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MONOFERRIC (Fer-isomaltoside 1000 pour injection)

Renseignements Destinés Aux Professionnels De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Formes posologiques / teneur

Ingrédients non médicinaux d’importance clinique

Intraveineuse

Solution

100 mg/mL de fer élémentaire

Aucun

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Indications Et Utilisation Clinique

MONOFERRICMC (fer-isomaltoside 1000 pour injection) est indiqué pour le traitement de l’anémie ferriprive chez l’adulte, lorsque les préparations de fer à prise orale ne sont pas efficaces ou pas tolérées.

Le diagnostic doit reposer sur des résultats d’épreuves de laboratoire.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :

Il faut soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par MONOFERRIC avant de l’administrer aux patients de plus de 65 ans et surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables chez ces derniers (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) :

MONOFERRIC n’a pas été évalué chez les moins de 18 ans.

Contre-indications

  • Hypersensibilité à ce médicament ou à l’un de ses ingrédients. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
  • Hypersensibilité grave connue à une autre préparation de fer pour administration parentérale
  • Antécédents d’allergies multiples
  • Anémie non ferriprive (p. ex., anémie hémolytique)
  • Surcharge en fer ou trouble de l’utilisation du fer (p. ex., hémochromatose, hémosidérose)
  • Cirrhose décompensée ou hépatite évolutive

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importante

MONOFERRIC est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques à ce médicament ou qui se sont montrés fortement hypersensibles à d’autres préparations de fer parentérales, ou encore les patients qui ont des antécédents connus d’allergies multiples.

Les manifestations suivantes sont des effets indésirables cliniquement importants :

  • graves réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie et des réactions anaphylactoïdes qui mettent la vie en danger ou qui sont mortelles (signalées chez des patients recevant des préparations de fer intraveineuses, y compris MONOFERRIC; voir Système immunitaire, Hypersensibilité ci-dessous);
  • cas graves d’hypotension (voir Appareil cardiovasculaire ci-dessous).

MONOFERRIC ne doit être administré que lorsque le personnel et les traitements nécessaires à la prise en charge de l’anaphylaxie et des autres réactions d’hypersensibilité sont rapidement accessibles (voir Système immunitaire, Hypersensibilité ci-dessous).

Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, notamment en mesurant la tension artérielle et le pouls, durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection.

Généralités

L’administration parentérale d’une trop grande quantité de fer peut mener à l’accumulation excessive de fer dans l’organisme et, dans certains cas, à une hémosidérose iatrogène. MONOFERRIC ne doit pas être administré en présence d’une surcharge en fer (voir CONTRE-INDICATIONS).

Carcinogenèse et mutagenèse

MONOFERRIC n’a pas fait l’objet d’études de carcinogénicité.Le fer-isomaltoside ne s’est révélé ni génotoxique, ni mutagène lors d’une batterie de tests standard : test d’Ames in vitro avec et sans activation métabolique, test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains avec et sans activation métabolique, et test du micronoyau in vivo chez la souris.

Appareil cardiovasculaire

Lors des études cliniques, moins de 1 % (16/1640) des patients ayant reçu MONOFERRIC ont présenté une hypotension, dont des manifestations graves chez moins de 1 % (2/1640) des patients. Des cas d’hypotension ont également été signalés après la commercialisation du produit. L’hypotension peut survenir si l’injection intraveineuse est administrée trop rapidement. Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, notamment d’hypotension, durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection.

Système immunitaire

Hypersensibilité : L’administration parentérale de préparations de fer peut provoquer des réactions d’hypersensibilité, y compris de graves réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes pouvant menacer le pronostic vital. On a également signalé des réactions d’hypersensibilité après l’administration parentérale de complexes de fer à des doses qui n’avaient pas causé de réaction auparavant. MONOFERRIC est contre-indiqué chez les patients qui se sont montrés fortement hypersensibles à d’autres préparations de fer administrées par voie parentérale (voir CONTRE-INDICATIONS).

Le risque de telles réactions est accru chez les patients qui ont des allergies connues, y compris des allergies à certains médicaments, ainsi que chez ceux qui ont des antécédents d’asthme grave, d’eczéma ou d’autres allergies atopiques.

Les patients atteints d’une affection immunitaire ou inflammatoire (p. ex., lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde) sont également plus susceptibles d’avoir une réaction d’hypersensibilité après l’administration parentérale de complexes de fer.

MONOFERRIC peut provoquer des réactions d’hypersensibilité menaçant le pronostic vital ou mortelles, y compris l’anaphylaxie et/ou des réactions anaphylactoïdes. Au cours des essais cliniques, 1,04 % (17/1640) des patients traités par MONOFERRIC ont présenté des réactions d’hypersensibilité sévères ou graves; dans 0,43 % (7/1640) des cas, celles-ci sont survenues dans les 24 heures suivant l’administration du produit. On a également reçu des rapports spontanés de réactions d’hypersensibilité depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance).

MONOFERRIC ne doit être administré qu’en présence de personnel qualifié et d’accès immédiat à des traitements contre toute réaction d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie. Il faut surveiller l’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection. L’apparition d’une réaction d’hypersensibilité ou de signes d’intolérance en cours d’administration commande l’interruption immédiate du traitement.

