Voir 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
LORBRENA (lorlatinib) doit uniquement être administré après confirmation de la présence d’un réarrangement d’ALK au moyen d’une épreuve validée. Le dépistage du CPNPC ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée.
Interactions médicament-médicament
Risque d’hépatotoxicité grave avec l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A
On a observé une hépatotoxicité sévère chez 10 des 12 sujets sains ayant reçu une dose unique de LORBRENA avec plusieurs doses quotidiennes de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A. Une hausse du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 4 est survenue chez 6 sujets (50 %), une hausse d’ALAT ou d’ASAT de grade 3, chez 4 sujets (33 %) et une hausse d’ALAT ou d’ASAT de grade 2, chez 1 sujet (8 %). Les hausses des taux d’ALAT ou d’ASAT sont survenues en l’espace de 3 jours, et les taux se sont normalisés après un délai médian de 15 jours (de 7 à 34 jours; médiane de 18 jours si la hausse était de grade 3 ou 4, et de 7 jours si elle était de grade 2).
Aucune variation d’importance clinique des résultats des explorations de la fonction hépatique n’a été relevée chez les sujets sains qui avaient reçu en concomitance le lorlatinib et le modafinil (un inducteur modéré de la CYP3A (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Cancérogenèse et mutagenèse
Voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE.
Appareil cardiovasculaire
Bloc auriculoventriculaire (AV)
L’allongement de l’intervalle PR et le bloc auriculoventriculaire (AV) sont parmi les effets indésirables signalés chez les patients recevant LORBRENA. Parmi les 476 patients ayant reçu LORBRENA à 100 mg par jour lors des études B7461001 (n = 327) et B7461006 (n = 149), et que l’on avait soumis à un électrocardiogramme (ECG) au départ, 9 (1,9 %) ont subi un bloc AV et 1 (0,2 %), un bloc AV de grade 3 avec pose d’un stimulateur cardiaque (voir 10.2 Pharmacodynamie).
Si un bloc AV apparaît, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Hypertension
Une hypertension peut survenir chez les patients traités par LORBRENA (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Lors des études B7461001 et B7461006, une hypertension est survenue chez 62 patients (13 %) ayant reçu LORBRENA à 100 mg une fois par jour, et chez 29 de ces patients (6,1 %), l’hypertension était de grade 3 ou 4. Le temps médian écoulé avant l’apparition de l’hypertension était de 6,4 mois (extrêmes : 1 jour et 2,8 ans), et 11 (2,3 %) des patients ont temporairement interrompu le traitement par LORBRENA en raison d’une hypertension.
Interrompre le traitement par LORBRENA puis le reprendre à une dose réduite ou le cesser définitivement, selon la sévérité de l’hypertension (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Conduite de véhicules et utilisation de machines
LORBRENA a une influence modérée sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines. Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou qu’ils font fonctionner des machines, car le médicament peut avoir des effets sur système nerveux central (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques, Troubles du système nerveux).
Système endocrinien et métabolisme
Hyperlipidémie
L’emploi de LORBRENA a été associé à une augmentation des taux sériques de cholestérol et de triglycérides (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Parmi les 476 patients traités par LORBRENA à 100 mg une fois par jour au cours des études B7461001 (n = 327) et B7461006 (n = 149), 87 (18 %) ont connu une hausse de grade 3 ou 4 du cholestérol total et 92 (19 %), une hausse de grade 3 ou 4 des triglycérides. Le temps médian écoulé avant l’apparition de l’hypercholestérolémie ou de l’hypertriglycéridémie était de 15 jours. La durée médiane de l’hypercholestérolémie et de l’hypertriglycéridémie était de 451 et de 427 jours, respectivement. Le traitement par le lorlatinib n’a été définitivement arrêté chez aucun patient en raison d’une hypercholestérolémie ou d’une hypertriglycéridémie associée. Il a fallu interrompre le traitement temporairement chez 18 (4 %) et 33 (7 %) des patients, et réduire la dose de LORBRENA chez 6 (1 %) et 13 (3 %) des patients en raison de hausses du cholestérol et des triglycérides lors des études B7461001 et B7461006, respectivement. L’instauration d’un traitement hypolipidémiant s’est imposée chez 397 (83 %) des patients; le temps médian écoulé avant l’instauration était de 17 jours.
