10.1 Mode d’action
Le lorlatinib est une petite molécule compétitive de l’adénosine triphosphate (ATP), qui pénètre dans le cerveau, qui inhibe de manière sélective les tyrosines kinases ALK et ROS1 et qui agit sur les mécanismes de résistance consécutifs à un traitement préalable par un inhibiteur de l’ALK.
10.2 Pharmacodynamie
Lors d’études non cliniques réalisées au moyen d’enzymes recombinantes et d’épreuves cellulaires, le lorlatinib a inhibé fortement l’activité catalytique de gènes ALK non mutants et d’une grande variété de gènes ALK mutants de kinases pertinentes sur le plan clinique. Les mutations d’ALK analysées comprenaient celles qui confèrent une résistance à d’autres inhibiteurs de l’ALK.
Le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à de faibles concentrations plasmatiques nanomolaires de la molécule libre chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs exprimant le partenaire de fusion EML4 (type 4 de protéine associée au microtubule de l’échinoderme) avec le variant ALK1 (v1), notamment les mutations d’ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d’ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour conférer une résistance aux inhibiteurs d’ALK de première et de deuxième générations. Le lorlatinib s’est également révélé capable de traverser la barrière hématoencéphalique, entraînant une exposition cérébrale au médicament efficace chez la souris et le rat. Chez des souris qui portaient dans le cerveau un implant tumoral orthotrope EML4‑ALK ou EML4‑ALKL1196M, le lorlatinib a produit une réduction du volume de la tumeur et a prolongé la survie. L’efficacité antitumorale globale du lorlatinib était proportionnelle à la dose et corrélée à l’inhibition de la phosphorylation d’ALK.
Électrophysiologie cardiaque
Intervalle QT
Lors de l’étude B7461001, 2 patients (0,7 %) ont présenté des valeurs absolues de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) supérieures à 500 ms et, chez 5 patients (1,8 %), la variation du QTcF par rapport aux valeurs initiales a été supérieure à 60 ms.
Par ailleurs, une étude avec double permutation menée auprès de 16 volontaires sains a évalué les effets d’une dose unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg ou 100 mg) administrée par voie orale avec ou sans itraconazole à raison de 200 mg une fois par jour. Lors de cette étude, aucune augmentation de l’intervalle QTc moyen n’a été notée à la concentration moyenne du lorlatinib observée.
Intervalle PR
Chez 295 patients qui ont reçu du lorlatinib à la posologie recommandée (soit 100 mg une fois par jour) et avaient été soumis à une évaluation électrocardiographique au cours de l’étude B7461001, la variation maximale moyenne de l’intervalle PR par rapport à la valeur initiale s’est établie à 16,4 ms (IC à 90 % : 13,4 à 19,4 ms). Des 284 patients dont l’intervalle PR était < 200 ms, 14 % (40 patients) ont présenté un allongement de l’intervalle PR ≥ 200 ms après le début du traitement par le lorlatinib. Cet allongement était proportionnel à la dose. Un bloc auriculoventriculaire s’est produit chez 1,0 % des patients.
Si l’intervalle PR s’allonge, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
10.3 Pharmacocinétique
Absorption
Chez les patients atteints d’un cancer, la concentration plasmatique de lorlatinib atteint rapidement son pic; le Tmax médian est de 1,2 heure après l’administration d’une dose unique de 100 mg et de 2,0 heures après l’administration de doses uniquotidiennes répétées de 100 mg.
Après l’administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80,8 % (IC à 90 % : 75,7 % à 86,2 %) comparativement à l’administration intraveineuse.
L’administration de lorlatinib avec un repas riche en gras et en calories a produit une ASCinf 5 % plus élevée et une Cmax 9 % plus basse (rapport des ASCinf : 104,7 %; IC à 90 % pour le rapport : 101,3 % à 108,3 %; rapport des Cmax : 90,89 %; IC à 90 % pour le rapport : 84,82 % à 97,40 %) que l’exposition consécutive à une prise à jeun le matin. Le lorlatinib peut être pris avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a un effet minime sur la concentration plasmatique du lorlatinib (rapport des ASCinf : 100,9 %; IC à 90 % pour le rapport : 97,6 % à 104,3 %). Aucun ajustement posologique n’est recommandé lorsque le lorlatinib est pris en concomitance avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide à action locale.
Après l’administration de doses uniquotidiennes multiples, la Cmax du lorlatinib a augmenté proportionnellement à la dose et l’ASC de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASCtau) a augmenté de façon légèrement moins que proportionnelle à la dose dans l’éventail de doses allant de 10 mg à 200 mg une fois par jour.
À la dose de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique (CV [%]) des concentrations plasmatiques maximales de lorlatinib mesurée le 15e jour du cycle 1 était de 577 (42) ng/mL et l’ASC0-24 était de 5650 (39) ng•h/mL chez les patients atteints de cancer. La moyenne géométrique (CV [%]) de la clairance orale était de 17,7 (39) L/h.