Infections : Les préparations de fer peuvent stimuler la croissance de bactéries et inhiber la fonction leucocytaire et la phagocytose. L’administration parentérale de fer doit se faire avec prudence en cas d’infection grave aiguë ou chronique. En présence d’une infection chronique, il faut soupeser les bienfaits et les risques du traitement, en tenant compte de la suppression de l’érythropoïèse. MONOFERRIC ne doit pas être administré en présence d’une bactériémie.

Fonction sexuelle/reproduction

L’administration intraveineuse (i.v.) de fer-isomaltoside 1000 n’a pas altéré la fertilité de rats mâles et femelles recevant respectivement des doses maximales de 19 et de 32 mg/kg/jour (3 et 2,5 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain – soit 2000 mg pour une personne pesant 70 kg – pour un cycle de traitement par MONOFERRIC). On a observé des modifications dégénératives de l’appareil reproducteur – dont la réversibilité est inconnue – chez des mâles recevant une dose de 80 mg/kg/jour 3 fois par semaine (5 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC) (voir TOXICOLOGIE).

Appareil tégumentaire

MONOFERRIC doit être administré avec prudence pour éviter l’infiltration paraveineuse, qui peut irriter la peau et donner une coloration brune persistante à la peau au point d’injection. L’infiltration paraveineuse commande l’interruption immédiate du traitement par MONOFERRIC.

Hypophosphatémie

Dans les essais cliniques, le traitement par MONOFERRIC a entraîné une baisse transitoire de la phosphatémie sous les 2 mg/dL chez 5 à 20 % des patients atteints d’anémie ferriprive d’étiologies diverses, et chez 1 à 2 % des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Le nadir a été atteint dans les premières semaines du traitement. Aucun symptôme clinique n’a été signalé. L’hypophosphatémie profonde peut entre autres causer une ostéomalacie, dont des cas ont été signalés par suite de l’administration répétée de fer par voie i.v. Aucun cas d’ostéomalacie n’a été signalé après l’administration de MONOFERRIC.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’emploi de MONOFERRIC chez la femme enceinte.

Chez des rates gravides, l’administration intraveineuse de fer-isomaltoside 1000 à des doses de 11 et de 32 mg/kg/jour pendant 14 jours avant la cohabitation et 17 jours durant la gestation (2 et 6 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC, soit 2000 mg pour une personne pesant 70 kg) a entraîné une fréquence accrue de retard du développement squelettique (voir TOXICOLOGIE).

Chez des lapines gravides, l’administration de fer-isomaltoside 1000 à raison de 43 mg/kg/jour pendant 14 jours (7 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC) s’est traduite par une hausse de la mortalité, des avortements et/ou des accouchements prématurés, une plus forte proportion moyenne de perte post-implantatoire par portée (d’où un nombre moyen plus faible de fœtus viables par portée) et des poids fœtaux moyens plus faibles. Des malformations fœtales évoquant une tératogénicité ont été observées avec les doses de 25 et de 43 mg/kg/jour (4 et 7 fois l’exposition maximale recommandée chez l’humain pour un cycle de traitement par MONOFERRIC), et des variations du développement fœtal sont survenues avec la dose de 43 mg/kg/jour (voir TOXICOLOGIE).

D’après les résultats d’études non cliniques, MONOFERRIC ne doit pas être administré pendant la grossesse. Si une femme devient enceinte pendant le traitement, il faut l’aviser du risque pour le fœtus. MONOFERRIC ne doit pas être administré aux femmes aptes à procréer qui n’utilisent pas une méthode de contraception adéquate.

Femmes qui allaitent : Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, des précautions s’imposent. Aucune étude clinique rigoureuse n’a été effectuée pour vérifier si MONOFERRIC est excrété dans le lait maternel. Lors d’une étude clinique, le taux de fer dans le lait maternel était plus élevé 3 jours après l’administration de MONOFERRIC qu’il ne l’était chez les femmes recevant les soins médicaux usuels (administration de fer par voie orale), mais revenait à une valeur comparable à celle qu’on observait dans le groupe des soins usuels après 1 semaine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Enfants (< 18 ans) : MONOFERRIC n’a pas été évalué chez les moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les études cliniques portant sur MONOFERRIC ne font pas état de différences entre les patients âgés et les plus jeunes quant aux effets indésirables. Cependant, le pourcentage de patients présentant des effets indésirables (EI) graves et des EI mortels a été plus élevé parmi les 65 ans et plus (EI graves : < 65 ans, 6 %; ≥ 65 ans, 19 %; EI mortels : < 65 ans, < 1 %; ≥ 65 ans, 3 %). Il faut soupeser soigneusement les bienfaits et les risques du traitement par MONOFERRIC avant de l’administrer aux patients de plus de 65 ans et surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables chez ces derniers.

Insuffisance hépatique : MONOFERRIC est contre-indiqué en présence de cirrhose décompensée ou d’hépatite évolutive (voir CONTRE-INDICATIONS). En cas de dysfonctionnement hépatique compensé, l’administration de fer par voie parentérale ne doit se faire qu’après une évaluation soigneuse des bienfaits et des risques. L’administration parentérale de fer doit être évitée chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique (taux d’alanine aminotransférase et/ou d’aspartate aminotransférase > 3 fois la limite supérieure de la normale) laquelle peut être aggravée par une surcharge en fer, surtout en cas de porphyrie cutanée tardive. Une surveillance étroite du bilan en fer s’impose pour éviter la surcharge.

Surveillance et examens de laboratoire

L’anémie ferriprive doit être confirmée au moyen d’épreuves de laboratoire appropriées avant la mise en route du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

L’administration parentérale de fer commande la surveillance régulière de la réponse hématologique et des paramètres relatifs au fer, tels que la ferritine sérique et le coefficient de saturation de la transferrine. La surveillance de paramètres comme la ferritine sérique peut contribuer à détecter l’accumulation de fer. 

Il faut mesurer la tension artérielle et la fréquence cardiaque avant et durant l’administration de MONOFERRIC, ainsi que pendant 30 minutes après chaque injection, afin de détecter tout signe ou symptôme d’hypotension. Il faut surveiller l’apparition d’effets indésirables, y compris de signes et de symptômes évoquant une réaction d’hypersensibilité (p. ex., urticaire, œdème, bronchospasme, hypotension, arrêt cardiorespiratoire, syncope, absence de réaction ou perte de conscience) durant l’administration de MONOFERRIC et pendant au moins 30 minutes après chaque injection. L’apparition d’une réaction d’hypersensibilité ou de signes d’intolérance en cours d’administration commande l’interruption immédiate du traitement.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Parmi les 1640 patients traités par MONOFERRIC dans le cadre d’essais cliniques de phase II et III, 2048 effets indésirables survenus pendant le traitement (EIST) ont été signalés chez 869 patients (53 %). Les EIST les plus fréquents (signalés chez plus de 3 % des patients; termes privilégiés) ont été les céphalées (52 [3 %]), la rhinopharyngite et les nausées (45 [3 % chacun], les vomissements (43 [3 %]) et la constipation (41 [3 %]).

Parmi les 2048 EI, 193 (9,4 %) étaient des effets indésirables graves survenus pendant le traitement; ils ont touché 153 (9 %) patients. Aucun effet indésirable grave survenu pendant le traitement n’a été signalé chez plus de 1 % des patients traités par MONOFERRIC. L’EI grave le plus fréquent a été la pneumonie (10 patients), suivie de la progression d’une tumeur maligne (8 patients). Dix EI graves, signalés chez 9 patients (< 1 %), ont été jugés probablement ou possiblement liés à MONOFERRIC : réaction anaphylactique, septicémie staphylococcique, angine instable, crise tonico-clonique, dyspnée, éruption cutanée prurigineuse, syncope et trois cas d’hypersensibilité.

Parmi les 1640 patients traités par MONOFERRIC lors d’essais cliniques, 43 patients (3 %) ont subi des EIST qui ont mené à leur retrait de l’étude.

Dans l’ensemble des essais cliniques, 17 patients sur 1640 (1,04 %) ont présenté une réaction d’hypersensibilité grave ou sévère; chez 7 d’entre eux, la réaction est survenue dans les 24 heures suivant l’administration de MONOFERRIC.

Effets indésirables du médicament observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Au cours des 3 études cliniques à répartition aléatoire, 795 patients ont reçu MONOFERRIC. Dans l’étude CKD-02, 228 patients atteints d’IRC ND ont été exposés à MONOFERRIC, administré par perfusion i.v. ou par injection en bolus i.v. La perfusion était administrée chaque semaine pendant jusqu’à 2 semaines, à une dose totale maximale de 1000 mg par semaine, jusqu’à l’atteinte de la pleine dose de substitution. La dose était diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 %, puis administrée sur une période d’environ 15 à 20 minutes. Dans le cas des injections en bolus, dosées à 500 mg, le produit était administré non dilué pendant environ 2 minutes, 1 fois par semaine jusqu’à l’atteinte de la pleine dose de substitution. Du sulfate de fer a été administré à raison de 200 mg par jour, par voie orale, pendant 8 semaines. La dose cumulative moyenne de MONOFERRIC administrée dans les sous-groupes perfusion et bolus était de 907 ± 170 mg (de 750 à 1500 mg) et de 926 ± 241 mg (de 500 à 2000 mg), respectivement. La dose cumulative moyenne de fer-isomaltoside 1000 était de 916 ± 208 mg (de 500 à 2000 mg).

Dans l’étude IDA-01, 333 patients atteints d’anémie ferriprive de diverses étiologies autres que l’IRC ont été exposés à MONOFERRIC, dont 32 (9,6 %) à une dose cumulative de 1000 mg, 164 (49,2 %) à une dose cumulative de 1500 mg et 130 (39,0 %) à une dose cumulative de 2000 mg. Les 7 autres patients (2,1 %) ont reçu une « autre » dose cumulative. MONOFERRIC a été administré par perfusion i.v. à raison de 1000 mg sur une période d’environ 15 minutes, ou par injection i.v. d’une dose de 500 mg sur une période de 2 minutes par semaine. La dose cumulative maximale se situait à 2000 mg. Par ailleurs, 168 patients ont reçu 200 mg de fer saccharose par perfusion i.v., jusqu’à 2 fois par semaine, la dose cumulative pouvant atteindre 2000 mg.

