9.2 Aperçu des interactions médicamenteuses
Les données in vitro indiquent que LORBRENA (lorlatinib) est métabolisé principalement par la CYP3A4 et l’isoenzyme du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase) 1A4, et à un degré moindre, par la CYP2C8, la CYP2C19, la CYP3A5 et l’UGT1A3.
9.4 Interactions médicament-médicament
Inhibiteurs de la CYP3A
Chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (Cmax) d’une dose orale unique de 100 mg de lorlatinib ont été respectivement 42 % et 24 % plus élevées après l’administration d’itraconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A, à raison de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours. L’administration concomitante de lorlatinib et d’inhibiteurs puissants de la CYP3A (p. ex., bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprévir, troléandomycine, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec le ritonavir et l’ombitasvir et/ou le dasabuvir, et ritonavir en association avec le danoprévir, l’elvitégravir, l’indinavir, le lopinavir, le saquinavir ou le tipranavir) peut augmenter la concentration plasmatique de lorlatinib. Les produits renfermant du pamplemousse peuvent également augmenter la concentration plasmatique de lorlatinib. L’emploi concomitant d’un inhibiteur puissant de la CYP3A augmente les concentrations plasmatiques du lorlatinib, ce qui risque d’accroître la fréquence et la sévérité des effets indésirables de LORBRENA. L’administration d’un autre médicament concomitant ayant un effet inhibiteur moins puissant sur la CYP3A doit être envisagée. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant de la CYP3A est nécessaire, il est recommandé de réduire la dose de lorlatinib (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Selon des simulations réalisées à l’aide d’un modèle pharmacocinétique physiologique, l’emploi concomitant de LORBRENA et du fluconazole pourrait augmenter la concentration plasmatique du lorlatinib, ce qui risque d’accroître la fréquence et la sévérité des effets indésirables de LORBRENA. Éviter l’emploi concomitant de LORBRENA et du fluconazole. Si l’administration concomitante est inévitable, réduire la dose initiale de LORBRENA à 75 mg une fois par jour.
Inducteurs de la CYP3A
Chez des sujets volontaires sains, l’ASC moyenne et la Cmax d’une dose unique de 100 mg de lorlatinib ont été respectivement 85 % et 76 % moins élevées après l’administration de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A, à raison de 600 mg une fois par jour pendant 9 jours; une hausse des résultats aux évaluations sanguines de la fonction hépatique (ALAT et ASAT) a également été observée. L’administration concomitante de lorlatinib et d’inducteurs puissants de la CYP3A (p. ex., rifampine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) peut diminuer la concentration plasmatique de lorlatinib. On a observé une hépatotoxicité sévère chez des sujets sains ayant reçu LORBRENA avec la rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A. L’administration concomitante d’un inducteur puissant de la CYP3A et du lorlatinib est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Avant d’amorcer un traitement par le lorlatinib, il faut cesser l’administration de tout inducteur puissant de la CYP3A pendant une période correspondant à au moins 3 demi-vies plasmatiques de l’inducteur. Aucune variation d’importance clinique des résultats des explorations de la fonction hépatique n’a été relevée après l’administration d’une dose unique de 100 mg de lorlatinib par voie orale et de modafinil (un inducteur modéré de la CYP3A) à raison de 400 mg une fois par jour pendant 19 jours à des volontaires sains. L’emploi concomitant du lorlatinib et d’un inducteur modéré de la CYP3A a réduit de 23 % l’ASC de la concentration plasmatique du lorlatinib et a réduit de 22 % la Cmax (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Si l’administration concomitante est inévitable, porter la dose initiale de LORBRENA à 125 mg une fois par jour.
Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides à action locale
Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a eu des effets minimes sur l’exposition plasmatique au lorlatinib (intervalle de confiance [IC] à 90 % pour le rapport des ASCinf, exprimé en pourcentage : 97,6 % à 104,3 %).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le lorlatinib est pris en concomitance avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide à action locale.
Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le lorlatinib
Substrats de la CYP3A
Le lorlatinib a un effet inducteur net sur la CYP3A, aussi bien in vitro qu’in vivo. Son administration par voie orale à raison de 150 mg une fois par jour pendant 15 jours a diminué de 64 % l’ASCinf et de 50 % la Cmax d’une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible de la CYP3A). L’administration concomitante de lorlatinib a entraîné une diminution de l’ASC et de la Cmax du midazolam par rapport à celles que l’on observe lorsque le midazolam est administré seul, ce qui semble indiquer que le lorlatinib est un inducteur de la CYP3A. Par conséquent, il faut éviter d’administrer le lorlatinib en concomitance avec un substrat de la CYP3A dont l’indice thérapeutique est étroit, notamment les contraceptifs hormonaux, l’alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus, puisque le lorlatinib pourrait diminuer la concentration de ces médicaments.
