatase alcaline (qui doivent être mesurés avant l’administration de chaque dose de MYLOTARG). Il faut également rechercher une hépatomégalie (pouvant s’accompagner de douleur), une prise de poids rapide et l’ascite. En effectuant uniquement le suivi du taux de bilirubine totale, il est possible qu’on n’arrive pas à repérer tous les patients qui présentent un risque de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale. Chez les patients qui présentent des valeurs anormales à ces évaluations, il est recommandé d’augmenter la fréquence des épreuves de la fonction hépatique et du suivi des signes et des symptômes d’hépatotoxicité.
Une surveillance étroite des épreuves de la fonction hépatique est recommandée à la suite d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, s’il y a lieu. Aucun lien n’a été clairement établi entre la maladie veino-occlusive hépatique/le syndrome d’obstruction sinusoïdale et le moment de la greffe de cellules souches hématopoïétiques par rapport à l’administration de doses relativement fortes de MYLOTARG en monothérapie; les auteurs de l’étude ALFA-0701 ont cependant recommandé un intervalle de 2 mois entre la dernière dose de MYLOTARG et la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
La prise en charge des signes et des symptômes de l’hépatotoxicité peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques). Chez les patients qui présentent une maladie veino-occlusive hépatique/un syndrome d’obstruction sinusoïdale, il faut arrêter le traitement par MYLOTARG et traiter conformément aux pratiques médicales standard.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Fonction hépatique
En raison du risque de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale, il faut exercer une surveillance attentive des signes et des symptômes de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale, notamment : l’augmentation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine totale et de phosphatase alcaline (qui doivent être mesurés avant l’administration de chaque dose de MYLOTARG), ainsi que l’hépatomégalie (pouvant s’accompagner de douleur), une prise de poids rapide et l’ascite. En effectuant uniquement le suivi du taux de bilirubine totale, il est possible qu’on n’arrive pas à repérer tous les patients qui présentent un risque de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale. Chez les patients qui présentent des valeurs anormales à ces évaluations, il est recommandé d’augmenter la fréquence des épreuves de la fonction hépatique et du suivi des signes et des symptômes d’hépatotoxicité. Une surveillance étroite des épreuves de la fonction hépatique est recommandée à la suite d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, s’il y a lieu (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique, Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale).
Sang
Il faut effectuer un hémogramme avant et après l’administration de chaque dose de MYLOTARG et surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’infection, de saignement, d’hémorragie ou d’autres effets associés à la dépression médullaire au cours du traitement par MYLOTARG. La numération globulaire doit être vérifiée fréquemment après un traitement par MYLOTARG jusqu’à la résolution des cytopénies. Une surveillance clinique et des analyses de laboratoire régulières sont indiquées pendant le traitement par MYLOTARG et après la fin de celui-ci (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique, Dépression médullaire/cytopénie).
Réactions liées à la perfusion
La perfusion de MYLOTARG doit se faire sous une surveillance clinique étroite, notamment du pouls, de la tension artérielle et de la température. Il faut surveiller l’apparition de réactions liées à la perfusion pendant la perfusion et au moins 1 heure après la fin de celle-ci, ou jusqu’à la disparition complète des signes et des symptômes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Réactions liées à la perfusion).
Syndrome de lyse tumorale
Il faut surveiller chez les patients la survenue de signes et de symptômes de lyse tumorale qui, au besoin, devront être traités conformément aux pratiques médicales standard (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités, Syndrome de lyse tumorale).
Santé sexuelle
Reproduction
On doit informer les femmes en mesure de procréer qu’elles doivent éviter de devenir enceintes durant leur traitement par MYLOTARG.
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par MYLOTARG et au moins 7 mois après l’administration de la dernière dose. Il faut également conseiller aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d’utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par MYLOTARG et au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose.
Fertilité
On ne dispose d’aucune donnée concernant l’effet de MYLOTARG sur la fertilité des patients. D’après des observations non cliniques chez l’animal, le traitement par MYLOTARG présente un risque d’altération de la fertilité masculine et féminine (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité sur la reproduction). Les femmes comme les hommes devraient demander conseil sur les moyens à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement.
8.1 Populations particulières
8.1.1 Femmes enceintes
On dispose de très peu de données sur les effets de l’exposition à MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) pendant la grossesse. D’après son mode d’action et des données non cliniques sur l’innocuité chez l’animal, MYLOTARG pourrait avoir des effets nocifs pour l’embryon ou le fœtus s’il est administré à une femme enceinte. De plus, les études menées chez l’animal ont mis en évidence des effets toxiques sur le développement (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE, Toxicité sur le développement).
L’emploi de MYLOTARG n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive.
8.1.2 Femmes qui allaitent
On ne dispose pas de renseignements sur la présence de MYLOTARG ou de ses métabolites dans le lait maternel, ses effets sur l’enfant allaité ou ses effets sur la production de lait. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel, des précautions s’imposent. Compte tenu du risque d’effets indésirables pour l’enfant allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par MYLOTARG et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose.
8.1.3 Enfants
L’innocuité et l’efficacité de MYLOTARG en association avec une chimiothérapie n’ont pas été établies chez les enfants atteints d’une LMA de diagnostic récent. Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité de MYLOTARG n’ont pas été établies chez les enfants. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population (voir INDICATIONS).
8.1.4 Personnes âgées
Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de MYLOTARG chez les personnes âgées (≥ 65 ans) (voir INDICATIONS).
9 Effets indésirables
9.1 Aperçu des effets indésirables
La section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS fournit plus d’information sur les effets indésirables suivants associés à MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection). La prise en charge appropriée de ces effets indésirables et les ajustements posologiques recommandés sont décrits dans la section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables.