Dans l’étude CKD-03, 230 patients atteints d’IRC sous hémodialyse ont été exposés à MONOFERRIC; 114 (50 %) ont reçu une dose de 500 mg en une seule injection en bolus i.v. et 116 (50 %), une dose totale de 500 mg fractionnée en 3 injections en bolus i.v. (100 mg + 200 mg + 200 mg). En tout, 117 patients ont reçu une dose de 500 mg de fer-saccharose, fractionnée en 3 injections en bolus i.v. (100 mg + 200 mg + 200 mg).

Tableau 1 : EIST signalés chez ≥ 1 % des patients dans chacune des études cliniques (étude CKD-02 : IRC ND; étude IDA-01 : anémie ferriprive*; étude CKD 03 : IRC dialysée)
*
Les causes de l’anémie ferriprive étaient diverses : saignements utérins anormaux, affections gastro-intestinales, cancer, interventions bariatriques ou autre état/affection entraînant une perte sanguine importante.
 

CKD-02

 

CKD-03

IDA-01

 

Fer-isomaltoside 1000

Sulfate de fer oral

Fer-
isomaltoside
1000

Fer-saccharose

Fer-isomaltoside 1000

Fer-saccharose

 

N

( %)

N

( %)

N

( %)

N

( %)

N

( %)

N

( %)

 

Ensemble d’analyse de l’innocuité

228

 

117

 

230

 

114

 

333

 

168

 
 

Tous les EI

95

(42 %)

53

(45 %)

110

(48 %)

47

(41 %)

144

(43 %)

65

(39 %)

 

Troubles gastro-intestinaux

22

(10 %)

15

(13 %)

19

(8 %)

6

(5 %)

47

(14 %)

19

(11 %)

- Nausées

2

(< 1 %)

2

(2 %)

1

(< 1 %)

   

17

(5 %)

7

(4 %)

- Coloration des fèces

   

5

(4 %)

       

2

(< 1 %)

   

- Diarrhée

7

(3 %)

4

(3 %)

5

(2 %)

2

(2 %)

4

(1 %)

5

(3 %)

- Vomissements

6

(3 %)

1

(< 1 %)

3

(1 %)

2

(2 %)

7

(2 %)

5

(3 %)

- Constipation

4

(2 %)

2

(2 %)

2

(< 1 %)

1

(< 1 %)

5

(2 %)

   

- Douleur abdominale

1

(< 1 %)

           

5

(2 %)

1

(< 1 %)

- Dyspepsie

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

   

3

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Troubles du système nerveux

14

(6 %)

6

(5 %)

13

(6 %)

6

(5 %)

30

(9 %)

23

(14 %)

- Céphalées

2

(< 1 %)

2

(2 %)

7

(3 %)

4

(4 %)

18

(5 %)

11

(7 %)

- Dysgueusie

1

(< 1 %)

           

2

(< 1 %)

5

(3 %)

- Étourdissements

5

(2 %)

   

1

(< 1 %)

   

9

(3 %)

4

(2 %)

- Paresthésie

1

(< 1 %)

   

3

(1 %)

   

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

 

Infections et infestations

25

(11 %)

12

(10 %)

22

(10 %)

15

(13 %)

24

(7 %)

10

(6 %)

- Infection des voies respiratoires supérieures

1

(< 1 %)

   

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

4

(1 %)

6

(4 %)

- Rhinopharyngite

7

(3 %)

4

(3 %)

6

(3 %)

1

(< 1 %)

3

(< 1 %)

   

- Infection des voies respiratoires inférieures

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

4

(2 %)

3

(3 %)

       

- Infection des voies urinaires

4

(2 %)

   

1

(< 1 %)

   

8

(2 %)

1

(< 1 %)

- Pneumonie

2

(< 1 %)

2

(2 %)

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

       
 

Blessure, empoisonnement et complications de l’administration

2

(< 1 %)

   

25

(11 %)

9

(8 %)

4

(1 %)

4

(2 %)

- Chute

1

(< 1 %)

   

7

(3 %)

           

- Hypotension

       

5

(2 %)

1

(< 1 %)

       

- Complication au siège d’une fistule artérioveineuse

       

2

(< 1 %)

2

(2 %)

       

- Hypertension

       

3

(1 %)

           

- Contusion

               

1

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Troubles généraux et réactions au point d’administration

23

(10 %)

9

(8 %)

10

(4 %)

5

(4 %)

26

(8 %)

14

(8 %)

- Pyrexie

7

(3 %)

4

(3 %)

1

(< 1 %)

   

6

(2 %)

   

- Fatigue

3

(1 %)

           

4

(1 %)

5

(3 %)

- Œdème périphérique

5

(2 %)

2

(2 %)

       

1

(< 1 %)

   

- Frissons

           

2

(2 %)

2

(< 1 %)

1

(< 1 %)

- Défaillance d’un appareil

           

2

(2 %)

       

- Extravasation au point de perfusion

                   

2

(1 %)

 

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

10

(4 %)

1

(< 1 %)

9

(4 %)

4

(4 %)

31

(9 %)

7

(4 %)

- Éruption cutanée

2

(< 1 %)

           

14

(4 %)

1

(< 1 %)