Études in vitro sur l’inhibition et l’induction d’autres isoenzymes du CYP
D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le lorlatinib de la biotransformation des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP2D6.
In vitro, il est ressorti des études que le lorlatinib inhibe la CYP2C9 et qu’il active le récepteur des prégnanes (PXR, pour pregnane-X-receptor) humain; l’effet net in vivo est une faible induction de la CYP2C9. Ces études ont aussi révélé que le lorlatinib a un effet inhibiteur ainsi qu’un effet inducteur sur la CYP3A qui sont fonction du temps; l’effet net in vivo est une induction. Les études in vitro ont également révélé que le lorlatinib est un inducteur de la CYP2B6 et qu’il active le récepteur constitutif des androstanes (CAR, pour constitutive androstane receptor) chez l’humain; in vivo, il est un faible inducteur de la CYP2B6. Par conséquent, l’utilisation concomitante du lorlatinib et d’un substrat de la CYP2B6 (p. ex., bupropion, éfavirenz) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du substrat de la CYP2B6. In vitro, il est peu probable que le lorlatinib produise des interactions médicament-médicament par induction de la CYP1A2.
In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a démontré un faible potentiel d’interaction médicament-médicament par inhibition des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A, ou par induction des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A.
Études in vitro sur l’inhibition du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase)
D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le lorlatinib de la biotransformation des substrats de l’UGT1A1, l’UGT1A4, l’UGT1A6, l’UGT1A9, l’UGT2B7 et l’UGT2B15. Il est ressorti des études in vitro que le lorlatinib inhibe l’UGT1A1 et qu’il active le PXR; l’effet net in vivo est une faible induction de l’UGT.
D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le principal métabolite circulant du lorlatinib des substrats de l’UGT1A1, l’UGT1A4, l’UGT1A6, l’UGT1A9, l’UGT2B7 et l’UGT2B15.
Études in vitro sur les protéines de transport
Les résultats d’études menées in vitro indiquent qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le lorlatinib de l’activité de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistance protein; dans la circulation générale), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) 1B1 et 1B3, de la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) 2K, du transporteur d’anions organiques (OAT, pour organic anion transporter) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT, pour organic cation transporter) 2. Il est ressorti des études in vitro que le lorlatinib inhibe la glycoprotéine P (Pgp) et qu’il active le PXR; l’effet net in vivo est une induction modérée de la Pgp. Le lorlatinib pourrait inhiber l’activité de la P‑gp (dans la circulation générale et dans les voies digestives), de la BCRP (dans les voies digestives) et des transporteurs OCT1, MATE1 et OAT3 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.
D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le principal métabolite circulant du lorlatinib des substrats de la P‑gp, de la BCRP et des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2K.
Études in vivo sur les protéines de transport
Selon une étude des interactions médicamenteuses chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules, le lorlatinib est un inducteur modéré de la Pgp. Il convient donc d’utiliser le lorlatinib en association avec les substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite (comme la digoxine) avec prudence, car la concentration plasmatique de ces substrats est susceptible de diminuer.
9.5 Interactions médicament-aliment
Le lorlatinib peut être pris avec ou sans nourriture. L’administration de lorlatinib avec un repas riche en gras et en calories a produit une ASCinf 5 % plus élevée et une Cmax 9 % plus basse (rapport des ASCinf : 104,7 %; IC à 90 % pour le rapport : 101,3 % à 108,3 %; rapport des Cmax : 90,89 %; IC à 90 % pour le rapport : 84,82 % à 97,40 %) que l’exposition consécutive à une prise à jeun le matin. Cependant, la prise de lorlatinib avec des aliments qui sont des inhibiteurs puissants de la CYP3A (p. ex., les produits contenant du pamplemousse) peut augmenter la concentration plasmatique de lorlatinib et doit donc être évitée.
9.6 Interactions médicament-plante médicinale
L’administration concomitante du lorlatinib et de produits à base de plantes médicinales qui sont des inducteurs puissants de la CYP3A (p. ex., le millepertuis) peut diminuer la concentration plasmatique de lorlatinib. L’administration concomitante d’un inducteur puissant de la CYP3A et du lorlatinib est contre-indiquée (voir 2 CONTRE-INDICATIONS et 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans la mesure du possible, il faut également éviter l’administration concomitante de produits à base de plantes médicinales qui sont des inducteurs modérés de la CYP3A, car ils peuvent aussi diminuer la concentration plasmatique de lorlatinib.