- Réactions liées à la perfusion
- Syndrome de lyse tumorale
- Dépression médullaire/cytopénie, y compris des infections et des saignements ou des manifestations hémorragiques
- Hépatotoxicité, y compris des cas de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale
Lors de l’étude ALFA-0701 sur le traitement d’association, 67,2 % des patients qui ont reçu MYLOTARG en association avec la DNR et l’AraC ont subi un effet indésirable grave. Les effets indésirables graves d’importance clinique sélectionnés ont été les suivants : hépatotoxicité, y compris la maladie veino-occlusive hépatique/le syndrome d’obstruction sinusoïdale (3,8 %), hémorragie (9,9 %), infection sévère (41,2 %) et syndrome de lyse tumorale (1,5 %). Les effets indésirables graves signalés le plus souvent (fréquence > 2 %) avec MYLOTARG ont été les suivants : thrombopénie, aspergillose bronchopulmonaire, choc septique, aplasie médullaire fébrile, sepsis bactérien, lésion rénale aiguë, pneumonie, septicémie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, septicémie à Escherichia, leucémie myéloïde aiguë, maladie veino-occlusive, lésion hépatocellulaire, lésion hépatique cholestatique, neutropénie fébrile, inflammation des muqueuses, progression de la maladie et septicémie à entérocoques.
Les effets indésirables sélectionnés les plus fréquents (> 30 %, termes groupés) lors de l’étude sur le traitement d’association ont été l’hémorragie et l’infection. Les effets indésirables signalés le plus souvent (fréquence ≥ 10 %) ont été les suivants : épistaxis, purpura, hématome, infection liée à un dispositif, pétéchies, hémorragie au point d’insertion du cathéter, bulle hémorragique, hématurie, hémorragie gingivale, hémorragie buccale, thrombopénie, hémoptysie, septicémie liée au dispositif et aspergillose bronchopulmonaire. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) ayant entraîné l’interruption permanente du traitement lors de l’étude sur le traitement d’association étaient la thrombopénie, la maladie veino-occlusive hépatique, l’hémorragie et l’infection.
Des effets indésirables mortels sont survenus chez 7 (5,3 %) patients du groupe MYLOTARG et 5 (3,6 %) patients du groupe témoin. Dans le groupe MYLOTARG, ces décès ont été causés par une maladie veino-occlusive, un choc septique, un hématome sous-dural, un hématome cérébral et un hématome intracrânien. Dans le groupe témoin, ces décès ont été causés par un choc septique et une hémorragie cérébrale. Le nombre de décès survenus dans les 28 jours suivant l’administration de la dernière dose de tout traitement à l’étude a été de 6 (4,6 %) dans le groupe MYLOTARG et de 5 (3,6 %) dans les groupes témoins.
Les renseignements sur les effets indésirables provenant des études sur la monothérapie sont présentés afin d’établir une description complète des effets indésirables liés au médicament. Lors des études sur la monothérapie, les effets indésirables graves d’importance clinique comprenaient aussi les réactions liées à la perfusion (2,5 %), la thrombopénie (21,7 %) et la neutropénie (34,3 %). Lors des études sur la monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) comprenaient la pyrexie, les nausées, l’infection, les frissons, l’hémorragie, les vomissements, la thrombopénie, la fatigue, les céphalées, la stomatite, la diarrhée, la douleur abdominale et la neutropénie. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 1 %) ayant entraîné l’interruption permanente du traitement lors des études sur la monothérapie étaient l’infection, l’hémorragie, la défaillance multiviscérale et la maladie veino-occlusive hépatique.
9.2 Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
La marge d’innocuité globale de MYLOTARG s’appuie sur des données recueillies auprès de patients atteints de LMA lors de plusieurs études sur la monothérapie et de l’étude ALFA-0701 sur un traitement d’association, ainsi que dans le cadre de la pharmacovigilance. Lors de l’étude sur le traitement d’association, les données relatives à l’innocuité concernant les effets indésirables survenus pendant le traitement (EISPT) qui ont été jugés les plus importants pour la compréhension de la marge d’innocuité de MYLOTARG comprenaient les hémorragies de tous grades, la maladie veino-occlusive hépatique de tous grades et les infections sévères. Tous ces EISPT ont été considérés comme étant liés au médicament.
L’évaluation de l’innocuité de MYLOTARG (3 mg/m2 aux jours 1, 4 et 7) en association avec la daunorubicine et la cytarabine chez les patients adultes atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo jamais traitée est basée sur les données de l’étude ALFA-0701 (n = 271) (voir ESSAIS CLINIQUES). Cette étude visait à comparer l’efficacité clinique et l’innocuité de MYLOTARG en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) (groupe MYLOTARG; n = 135) à celles de l’association DNR et AraC seule (groupe témoin; n = 136). L’âge des patients de cette étude allait de 50 à 70 ans, la médiane étant de 62 ans. Au cours de cette étude, 131 patients ont été traités par MYLOTARG en plus de la DNR et de l’AraC. Pendant le traitement d’induction, 123 (93,9 %) patients ont reçu les 3 doses fractionnées. MYLOTARG a été administré à 91 (69,5 %) des patients pendant le premier traitement de consolidation et à 64 (48,9 %) des patients pendant le deuxième traitement de consolidation.
Le tableau 5 présente les effets indésirables signalés à une fréquence ≥ 1 % au cours de l’étude ALFA-0701 chez les patients atteints d’une LMA de novo qui n’avaient jamais été traités et qui ont reçu MYLOTARG dans le cadre d’un traitement d’association.
| MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine (N = 131) | Daunorubicine + cytarabine (N = 137) | ||
|---|---|---|---|---|
Classification par discipline médicale (SOC) Effet indésirable | Tous grades confondus % | Grades 3/4 % | Tous grades confondus % | Grades 3/4 % |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Thrombopénie | 15,3 | 14,5 | 0 | 0 |
Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Otorragie | 1,5 | 0 | 0 | 0 |
Affections oculaires |
|
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Hémorragie de la conjonctive | 8,4 | 0 | 2,2 | 0 |
Hémophtalmie | 3,1 | 0 | 0,7 | 0 |
Saignement intrarétinien | 2,3 | 1,5 | 0 | 0 |
Affections gastro-intestinales |
|
|
|
|
Hémorragie anale | 1,5 | 0 | 0,7 | 0 |
Hémorragie gingivale | 17,6 | 1,5 | 8,8 | 0 |
Hématémèse | 5,3 | 3,1 | 2,2 | 0 |
Hématochésie | 4,6 | 0,8 | 5,8 | 0 |
Hémorragie hémorroïdale | 2,3 | 0 | 2,2 | 0 |
Hémorragie des lèvres | 3,8 | 0 | 1,5 | 0,7 |
Méléna | 5,3 | 1,5 | 0 | 0 |
Hémorragie orale | 16,0 | 0,8 | 4,4 | 0 |
Hémorragie rectale | 6,9 | 1,5 | 6,6 | 0,7 |
Bulles linguales | 1,5 | 0 | 0 | 0 |
Hématome lingual | 2,3 | 0,8 | 0,7 | 0 |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
|
|
|
|
Hématome au site du cathéter | 8,4 | 0 | 5,1 | 0 |
Hémorragie au site du cathéter | 22,1 | 1,5 | 20,4 | 0,7 |
Hémorragie au site de perfusion | 1,5 | 0 | 0 | 0 |
Hémorragie au site de ponction | 5,3 | 0,8 | 2,2 | 0 |
Affections hépatobiliaires |
|
|
|
|
Maladie veino-occlusive hépatique | 4,6 | 2,3 | 0 | 0 |
Infections et infestations |
|
|
|
|
Infection liée à un dispositif | 24,43 | 24,43 | 24,09 | 24,09 |
Aspergillose bronchopulmonaire | 10,69 | 10,69 | 6,57 | 6,57 |
Septicémie liée au dispositif | 10,69 | 10,69 | 10,95 | 10,95 |
Sepsis bactérien | 9,16 | 9,16 | 2,92 | 2,92 |
Choc septique | 9,16 | 7,63 | 5,84 | 8,76 |
Septicémie staphylococcique | 6,87 | 6,87 | 10,22 | 10,22 |
Septicémie streptococcique | 6,87 | 6,87 | 2,92 | 2,92 |
Septicémie à entérocoques | 4,58 | 4,58 | 0,73 | 0,73 |
Bactériémie à Escherichia coli | 4,58 | 4,58 | 2,92 | 2,92 |
Septicémie à Escherichia | 4,58 | 4,58 | 3,65 | 3,65 |
Septicémie | 4,58 | 4,58 | 2,92 | 2,92 |
Septicémie à Klebsiella | 3,82 | 3,82 | 2,92 | 2,92 |
Pneumonie | 3,82 | 3,82 | 4,38 | 4,38 |
Colite à Clostridium difficile | 3,05 | 3,05 | 2,19 | 2,19 |
Bactériémie staphylococcique | 3,05 | 3,05 | 1,46 | 1,46 |
Aspergillose SAI | 2,29 | 2,29 | 2,19 | 2,19 |
Sepsis à Candida | 2,29 | 2,29 | 2,92 | 2,92 |
Cellulite | 2,29 | 2,29 | 1,46 | 1,46 |
Infection à Clostridium difficile | 2,29 | 2,29 | 3,65 | 3,65 |
Infection du tractus urinaire par colibacille | 2,29 | 2,29 | 1,46 | 1,46 |
Infection à Candida | 1,53 | 1,53 | 0 | 0 |
Infection pulmonaire | 1,53 | 1,53 | 1,46 | 1,46 |
Sepsis à Pseudomonas | 1,53 | 1,53 | 0 | 0 |
Bactériémie streptococcique | 1,53 | 1,53 | 0,73 | 0,73 |
Infections streptococciques | 1,53 | 1,53 | 0,73 | 0,73 |
Infection urinaire | 1,53 | 1,53 | 6,57 | 6,57 |
Abcès anal | 1,53 | 1,53 | 0,73 | 0,73 |
Lésions, intoxications et complications d’interventions |
|
|
|
|
Ecchymoses | 3,8 | 0 | 2,2 | 0 |
Hémorragie postintervention | 6,9 | 0 | 2,9 | 0,7 |
Saignement lors d’une intervention | 1,5 | 0 | 0,7 | 0 |
Hématome sous-dural (traumatique) | 1,5 | 0 | 0 | 0 |
Hémorragie due à une plaie | 1,5 | 0,8 | 2,2 | 0 |
Investigation |
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Présence de sang dans l’urine | 1,5 | 0 | 0,7 | 0 |
Affections du rein et des voies urinaires |
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Hématurie | 19,1 | 2,3 | 10,2 | 0,7 |
Affections des organes de reproduction et du sein |
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Hémorragie intermenstruelle | 2,3 | 0 | 4,4 | 0 |
Hémorragie vaginale | 1,5 | 0,8 | 0 | 0 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Épistaxis | 62,6 | 1,5 | 36,5 | 0 |
Toux avec expectorations sanguines | 14,5 | 3,1 | 9,5 | 1,5 |
Hémorragie pulmonaire alvéolaire | 3,1 | 2,3 | 0,7 | 0 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Bulle hémorragique | 22,1 | 0,8 | 8,0 | 0 |
Pétéchies | 22,9 | 1,5 | 16,8 | 1,5 |
Purpura | 26,0 | 1,5 | 14,6 | 2,2 |
Affections vasculaires |
|
|
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Hématome | 25,2 | 1,5 | 17,5 | 0,7 |
Hémorragie | 4,6 | 1,5 | 4,4 | 0 |
Le tableau 6 résume les effets indésirables sélectionnés signalés chez les patients atteints d’une LMA de novo qui n’avaient jamais été traités et qui ont reçu MYLOTARG dans le cadre d’un traitement d’association.
| ||||
Classification par discipline médicale (SOC) Effet indésirable | MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine (n = 131) | Daunorubicine + cytarabine (n = 137) | ||
|---|---|---|---|---|
Tous grades confondus % | Grades 3/4 % | Tous grades confondus % | Grades 3/4 % | |
Infections et infestations | ||||
Infection*,a | 77,9 | 76,3 | 77,4 | 74,5 |
Affections vasculaires | ||||
Hémorragie*,b | 90,1 | 20,6 | 78,1 | 8,8 |
Affections hépatobiliaires | ||||
Maladie veino-occlusive hépatique*,c | 4,6 | 2,3 | 1,5 | 1,5 |
Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale
Lors de l’étude sur le traitement d’association menée auprès de patients atteints d’une LMA de novo qui n’avaient jamais été traités et qui ont reçu des doses fractionnées de MYLOTARG en association avec une chimiothérapie (n = 131), des cas d’hépatotoxicité, y compris de maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d’obstruction sinusoïdale sévères ayant mis la vie en danger ou ayant parfois causé la mort, ont été signalés. Cinq (3,7 %) patients de l’étude sur le traitement d’association et 1 (0,7 %) patient du groupe témoin ont subi une hépatotoxicité mortelle.
Dans le cadre de cette étude sur le traitement d’association (n = 131), une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez 6 (4,6 %) patients pendant ou après le traitement, l’issue de 2 (1,5 %) de ces cas ayant été fatale. Sur ces 6 cas de maladie veino-occlusive hépatique, 5 (3,8 %) sont survenus dans les 28 jours suivant la dernière dose de MYLOTARG et 1, plus de 28 jours après l’administration de la dernière dose de MYLOTARG. Un de ces cas est survenu quelques jours après l’instauration d’un traitement de conditionnement en vue d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le temps médian écoulé entre la dernière dose de MYLOTARG et l’apparition de la maladie veino-occlusive hépatique était de 9 jours (min.-max. : 2-298 jours). Une maladie veino-occlusive hépatique a aussi été signalée chez 2 patients du groupe témoin de l’étude sur le traitement d’association qui avaient reçu MYLOTARG en tant que traitement de suivi à la suite d’une récidive de la LMA survenue après la chimiothérapie. Chez ces deux patients, la maladie veino-occlusive hépatique est apparue plus de 28 jours après la dernière dose du traitement par MYLOTARG. Chez l’un d’entre eux, la maladie veino-occlusive hépatique est apparue 25 jours après une greffe de cellules souches hématopoïétiques subséquente au traitement. Dans le groupe témoin recevant la chimiothérapie sans jamais avoir reçu MYLOTARG, il n’y a eu aucun cas de maladie veino-occlusive hépatique.
D’après une analyse des facteurs de risques potentiels, le risque de maladie veino-occlusive hépatique chez les patients adultes ayant reçu MYLOTARG en monothérapie était 2,6 fois plus élevé (IC à 95 % : 1,448 à 4,769) chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques avant d’être exposés au gemtuzumab ozogamicine que chez les patients n’ayant pas subi une telle greffe avant le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Les patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine présentaient un risque de maladie veino-occlusive hépatique 2,9 fois plus élevé (IC à 95 % : 1,502 à 5,636) que les patients n’ayant pas reçu une telle greffe après le traitement par le gemtuzumab ozogamicine. Enfin, chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère au début de l’étude, le risque de maladie veino-occlusive hépatique était 8,7 fois plus élevé (IC à 95 % : 1,879 à 39,862) que chez les patients qui ne présentaient pas une telle insuffisance hépatique au début de l’étude.
Une surveillance doit être exercée chez les patients afin de déceler tout signe d’hépatotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). La prise en charge des signes et des symptômes de l’hépatotoxicité peut nécessiter l’interruption temporaire ou définitive du traitement par MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques).
Dépression médullaire/cytopénie
Lors de l’étude sur le traitement d’association menée auprès de patients atteints d’une LMA de novo qui n’avaient jamais été traités et qui ont reçu des doses fractionnées de MYLOTARG en association avec une chimiothérapie, des baisses de grade 3 ou 4 du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes ont été observées chez 131 (100 %), 124 (96,1 %) et 131 (100 %) patients, respectivement. Dans le groupe témoin (n = 137), des baisses de grade 3 ou 4 du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes ont été observées chez 135 (99,3 %), 131 (97,0 %) et 136 (100,0 %) patients, respectivement.
Au cours de la phase d’induction, un rétablissement du nombre de plaquettes à 50 000/mm3 et à 100 000/mm3 a été observé chez 109 (83,2 %) et 99 (75,6 %) patients recevant MYLOTARG, respectivement. Dans le groupe témoin, un rétablissement du nombre de plaquettes à 50 000/mm3 et à 100 000 mm3 a été observé chez 118 (86,1 %) et 111 (81,0 %) patients. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 34 et 35 jours pour les patients du groupe MYLOTARG, et de 29,0 et 30,0 jours pour les patients du groupe témoin. Au cours de la première phase de consolidation, un rétablissement du nombre de plaquettes à 50 000/mm3 et à 100 000/mm3 a été obtenu par 92 (94,8 %) et 71 (73,2 %) patients recevant MYLOTARG, et par 86 (88,7 %) et 80 (82,5 %) patients du groupe témoin. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 32 et 35 jours pour les patients recevant MYLOTARG et de 27,0 et 28,0 jours pour ceux du groupe témoin. Au cours de la deuxième phase de consolidation, un rétablissement du nombre de plaquettes à 50 000/mm3 et à 100 000/mm3 a été observé chez 80 (97,6 %) et 70 (85,4 %) patients recevant MYLOTARG; et le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 36,5 et 43 jours. Dans le groupe témoin, un rétablissement du nombre de plaquettes à 50 000/mm3 et à 100 000/mm3 a été obtenu par 85 (95,5 %) et 82 (92,1 %) patients au cours de la deuxième phase de consolidation. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 30,0 et de 32,0 jours, respectivement. Le temps de rétablissement du nombre de plaquettes à 50 000/mm3 et à 100 000/mm3 a été plus long chez les patients ayant reçu MYLOTARG dans toutes les phases de traitement que chez les patients du groupe témoin.
Chez 22 (20,4 %) patients du groupe MYLOTARG et 2 (2,0 %) patients du groupe témoin qui ont répondu au traitement (rémission complète [RC] et rémission complète avec rétablissement incomplet de la numération plaquettaire [RCp]), une thrombopénie avec une numération plaquettaire < 50 000/mm3 persistait 45 jours après le début du traitement. Le nombre de patients présentant une thrombopénie persistante est resté similaire d’un cycle de traitement à l’autre (8 [7,4 %] patients lors de la phase d’induction, 8 [8,5 %] patients lors de la première phase de consolidation et 10 [13,2 %] patients lors de la deuxième phase de consolidation). Dans le groupe témoin, une thrombopénie persistante a été observée chez 1 (1,0 %) patient pendant la phase d’induction, aucun patient pendant la première phase de consolidation et 2 (2,4 %) patients pendant la deuxième phase de consolidation.
Au cours de la phase d’induction, un rétablissement du nombre de neutrophiles jusqu’à l’atteinte d’un nombre absolu de neutrophiles (NAN) de 500/mm3 et 1000/mm3 a été confirmé chez 121 (92,4 %) et 118 (90,1 %) patients, respectivement. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 25 jours. Dans le groupe témoin, un rétablissement du nombre de neutrophiles jusqu’à l’atteinte d’un NAN de 500/mm3 et de 1000/mm3 a été confirmé chez 125 (91,2 %) et 120 (87,6 %) patients au cours de la phase d’induction. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 24,0 et de 25,0 jours, respectivement. Au cours de la première phase de consolidation, un rétablissement du nombre de neutrophiles jusqu’à l’atteinte d’un nombre absolu de neutrophiles (NAN) de 500/mm3 et 1000/mm3 a été obtenu par 94 (96,9 %) et 91 (94 %) patients, respectivement; et le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 21 et 25 jours, respectivement. Dans le groupe témoin, un rétablissement du nombre de neutrophiles jusqu’à l’atteinte d’un NAN de 500/mm3 et de 1000/mm3 a été confirmé chez 94 (96,9 %) et 89 (91,8 %) patients au cours de la première phase de consolidation. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 22,0 et de 24,0 jours, respectivement. Au cours de la deuxième phase de consolidation, un rétablissement du nombre de neutrophiles à 500/mm3 et à 1000/mm3 a été observé chez 80 (97,6 %) et 79 (96,3 %) patients, respectivement; et le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 22 et 27 jours, respectivement. Dans le groupe témoin, un rétablissement du nombre de neutrophiles jusqu’à l’atteinte d’un NAN de 500/mm3 et de 1000/mm3 a été confirmé chez 88 (98,9 %) et 88 (98,9 %) patients au cours de la deuxième phase de consolidation. Le temps médian écoulé avant ce rétablissement a été de 22,0 et de 26,0 jours, respectivement.
Lors de l’étude sur le traitement d’association menée auprès de patients atteints d’une LMA de novo qui ont reçu des doses fractionnées de MYLOTARG en association avec une chimiothérapie (n = 131), 102 (77,9 %) patients ont été atteints d’une infection sévère (grade ≥ 3), toutes causes confondues. Dans le groupe témoin, 106 (77,4 %) patients ont présenté une infection sévère (grade ≥ 3), toutes causes confondues. Quatre cas de décès lié au traitement, des suites d’un choc septique, ont été rapportés : 1 (0,8 %) patient du groupe MYLOTARG et 3 (2,2 %) patients du groupe témoin.
Lors de l’étude sur le traitement d’association (n = 131), des saignements ou hémorragies de tous les grades et de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 118 (90,1 %) et 27 (20,6 %) patients, respectivement. Les saignements ou hémorragies de grade 3 les plus fréquents ont été l’hématémèse (3,1 %), l’hémoptysie (3,1 %) et l’hématurie (2,3 %). Des saignements ou hémorragies de grade 4 ont été signalés chez 4 (3,1 %) patients (1 cas d’hémorragie gastro-intestinale, 1 cas d’hémorragie et 2 cas d’hémorragie alvéolaire). Des saignements ou hémorragies mortels sont survenus chez 3 (2,3 %) patients (1 cas d’hématome cérébral, 1 cas d’hématome intracrânien et 1 cas d’hématome sous-dural). Dans le groupe témoin, des saignements ou manifestations hémorragiques de tous les grades et de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 107 (78,1 %) et 12 (8,8 %) patients, respectivement. Le type de saignement ou de manifestation hémorragique de grade 3 le plus fréquent a été le purpura (2,2 %). Un cas mortel de saignement ou de manifestation hémorragique a été signalé chez 1 (0,7 %) patient (hémorragie cérébrale).
La prise en charge des patients atteints d’une infection, d’un saignement ou d’une hémorragie sévère, ou d’autres effets associés à la dépression médullaire, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante, peut nécessiter un report de l’administration de la dose ou l’interruption définitive du traitement par MYLOTARG (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Ajustements posologiques et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système hématopoïétique).
Immunogénicité
L’immunogénicité n’a pas été évaluée chez les patients de l’étude ALFA-0701 traités par MYLOTARG en association avec la DNR et l’AraC. Les données concernant l’immunogénicité de MYLOTARG sont limitées. Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. Au cours d’études cliniques sur l’utilisation de MYLOTARG dans le traitement de la LMA récidivante ou réfractaire, l’immunogénicité de MYLOTARG a été évaluée à l’aide de deux épreuves de dosage immunoenzymatique (par la méthode ELISA [enzyme-linked immunosorbent assay]).
Les patients ayant participé aux essais de phase II n’ont pas produit d’anticorps anti-médicament, et seulement 2 patients ayant participé à un essai de phase I ont produit des anticorps contre le complexe formé par la calichéamicine et le segment de liaison, dont 1 a présenté une concentration plasmatique réduite de hP67.6. De façon générale, le taux d’incidence de la production d’anticorps anti-médicament à la suite du traitement par MYLOTARG a été < 1 % dans l’ensemble des quatre études cliniques ayant fourni des données relatives à ces anticorps. Étant donné le nombre limité de patients qui ont présenté des anticorps anti-médicament, des conclusions définitives ne peuvent être tirées quant à la présence d’anticorps et à ses effets potentiels sur l’efficacité et l’innocuité de MYLOTARG.
La détection des anticorps anti-médicament est fortement liée à la sensibilité et à la spécificité de l’épreuve de dosage. L’incidence des résultats positifs à un dosage des anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la méthode du dosage, la concentration circulante du médicament, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la présence d’une maladie sous-jacente. C’est pourquoi il est difficile de tirer des conclusions valides en comparant l’incidence d’anticorps anti-MYLOTARG à celle d’anticorps dirigés contre d’autres produits.
9.3 Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques
D’autres effets indésirables d’importance clinique moins fréquents ont été liés au médicament ou ont mené à l’abandon :
Affections hématologiques et du système lymphatique : neutropénie fébrile
Affections cardiaques : syndrome coronarien aigu
Affections hépatobiliaires : cholécystite aiguë, hépatite cholestatique, hépatotoxicité
Affections du système nerveux : hématome cérébral, neuropathie périphérique
Troubles rénaux et urinaires : lésion rénale aiguë, insuffisance rénale
9.4 Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives
Le tableau 7 présente un sommaire des anomalies observées dans les résultats hématologiques et biochimiques d’analyse de laboratoire, par groupe de traitement, chez les patients traités dans le cadre de l’étude ALFA-0701.
| ||||||
Anomalies biologiques | N | MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine | N | Daunorubicine + cytarabine | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
Tous grades confondus % | Grades 3/4 % | Tous grades confondus % | Grades 3/4 % | |||
Résultats hématologiques | ||||||
Prolongation du temps de céphaline activée | 125 | 80,0 | 6,4 | 127 | 57,5 | 5,5 |
Diminution de l’hémoglobine | 130 | 100 | 86,2 | 136 | 100 | 89,7 |
Diminution du taux de lymphocytes (nombre absolu) | 129 | 98,5 | 90,7 | 135 | 97,8 | 89,6 |
Diminution du nombre de neutrophiles | 129 | 97,7 | 96,1 | 135 | 98,5 | 97,0 |
Diminution du nombre de plaquettes | 131 | 100 | 100 | 136 | 100 | 100 |
Prolongation du temps de prothrombine | 92 | 84,8 | 3,3 | 92 | 89,1 | 0 |
Diminution du nombre de globules blancs | 131 | 100 | 100 | 136 | 99,3 | 99,3 |
Résultats biochimiques | ||||||
Augmentation du taux d’ALAT | 129 | 78,3 | 10,9 | 134 | 81,3 | 15,7 |
Augmentation du taux de phosphatase alcaline | 128 | 79,7 | 13,3 | 132 | 68,9 | 5,3 |
Hausse du taux d’ASAT | 129 | 89,2 | 14,0 | 134 | 73,9 | 9,0 |
Augmentation du taux de bilirubine | 126 | 51,6 | 7,1 | 132 | 50,8 | 3,8 |
Baisse de la glycémie | 125 | 23,2 | 0,8 | 135 | 11,9 | 1,5 |
Hyperglycémie | 125 | 92,0 | 19,2 | 135 | 91,1 | 17,8 |
Hyperuricémie | 117 | 32,5 | 2,6 | 123 | 28,5 | 0 |
Diminution du taux de phosphates | 129 | 89,2 | 65,1 | 134 | 69,4 | 40,3 |
Diminution du taux de potassium | 130 | 93,1 | 57,7 | 135 | 82,2 | 31,1 |
Diminution du taux de sodium | 130 | 90,0 | 44,6 | 135 | 85,9 | 27,4 |
9.5 Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été constatés depuis l’homologation de MYLOTARG. Comme ces réactions ont été signalées volontairement, à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence avec précision ni de déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament.