L’instauration d’un traitement hypolipidémiant ou l’augmentation de la dose du traitement hypolipidémiant en cours sont recommandées (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Hyperglycémie
Une hyperglycémie peut survenir chez les patients traités par LORBRENA (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES). Lors des études B7461001 et B7461006, une hyperglycémie est survenue chez 44 patients (9,2 %) ayant reçu LORBRENA à 100 mg une fois par jour, et chez 15 de ces patients (3,2 %), l’hyperglycémie était de grade 3 ou 4. Le temps médian écoulé avant l’apparition de l’hyperglycémie était de 4,8 mois (extrêmes : 1 jour et 2,9 ans), et 0,8 % des patients ont temporairement interrompu le traitement par LORBRENA en raison d’une hyperglycémie.
Interrompre le traitement par LORBRENA puis le reprendre à une dose réduite ou le cesser définitivement, selon la sévérité de l’hyperglycémie (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Surveillance et épreuves de laboratoire
Détection d’un réarrangement d’ALK
LORBRENA doit uniquement être administré après confirmation de la présence d’un réarrangement d’ALK au moyen d’une épreuve validée. Le dépistage du CPNPC ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée.
Épreuves fonctionnelles hépatiques
Aucune variation d’importance clinique des résultats des explorations de la fonction hépatique n’a été relevée chez les sujets sains qui avaient reçu en concomitance le lorlatinib et le modafinil (un inducteur modéré de la CYP3A (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Enzymes pancréatiques – Hausse des taux de lipase et d’amylase
Vérifier s’il y a élévation des taux de lipase et d’amylase avant d’amorcer le traitement par LORBRENA, et périodiquement par la suite si l’état clinique le dicte.
Surveillance par ECG
Effectuer un ECG avant d’amorcer le traitement par LORBRENA puis tous les mois durant celui-ci, surtout chez les patients prédisposés à des manifestations cardiaques d’importance clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Hypertension
La tension artérielle doit être maîtrisée avant l’instauration du traitement par LORBRENA. Elle doit être vérifiée après 2 semaines, puis au moins une fois par mois pendant le traitement par LORBRENA. Interrompre le traitement, puis le reprendre à dose réduite, ou cesser définitivement celui-ci, selon la sévérité de l’hypertension (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypertension; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Hyperlipidémie
Mesurer la cholestérolémie et la triglycéridémie avant de commencer le traitement par LORBRENA puis 2, 4 et 8 semaines après l’amorce du traitement, et périodiquement par la suite. Interrompre le traitement, puis le reprendre à la même dose à la première occurrence d’hyperlipidémie; reprendre le traitement par LORBRENA à la même dose ou à une dose réduite en cas de récurrence, selon la sévérité de l’hyperlipidémie (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques).
Hyperglycémie
Évaluer la glycémie à jeun avant l’instauration du traitement par LORBRENA, et la surveiller périodiquement par la suite (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme; 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Système nerveux
Effets sur le système nerveux central
Des effets sur le système nerveux central (SNC) ont été observés chez des patients recevant LORBRENA (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Parmi ces effets, on comptait les suivants : convulsions; effets psychotiques; et altérations de la fonction cognitive, de l’humeur (dont des idées suicidaires), du langage, de l’état mental et du sommeil. Dans l’ensemble, des effets sur le SNC se sont produits chez 246 (52 %) des 476 patients qui ont reçu 100 mg de LORBRENA une fois par jour au cours des études cliniques (voir 8.2 Effets indésirables observés au cours des études cliniques). Des troubles cognitifs sont survenus chez 132 (28 %) des 476 patients; chez 14 patients (2,9 %), ils étaient sévères (grade 3 ou 4). Des troubles de l’humeur sont survenus chez 102 patients (21 %); chez 8 patients (1,7 %), ils étaient sévères. Des troubles du langage sont survenus chez 50 patients (11 %); chez 3 patients (0,6 %), ils étaient sévères. Des effets psychotiques sont survenus chez 33 patients (7 %); chez 3 patients (0,6 %), ils étaient sévères. Des altérations de l’état mental sont survenues chez 6 patients (1,3 %); chez 5 patients (1,1 %), elles étaient sévères. Des convulsions se sont produites chez 9 (1,9 %) des patients; elles étaient parfois accompagnées d’autres effets neurologiques. Des effets sur le sommeil sont survenus chez 55 (12 %) des patients. Le temps médian écoulé avant l’apparition de tout effet sur le SNC était de 1,4 mois (1 jour-3,4 ans). Dans l’ensemble, il a fallu cesser définitivement le traitement par LORBRENA chez 10 patients (2,1 %) pour cause d’effet sur le SNC; il a fallu suspendre le traitement chez 46 patients (10 %) et réduire la dose chez 36 patients (8 %).