- Prurit

1

(< 1 %)

   

3

(1 %)

2

(2 %)

6

(2 %)

1

(< 1 %)

- Exfoliation cutanée

               

5

(2 %)

   

- Prurit généralisé

3

(1 %)

                   

- Hyperhidrose

                   

2

(1 %)

- Coloration de la peau

               

2

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

10

(4 %)

3

(3 %)

16

(7 %)

1

(< 1 %)

27

(8 %)

9

(5 %)

- Dorsalgie

5

(2 %)

           

8

(2 %)

2

(1 %)

- Douleur aux membres

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

5

(2 %)

   

2

(< 1 %)

   

- Arthralgie

       

4

(2 %)

   

7

(2 %)

2

(1 %)

- Myalgie

               

5

(2 %)

1

(< 1 %)

- Spasmes musculaires

3

(1 %)

1

(< 1 %)

3

(1 %)

   

4

(1 %)

1

(< 1 %)

- Faiblesse musculaire

1

(< 1 %)

           

2

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Trouble du métabolisme et de la nutrition

12

(5 %)

2

(2 %)

8

(3 %)

8

(7 %)

9

(3 %)

2

(1 %)

- Hyperphosphatémie

1

(< 1 %)

   

5

(2 %)

4

(4 %)

   

1

(< 1 %)

- Hyperkaliémie

6

(3 %)

   

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

   

1

(< 1 %)

- Hypophosphatémie

               

6

(2 %)

   
 

Anomalies des résultats d’examens de laboratoire

9

(4 %)

2

(2 %)

11

(5 %)

5

(4 %)

13

(4 %)

7

(4 %)

- Hausse du taux de protéine C-réactive

       

6

(3 %)

1

(< 1 %)

4

(1 %)

3

(2 %)

- Hausse de la glycémie

           

2

(2 %)

       

- Sous-décalage du segment ST à l’ECG

           

2

(2 %)

       

- Hausse du taux d’alanine aminotransférase

1

(< 1 %)

           

5

(2 %)

2

(1 %)

- Hausse du taux d’aspartate aminotransférase

1

(< 1 %)

           

5

(2 %)

2

(1 %)

- Baisse de la calcémie

       

3

(1 %)

           
 

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

4

(2 %)

5

(4 %)

6

(3 %)

2

(2 %)

14

(4 %)

6

(4 %)

- Toux

   

2

(2 %)

2

(< 1 %)

   

5

(2 %)

1

(< 1 %)

- Dyspnée

2

(< 1 %)

2

(2 %)

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

5

(2 %)

1

(< 1 %)

- Douleur oropharyngée

   

1

(< 1 %)

       

5

(2 %)

   

- Asthme

               

1

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Troubles vasculaires

8

(4 %)

4

(3 %)

8

(3 %)

1

(< 1 %)

13

(4 %)

6

(4 %)

- Hypertension

7

(3 %)

2

(2 %)

3

(1 %)

1

(< 1 %)

5

(2 %)

1

(< 1 %)

- Hypotension

1

(< 1 %)

   

3

(1 %)

   

2

(< 1 %)

   

- Bouffées vasomotrices

               

2

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Troubles du sang et du système lymphatique

2

(< 1 %)

2

(2 %)

2

(< 1 %)

2

(2 %)

1

(< 1 %)

5

(3 %)

- Anémie

1

(< 1 %)

2

(2 %)

1

(< 1 %)

   

1

(< 1 %)

1

(< 1 %)

- Neutropénie

                   

2

(1 %)

 

Troubles cardiaques

               

5

(2 %)

2

(1 %)

- Palpitations

               

1

(< 1 %)

2

(1 %)

 

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

               

5

(2 %)

3

(2 %)

- Ménorragie

               

3

(< 1 %)

2

(1 %)

 


N : nombre de patients
( %) : pourcentage de patients

Hypophosphatémie :
Dans l’étude IDA-01, 65 (19,5 %) patients du groupe MONOFERRIC et 7 (4,2 %) patients du groupe fer-saccharose ont affiché une phosphatémie < 2 mg/dL. Une hypophosphatémie (phosphatémie < 2 mg/dL) a été signalée chez 3 patients de l’étude CKD-02 et 4 patients de l’étude CKD‑03 (1,3 % et 1,7 %, respectivement) ayant reçu MONOFERRIC, comparativement à 1 patient (< 1 %) du groupe sulfate de fer oral dans l’étude CKD-02 et 2 patients (1,8 %) du groupe fer-saccharose dans l’étude CKD-03.

Un patient traité par MONOFERRIC dans l’étude IDA-01 a présenté une phosphatémie < 1 mg/dL (0,8 mg/dL) à la semaine 4, laquelle s’était normalisée (à 2,6 mg/dL) à la visite suivante. Deux patients du groupe MONOFERRIC ont présenté une phosphatémie < 1 mg/dL dans l’étude CKD-03; aucun cas de phosphatémie < 1 mg/dL n’a été observé dans l’étude CKD-02.

La plupart des patients exposés à MONOFERRIC ont affiché une faible phosphatémie au cours des 4 premières semaines; chez 7 (2,2 %) patients de l’étude IDA-01, la phosphatémie était < 2 mg/dL à la semaine 5. Dans le groupe fer-saccharose, la phosphatémie est demeurée faible pendant 1 à 2 semaines chez la plupart des patients, et était < 2 mg/dL à la semaine 5 chez 1 patient. Les épisodes d’hypophosphatémie ont donc été passagers et s’étaient normalisés à la fin de l’étude dans la plupart des cas.

Aucun cas de d’hypophosphatémie n’a été considéré comme un effet indésirable dans les études CKD-02 et CKD-03. Dans l’étude IDA-01, cependant, l’hypophosphatémie a été signalée en tant qu’effet indésirable chez 6 patients (2 %).

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Étant donné que ces effets sont déclarés spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude. Les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation de MONOFERRIC :

Troubles cardiaques :

Bradycardie fœtale, arrêt cardiaque, tachycardie

Troubles généraux et réactions au point d’administration :

Asthénie, inconfort thoracique, douleur thoracique, frissons, sensations anormales, sensation de chaleur, affection pseudogrippale, érythème au point de perfusion, coloration de la peau au point d’injection, extravasation, douleur

Système immunitaire :

Hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, y compris de très rares cas de choc anaphylactique mortel

Anomalies des résultats des examens de laboratoire :

Baisse de la tension artérielle, hausse de la tension artérielle, hausse de la température corporelle

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs :

Enflure des articulations, douleur aux membres

Troubles du système nerveux :

Sensation de brûlure, accident vasculaire cérébral, crise épileptique tonicoclonique généralisée, inconfort au niveau de la tête, perte de conscience, paresthésie, convulsions, syncope, tremblements

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Asphyxie, bronchospasme, œdème pharyngé, arrêt respiratoire, détresse respiratoire, respiration sifflante

Affections de la peau et des tissus cutanés :

Œdème angioneurotique, dermatite allergique, érythème, érythème généralisé, purpura, éruption cutanée généralisée, coloration de la peau, enflure du visage, urticaire

Troubles vasculaires :

Collapsus circulatoire, bouffées vasomotrices, hypotension, choc

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Comme toute préparation de fer administrée par voie parentérale, MONOFERRIC réduit l’absorption du fer pris simultanément par voie orale. Il faut attendre au moins 5 jours après la dernière injection de MONOFERRIC pour administrer du fer par voie orale.

Interactions médicament-médicament

On n’a pas mené d’études sur les interactions entre MONOFERRIC et d’autres médicaments.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas mené d’études sur les interactions entre MONOFERRIC et des aliments.

Interactions médicament-plante médicinale

On n’a pas mené d’études sur les interactions entre MONOFERRIC et des plantes médicinales.

Interactions du médicament sur les examens de laboratoire

L’administration parentérale de fer peut fausser les résultats du dosage de la bilirubine sérique (taux faussement élevés) et du calcium sérique (taux faussement faibles).

On a constaté que le sérum issu d’un échantillon de sang prélevé 4 heures après l’administration parentérale d’une forte dose de fer (5 mL ou plus) était de couleur brune.

Interactions du médicament sur le mode de vie

L’effet du médicament sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude.

Posologie Et Administration

Considérations posologiques

La dose de MONOFERRIC (fer-isomaltoside 1000 pour injection) est exprimée en milligrammes (mg) de fer élémentaire; 1 millilitre (mL) de MONOFERRIC non dilué contient 100 mg de fer élémentaire.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Le besoin en fer et le calendrier d’administration de MONOFERRIC doivent être établis de manière individuelle. Les valeurs optimales du taux cible d’hémoglobine (Hb) et des réserves de fer peuvent varier d’un patient à l’autre. Une anémie ferriprive ne survient que si toutes les réserves de fer sont essentiellement épuisées. L’administration de fer doit donc viser à combler les carences en fer de l’hémoglobine de même que les réserves de fer.

Le besoin cumulatif en fer peut être calculé au moyen de la formule de Ganzoni (1) ou de la méthode simplifiée énoncée dans le tableau ci-dessous (2). Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC), on a utilisé la formule de Ganzoni; dans l’étude clinique qui regroupait des patients atteints d’anémie ferriprive d’étiologie autre que l’IRC, c’est la méthode simplifiée qui a été utilisée.

  1. Formule de Ganzoni :

  2. (A)
    On recommande de se fonder sur le poids corporel idéal chez les patients obèses. Il existe plusieurs façons de calculer le poids corporel idéal, p. ex., à partir d'un indice de masse corporelle (IMC) théorique de 25 : poids corporel idéal = 25 * (taille en mètres)2.
    (B)
    Pour convertir les valeurs de l’Hb de mM en g/dL, multiplier la valeur en mM par 1,61145.
    (C)
    Facteur de 2,4 = 0,0034 x 0,07 x 10 000
    0,0034 : teneur en fer de l’hémoglobine de 0,34 %
    0,07 : volume sanguin de 70 mL/kg de poids corporel ≈ 7 % du poids corporel
    10 000 – facteur de conversion : 1 g/dL = 10 000 mg/L
    (D)
    Chez les personnes pesant plus de 35 kg, les réserves de fer sont d’au moins 500 mg. Chez les femmes menues, la limite inférieure des réserves de fer normales est de 500 mg. Certaines lignes directrices suggèrent des réserves de 10 à 15 mg de fer/kg de poids corporel, d’autres, des réserves de 1000 mg.
    (E)
    Dans la formule de Ganzoni, le taux cible d’Hb par défaut est de 15 g/dL. S’il y a lieu d’après le tableau clinique, le taux cible d’Hb peut être abaissé.
    Besoin en fer = poids corporel(A) x (Hb cible(E) – Hb réelle)(B) x 2,4(C) +

    dépôt de fer(D)

    [mg de fer] [kg] [g/dL]

    [mg de fer]

  3. Méthode simplifiée :
  4. Besoin en fer
    Hb (g/dL) Patients pesant < 70 kg Patients pesant ≥ 70 kg
    ≥ 10 1000 mg 1500 mg
    < 10 1500 mg 2000 mg

Administration

Inspecter les fioles avant l’utilisation, pour vérifier qu’elles ne contiennent pas de sédiments et ne sont pas endommagées. N’utiliser que si la solution est homogène et exempte de sédiments.

MONOFERRIC ne doit être administré que si un personnel dûment formé pour reconnaître et prendre en charge les réactions anaphylactiques est disponible sur-le-champ, à un endroit offrant l’accès immédiat à des installations complètes de réanimation. Il faut surveiller étroitement le patient pour déceler tout signe ou symptôme d’une réaction d’hypersensibilité pendant et après l’administration de chaque dose de MONOFERRIC. Il faut également surveiller l’apparition d’effets indésirables pendant au moins 30 minutes après l’administration de chaque injection de MONOFERRIC (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire Hypersensibilité et Surveillance et examens de laboratoire).

Chaque fois que l’on administre du fer par voie i.v., il y a un risque de réaction d’hypersensibilité. Ainsi, il convient de réduire au minimum le nombre d’injections i.v. administré.

MONOFERRIC peut être administré par injection en bolus i.v., par perfusion i.v. (goutte-à-goutte) ou encore par injection directe dans la ligne veineuse du dialyseur.

Injection en bolus i.v. :
MONOFERRIC peut être administré par injection en bolus i.v. à une dose pouvant aller jusqu’à 500 mg tout au plus 1 fois par semaine, à un débit maximal de 250 mg de fer/minute. On peut l’administrer non dilué, ou après dilution dans un maximum de 20 mL d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %.

Perfusion i.v. (goutte-à-goutte) :
On peut administrer la dose cumulative totale en une seule perfusion de MONOFERRIC, à raison d’un maximum de 20 mg de fer/kg de poids corporel, ou en perfusions hebdomadaires, jusqu’à ce que la dose cumulative soit atteinte.

Si la dose cumulative dépasse 20 mg de fer/kg de poids corporel, il faut l’administrer en deux doses, espacées d’au moins 1 semaine. Dans la mesure du possible, on recommande d’administrer 20 mg de fer/kg de poids corporel comme première dose. Il en tient au clinicien de juger s’il faut soumettre le patient à des épreuves de laboratoire de suivi avant d’administrer la deuxième dose.

Les doses de 1000 mg et moins doivent être administrées sur une période de 20 minutes ou plus.
Les doses supérieures à 1000 mg doivent être administrées sur une période d’au moins 30 minutes.
L’administration de doses uniques dépassant 1500 mg est déconseillée.

MONOFERRIC doit être dilué uniquement avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, à une concentration d’au moins 1 mg de fer/mL (sans compter le volume de la solution de fer-isomaltoside 1000). Il ne doit pas être dilué avec plus de 500 mL d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %.

Injection dans le dialyseur :
MONOFERRIC peut être administré pendant une séance d’hémodialyse, directement dans la ligne veineuse du dialyseur, selon les directives données pour l’injection en bolus i.v.

Surdosage

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Un surdosage pourrait entraîner l’accumulation de fer dans les sites de stockage, laquelle peut mener à l’hémosidérose. La surveillance de paramètres comme la ferritine sérique peut contribuer à détecter l’accumulation de fer. Le cas échéant, on peut recourir à des mesures de soutien, comme l’administration de chélateurs du fer.

MONOFERRIC ne doit pas être administré aux patients qui présentent une surcharge en fer (voir CONTRE-INDICATIONS).

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

Le fer est essentiel à la synthèse de l’hémoglobine, pour assurer le transport de l’oxygène ainsi que la formation et le bon fonctionnement de composés hémiques et non hémiques jouant un rôle important sur le plan physiologique.

MONOFERRIC (fer-isomaltoside 1000 pour injection) est une suspension colloïdale constituée de particules sphéroïdes de fer-glucide où le fer est fortement lié. La structure des particules de fer-isomaltoside 1000 a été caractérisée par spectroscopie RMN du carbone 13. Cette analyse révèle que le complexe forme une structure matricielle stable constituée d’environ dix atomes de fer(III) pour une molécule de pentamère d’isomaltoside et que le fer(III) se lie dans les cavités de la structure tridimensionnelle formée par les pentamères d’isomaltoside pour aboutir, selon des données in vitro, à une faible teneur en fer libre.

Le composant isomaltoside 1000 de MONOFERRIC est constitué de 3 à 5 unités de glucose totalisant un poids moléculaire moyen d’environ 1000 Da. Sa structure ne présente pas de ramifications détectables, comme en témoigne l’analyse méticuleuse des données spectroscopiques de RMN 13C et 1H. En outre, l’isomaltoside 1000 ne contient aucun sucre réducteur pouvant participer à des réactions d’oxydoréduction du complexe.

La préparation MONOFERRIC est formée d’un complexe de fer et d’isomaltoside 1000, permettant la libération du fer sous forme bioassimilable par les protéines de liaison de cet élément.

Pharmacodynamie

On observe une hausse du nombre de réticulocytes, signe d’une réponse thérapeutique, dans les quelques jours suivant l’administration de MONOFERRIC.

Le taux maximal de ferritine sérique est généralement atteint dans les 7 à 9 jours après l’administration i.v. d’une dose de MONOFERRIC, pour revenir lentement à sa valeur initiale au bout d’environ 3 semaines.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de MONOFERRIC a été étudiée auprès de quatre populations différentes : des patients atteints d’une maladie intestinale inflammatoire, des patients ayant des tumeurs malignes non hématologiques accompagnées d’anémie causée par la chimiothérapie, des patients atteints d’insuffisance rénale chronique de stade 5 sous dialyse et des patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysée. Les doses de MONOFERRIC utilisées variaient de 100 à 1000 mg. On n’a pas évalué la pharmacocinétique de doses uniques ou multiples de plus de 1000 mg.

MONOFERRIC a démontré des hausses proportionnelles à la dose avec des doses allant jusqu’à 500 mg. La pharmacocinétique de MONOFERRIC est linéaire avec l’administration de doses allant jusqu’à 500 mg; des doses plus élevées ont révélé une pharmacocinétique qui dépend de la dose.

Distribution :
Après administration intraveineuse du complexe, le fer est absorbé par les cellules du système réticulo-endothélial, en particulier dans le foie et la rate, d’où le fer diffuse lentement.

Métabolisme :
Le fer circulant est éliminé du plasma par les cellules du système réticulo-endothélial. Le fer se lie immédiatement aux groupements protéiques libres pour former l’hémosidérine ou la ferritine – qui constituent les réserves physiologiques de fer – ou, dans une moindre mesure, la transferrine, une molécule de transport du fer. Sous ces formes, le fer est soumis aux mécanismes de régulation physiologique et permet de reconstituer l’hémoglobine et les réserves de fer.

Excrétion :
Après l’administration d’une dose unique de 100 à 1000 mg de MONOFERRIC lors des études de pharmacocinétique, la demi-vie d’élimination plasmatique du fer injecté ou perfusé allait de 1 à 4 jours. L’élimination rénale du fer était négligeable.

Le fer n’est pas facilement éliminé de l’organisme, et son accumulation peut être toxique. Vu la taille du complexe, MONOFERRIC n’est pas éliminé par les reins. De petites quantités de fer sont excrétées dans l’urine et les fèces.

Populations particulières

Allaitement : On a mesuré les taux de fer dans le lait maternel d’un sous-groupe de femmes participant à une étude clinique sur les hémorragies post-partum. Après 3 jours, ces taux étaient plus élevés chez les femmes traitées par MONOFERRIC, pour revenir aux taux observés chez les femmes du groupe recevant les soins usuels (administration de fer par voie orale) au bout d’une semaine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Conservation Et Stabilité

Conserver le produit entre 15 et 30 °C. Ne pas congeler.

Pour connaître les directives d’entreposage de la solution diluée, voir ci-dessous.

MONOFERRIC (fer-isomaltoside 1000 pour injection) ne doit être dilué qu’avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. Aucune autre solution de dilution ne doit être utilisée aux fins de l’administration i.v., et MONOFERRIC ne doit être mélangé à aucune autre substance thérapeutique. Pour connaître les directives de dilution, voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

MONOFERRIC est destiné à un usage unique. Tout reste de solution doit être jeté conformément aux exigences en vigueur.

Durée de conservation à partir de l’ouverture initiale (produit non dilué) :

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % :

Du point de vue microbiologique, les préparations pour administration parentérale doivent être utilisées immédiatement après dilution avec du chlorure de sodium stérile à 0,9 %.

Directives Particulières De Manipulation

Inspecter les fioles avant l’utilisation, pour vérifier qu’elles ne contiennent pas de sédiments et ne sont pas endommagées. N’utiliser que si la solution est homogène et exempte de sédiments.

Il faut examiner la solution reconstituée avant de l’administrer, et ne l’utiliser que si elle est claire (sans particules).

Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement

MONOFERRIC (fer-isomaltoside 1000 pour injection) est une solution aqueuse colloïdale, opaque et de couleur brun foncé, stérile et exempte d’agents de conservation. Un mL de MONOFERRIC contient l’équivalent de 100 mg de fer élémentaire dans de l’eau pour injection. De l’acide chlorhydrique et de l’hydroxyde de sodium peuvent être ajoutés pour ajuster le pH.

MONOFERRIC est offert en fioles de verre à usage unique.

MONOFERRIC se présente dans les formats suivants :

Format de la fiole unidose

Nombre de fioles par boîte

1 mL

5

5 mL

1 ou 5

10 mL

1 ou 2

 

Numéro de contrôle : 193890
22 juin 2018

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