Troubles gastro-intestinaux: colite neutropénique*
Infections et infestations : infection fongique pulmonaire, y compris mycose pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii*; et infections bactériennes, y compris infections à
Stenotrophomonas
Troubles rénaux et urinaires : cystite hémorragique*
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux pneumopathie interstitielle*
* Y compris des cas mortels.
10 Interactions médicamenteuses
10.1 Aperçu
Aucune étude clinique n’a été effectuée afin d’évaluer les interactions médicamenteuses de MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection).
10.2 Interactions médicament-médicament
Effet d’autres médicaments sur le gemtuzumab ozogamicine
In vitro, la biotransformation de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine s’effectue principalement par des mécanismes de réduction non enzymatique. Par conséquent, l’administration concomitante de MYLOTARG et d’inhibiteurs ou d’inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ou de l’uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) est peu susceptible de modifier l’exposition à la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine.
Aucune étude clinique portant sur des interactions médicamenteuses n’a été effectuée. D’après des analyses pharmacocinétiques populationnelles, l’association du gemtuzumab ozogamicine avec l’hydroxyurée, la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) ne devrait pas causer de changements significatifs sur le plan clinique de la pharmacocinétique de hP67.6 ou de la calichéamicine non conjuguée.
Effet du gemtuzumab ozogamicine sur d’autres médicaments
Effet sur les substrats du CYP
In vitro, le gemtuzumab ozogamicine et la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine ont affiché une faible capacité d’inhiber l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6 (testé en utilisant seulement du gemtuzumab ozogamicine), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, ainsi qu’une faible capacité de stimuler l’activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4, aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Effet sur les substrats de l’uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT)
In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine a affiché une faible capacité d’inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7, aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Effet sur les transporteurs des médicaments
In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine a affiché une faible capacité d’inhiber l’activité de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistance protein), de la protéine BSEP (pour bile salt export pump), de la protéine associée à la multirésistance (MRP, pour multidrug-resistance-associated protein) MRP2, des protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) MATE1 et MATE2K, des transporteurs d’anions organiques (OAT, pour organic anion transporter) OAT1 et OAT3, des transporteurs de cations organiques (OCT, pour organic cation transporter) OCT1 et OCT2, et des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 et OATP1B3, aux concentrations pertinentes sur le plan clinique.
Effet sur la cytarabine et la daunorubicine
Aucune étude clinique portant sur des interactions médicamenteuses n’a été effectuée. D’après des analyses pharmacocinétiques populationnelles, l’association du gemtuzumab ozogamicine avec la daunorubicine et la cytarabine ne devrait pas causer de changements significatifs sur le plan clinique de la pharmacocinétique de ces agents.
10.3 Interactions médicament-aliment
Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.
10.4 Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions avec les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.
10.5 Interactions médicament-examens de laboratoire
Les interactions avec les examens de laboratoire n’ont pas été établies.
11 Mode d’action et pharmacologie clinique
11.1 Mode d’action
MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre l’antigène CD33. Le gemtuzumab est un anticorps humanisé d’IgG4 (immunoglobuline de classe G et de sous-type 4) qui reconnaît de façon spécifique le CD33. La partie anticorps (hP67.6) se lie de façon sélective à l’antigène CD33, une protéine d’adhésion dépendante de l’acide sialique et présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et des cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. La diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine est une petite molécule cytotoxique semisynthétique dérivée d’un produit naturel. Elle est couplée à l’anticorps par liaison covalente au moyen d’un segment de liaison de l’acide 4-(4’-acétylphénoxy)butanoïque. Des données non cliniques indiquent que l’effet antinéoplasique du gemtuzumab ozogamicine serait d’abord attribuable à la liaison du conjugué anticorps-médicament aux cellules tumorales exprimant le CD33. Le complexe ainsi formé est ensuite internalisé par la cellule, où l’activation de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine, libérée du segment de liaison par hydrolyse, provoque des cassures double brin de l’ADN, ce qui entraîne l’arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose.
11.2 Pharmacodynamie
Des épreuves de toxicité in vitro ont montré que le gemtuzumab ozogamicine pouvait détruire de manière sélective et efficace les cellules cibles de la lignée des cellules de la leucémie humaine (HL-60). Des modèles murins en contexte non clinique ont montré les effets antitumoraux du gemtuzumab ozogamicine sur des cellules tumorales xénogreffées de leucémie promyélocytaire humaine HL-60 chez des souris athymiques. Dans des modèles non cliniques de LMA, l’association d’une chimiothérapie par la daunorubicine et la cytarabine avec le gemtuzumab ozogamicine s’est révélée efficace pour éliminer la maladie et prolonger la survie.
La saturation d’un pourcentage élevé de sites de l’antigène CD33 est présumée nécessaire pour maximiser la libération de calichéamicine dans les blastes leucémiques. Une saturation périphérique quasi maximale du CD33 a été observée dans toutes les études après l’administration de gemtuzumab ozogamicine à des doses de 2 mg/m2 et plus.
11.3 Pharmacocinétique
Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal ciblant l’antigène CD33 (hP67.6), qui est lié de manière covalente à un agent cytotoxique, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine peut être décrite en mesurant les caractéristiques pharmacocinétiques de l’anticorps (hP67.6) ainsi que celles de l’ensemble des dérivés et des dérivés non conjugués de la calichéamicine. Étant donné que la partie hP67.6 présente une sélectivité à l’endroit des cibles sur les molécules intactes, et que les doses de MYLOTARG sont exprimées en milligrammes de protéine (hP67.6), les concentrations de hP67.6 sont considérées comme les principaux paramètres pharmacocinétiques. Une fois que le gemtuzumab ozogamicine s’est lié à la cible, il est internalisé dans la cellule où un clivage par hydrolyse libère la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine. La détermination des paramètres pharmacocinétiques de la calichéamicine non conjuguée a été limitée par la faiblesse des concentrations dans la circulation générale.
On ne dispose pas de données cliniques pharmacocinétiques sur le schéma posologique fractionné; cependant, une simulation de la pharmacocinétique de ce schéma posologique a été effectuée au moyen du modèle pharmacocinétique populationnel. Bien que la dose totale du schéma posologique fractionné ne représente que la moitié de la dose totale du schéma posologique original (9 vs 18 mg/m2), l’aire totale sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de hP67.6 prédite par le modèle pendant toute la période de traitement correspond à 25 % des valeurs produites par le schéma posologique original à 9 mg/m2, et la concentration maximale observée (Cmax) correspond à 24 % des valeurs produites par le schéma posologique original, puisque la pharmacocinétique est non linéaire. D’après le modèle, avec une administration de 3 mg/m2 de gemtuzumab ozogamicine aux jours 1, 4 et 7, la Cmax de hP67.6, qui serait atteinte à la fin de la perfusion, serait de 0,38 mg/L après la première dose et augmenterait à 0,63 mg/L après la troisième dose.
Distribution : In vitro, la liaison de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97 %. In vitro, la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Des analyses pharmacocinétiques populationnelles ont révélé que le volume de distribution total de l’anticorps hP67.6 (somme de V1 [10 L] et V2 [15 L]) était d’environ 25 L.
Métabolisme : On s’attend à ce que la principale voie métabolique du gemtuzumab ozogamicine soit la libération par hydrolyse de la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine. Des études in vitro ont montré que la diméthylhydrazido-N-acétyl-gamma-calichéamicine est largement métabolisée, principalement par des mécanismes de réduction non enzymatique de la fraction disulfure. L’activité (cytotoxicité) des métabolites ainsi produits devrait être considérablement atténuée. Chez les patients, la concentration plasmatique de calichéamicine non conjuguée était généralement faible et la moyenne géométrique prédite de la Cmax après l’administration de la troisième dose était de 1,5 ng/mL (IC à 95 % : 1,4 à 1,6).
Élimination : D’après les analyses pharmacocinétiques populationnelles, la valeur prédite du paramètre de la clairance plasmatique de hP67.6 était de 3 L/h immédiatement après la première dose et de 0,3 L/h par la suite. La demi-vie plasmatique terminale (t½) anticipée de hP67.6 à la posologie recommandée (3 mg/m2) de MYLOTARG est d’environ 160 heures chez un homme adulte moyen.
Âge, origine ethnique et sexe : D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle, l’âge, l’origine ethnique et le sexe n’ont pas eu d’effet important sur l’élimination de MYLOTARG.
Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique officielle n’a été menée sur l’administration de MYLOTARG à des patients atteints d’insuffisance hépatique.
D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle, une insuffisance hépatique légère, définie selon les critères de l’Organ Dysfunction Working Group du National Cancer Institute (ODWG du NCI), ne devrait pas nuire à la clairance du gemtuzumab ozogamicine (anticorps hP67.6 et calichéamicine non conjuguée). Cette analyse a porté sur 405 patients dont l’état de la fonction hépatique correspondait aux catégories de l’ODWG du NCI suivantes : insuffisance hépatique légère (B1, n = 58; et B2, n = 19), insuffisance hépatique modérée (C, n = 6) et fonction hépatique normale (n = 322). La pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
Insuffisance rénale : Aucune étude pharmacocinétique officielle n’a été menée sur l’administration du gemtuzumab à des patients atteints d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
D’après l’analyse pharmacocinétique populationnelle ayant porté sur 406 patients, le paramètre d’élimination du gemtuzumab ozogamicine a été semblable chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 mL/min; n = 149) ou modérée (ClCr 30-59 mL/min; n = 47) et chez les patients présentant un fonctionnement rénal normal (ClCr ≥ 90 mL/min; n = 209). L’effet de l’insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du gemtuzumab ozogamicine n’a pu être évalué, car il n’existe des données que pour un seul patient (ClCr de 15 à 29 mL/min; n = 1).
12 Conservation, stabilité et mise au rebut
Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver la fiole dans l’emballage d’origine afin de protéger le produit de la lumière.
Après la reconstitution et la dilution de MYLOTARG, la solution doit être protégée de la lumière et utilisée immédiatement. Si la solution diluée ne peut être utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) jusqu’à 18 heures et jusqu’à un maximum de 6 heures à la température ambiante (moins de 30 °C). La durée de conservation à la température ambiante (moins de 30 °C) comprend le temps de préparation de la solution diluée, l’équilibration (au besoin) et la période de perfusion. Le délai entre la préparation de la solution diluée et la perfusion ne doit pas excéder 24 heures (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Reconstitution).
13 Particularités de manipulation du produit
La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Reconstitution). MYLOTARG (gemtuzumab ozogamicine pour injection) est sensible à la lumière et doit donc être protégé de celle-ci durant la reconstitution, la dilution et l’administration.
Numéro de contrôle : 255008
20 septembre 2021
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