Distribution
La liaison in vitro du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66 % et sa liaison à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide est modérée.
La moyenne géométrique (CV [%]) du volume de distribution à l’état d’équilibre du lorlatinib était de 305 (28) L après l’administration intraveineuse d’une dose de 50 mg à des sujets sains. Chez des patients atteints d’un cancer, la moyenne géométrique (CV [%]) du volume de distribution apparent (Vz/F) était de 352 (37) L après l’administration d’une dose unique de 100 mg.
Métabolisme
Chez l’humain, les principales voies métaboliques du lorlatinib sont l’oxydation et la glucuroconjugaison. Des données in vitro indiquent que le lorlatinib est métabolisé principalement par la CYP3A4 et l’UGT1A4 et, à un moindre degré, par la CYP2C8, la CYP2C19, la CYP3A5 et l’UGT1A3.
Dans le plasma, l’acide benzoïque, un métabolite du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons de l’amide et de l’éther aromatique du lorlatinib, s’est avéré un métabolite majeur comptant pour 21 % de la radioactivité circulante. Ce métabolite résultant du clivage oxydatif est inactif sur le plan pharmacologique.
Élimination
Chez les patients atteints d’un cancer, la demi-vie plasmatique du lorlatinib a été de 23,6 heures après l’administration d’une dose unique de 100 mg. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique de lorlatinib est plus faible que ce que la pharmacocinétique d’une seule dose laisserait présager, ce qui indique un effet net d’auto-induction de la biotransformation du lorlatinib. Après l’administration par voie orale d’une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une proportion moyenne de 47,7 % de la radioactivité a été récupérée dans les urines et de 40,9 %, dans les selles, pour une récupération moyenne globale de 88,6 %.
Chez l’humain, la forme inchangée du lorlatinib constituait le principal composant dans le plasma et les selles, où elle comptait pour 44 % et pour 9,1 % de la radioactivité totale, respectivement. Moins de 1 % de la forme inchangée du lorlatinib a été détecté dans les urines.
Populations particulières et états pathologiques
- Enfants : L’innocuité et l’efficacité de LORBRENA (lorlatinib) n’ont pas été établies chez les enfants.
- Personnes âgées : Lors des études B7461001 (n = 327) et B7461006 (n = 149), 25,5 % des 476 patients ayant reçu le lorlatinib à 100 mg une fois par jour par voie orale étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 215 patients de la population de l’étude B7461001 évaluée pour l’efficacité, 17,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et sur les 149 patients du groupe lorlatinib de l’étude B7461006, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus. On n’a pas observé de différence cliniquement pertinente sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
- Âge, sexe, origine ethnique, poids corporel et phénotype : D’après les analyses démographiques des paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d’un CPNPC avancé et chez les sujets volontaires sains, l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le poids et les phénotypes de la CYP3A5 et de la CYP2C19 n’exercent pas d’effet d’importance clinique.
- Insuffisance hépatique : Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l’insuffisance hépatique risque d’augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. On a exclu des études cliniques les patients dont le taux d’ASAT ou d’ALAT dépassait 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou, lorsque la tumeur sous-jacente était en cause, ceux dont le taux dépassait 5,0 fois la LSN), ainsi que les patients dont la bilirubinémie totale dépassait 1,5 fois la LSN. Des études pharmacocinétiques de population ont montré qu’il n’y avait pas d’altération cliniquement significative de l’exposition au lorlatinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 50). Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). LORBRENA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.
- Insuffisance rénale : Moins de 1 % de la dose de lorlatinib est détectée dans les urines sous forme inchangée. Les sujets dont la créatininémie dépassait 1,5 fois la LSN ou dont la clairance de la créatinine (CLcr) estimée était inférieure à 60 mL/min ont été exclus des études cliniques. Des études pharmacocinétiques de population ont montré qu’il n’y avait pas d’altération cliniquement significative de l’exposition au lorlatinib à l’état d’équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 103; CLcr : 60‑89 mL/min) ou modérée (n = 41; CLcr : 30‑59 mL/min). D’après une étude sur l’insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe absolu, d’après le DFGe calculé par la formule de l’étude MRDR [Modification of Diet in Renal Disease] en mL/min/1,73 m2 × la surface corporelle mesurée/1,73 ≥ 30 mL/min). Dans cette étude, l’ASCinf du lorlatinib a augmenté de 41 % chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe absolu < 30 mL/min), par rapport aux sujets qui présentaient une fonction rénale normale (DFGe absolu ≥ 90 mL/min). En cas d’insuffisance rénale sévère, réduire la dose recommandée de LORBRENA de 100 à 75 mg une fois par jour par voie orale (voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les caractéristiques pharmacocinétiques du lorlatinib n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qui doivent subir une hémodialyse.