Une modification de la dose pourrait être nécessaire chez les patients qui subissent de tels effets sur le SNC. L’arrêt définitif du traitement par LORBRENA est recommandé chez les patients qui reçoivent un diagnostic d’effets sur le SNC de grade 4 (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Fonction sexuelle : risque pour les femmes et les hommes
On doit informer les femmes en mesure de procréer qu’elles doivent éviter de devenir enceintes durant leur traitement par LORBRENA. Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive non hormonale très efficace pendant leur traitement par LORBRENA, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir 9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). S’il est absolument nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive hormonale, le condom doit y être associé. La méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.
Il faut conseiller aux hommes dont les partenaires féminines sont en âge d’avoir des enfants d’utiliser une méthode de contraception efficace, y compris le condom, et aux hommes dont les partenaires sont enceintes d’utiliser le condom, et ce, pendant toute la durée de leur traitement par LORBRENA et pendant au moins 97 jours après la prise de la dernière dose.
- Fertilité
D’après les données non cliniques sur l’innocuité, la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise pendant le traitement par LORBRENA (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On ignore si LORBRENA altère la fertilité féminine. Les hommes devraient demander conseil sur les moyens efficaces à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement.
Appareil respiratoire
Pneumopathie interstitielle/pneumonite
On a observé des effets indésirables sévères – dont certains ont menacé le pronostic vital – évoquant une pneumonite pendant le traitement par LORBRENA. Lors des études B7461001 (n = 327) et B7461006 (n = 149), une pneumonite est survenue chez 9 patients (1,9 %) traités par LORBRENA à 100 mg une fois par jour; elle était de grade 3 ou 4 chez 3 (0,6 %) d’entre eux. Le traitement par LORBRENA a été abandonné par 4 (0,8 %) des patients pour cause de pneumopathie interstitielle/pneumonite.
Il faut vérifier rapidement la présence de pneumopathie interstitielle/pneumonite chez tout patient qui éprouve une aggravation des symptômes pulmonaires évoquant de telles affections (p. ex., dyspnée, toux et fièvre). Cesser l’administration de LORBRENA sur-le-champ chez les patients chez qui l’on soupçonne une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Il faut cesser définitivement le traitement par LORBRENA en présence d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite liée au traitement, quelle qu’en soit la sévérité (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
7.1 Populations particulières
7.1.1 Femmes enceintes
Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir 16 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de LORBRENA chez la femme enceinte. LORBRENA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte.
L’emploi de LORBRENA n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive.
7.1.2 Femmes qui allaitent
On ignore si le lorlatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. On ne peut exclure l’existence d’un risque pour le nouveau-né.
LORBRENA ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu durant le traitement par LORBRENA et pendant les 7 jours suivant la prise de la dernière dose.
7.1.3 Enfants
Enfants (<18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
7.1.4 Personnes âgées
Parmi les 295 patients qui ont reçu LORBRENA à 100 mg une fois par jour par voie orale lors de l’étude B7461001, 241 avaient moins de 65 ans, et 54, 65 ans ou plus. Parmi les 149 patients de l’étude B7461006 qui ont reçu LORBRENA à 100 mg une fois par jour par voie orale, 90 avaient moins de 65 ans, et 59, 65 ans ou plus. Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les 65 ans ou plus : troubles cognitifs, dyspnée, fatigue, arthralgie, diarrhée, anémie, myalgie, vomissements, dorsalgie et éruption cutanée. Les données limitées sur l’innocuité et l’efficacité de LORBRENA chez les patients de 65 ans ou plus ne semblent pas indiquer la nécessité d’un ajustement posologique pour cette population (voir 10 PHARMACOLOGIE CLINIQUE). On n’a pas observé de différence d’importance clinique sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes.