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LORBRENA (lorlatinib)

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Renseignements Destinés Aux Professionnels De La Santé

INDICATIONS

LORBRENA (lorlatinib) est indiqué en monothérapie pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique ALK (anaplastic lymphoma kinase)-positif chez les patients adultes dont la maladie a évolué au cours d’un traitement par le crizotinib et au moins un autre inhibiteur d’ALK, ou chez les patients dont la maladie a progressé au cours d’un traitement par le céritinib ou l’alectinib.

L’autorisation de commercialisation conditionnelle repose sur le taux de réponse tumorale objective, principal critère d’évaluation de l’efficacité, et sur la durée de la réponse; aucun bienfait sur la survie globale n’a été démontré (voir ESSAIS CLINIQUES).

Enfants

Enfants (< 18 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de LORBRENA chez les enfants et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Personnes âgées

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Des 275 patients atteints d’un CPNPC ALK-positif traités par LORBRENA, 53 (19,3 %) avaient au moins 65 ans. Les données limitées sur l’innocuité et l’efficacité du lorlatinib chez les patients de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer la nécessité d’ajustements posologiques pour cette population (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Contre-indications

LORBRENA (lorlatinib) est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, TENEURS, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

L’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A et de LORBRENA est contre-indiqué (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Posologie Et Administration

Considérations posologiques

Inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A du cytochrome P450 (CYP3A)

L’administration concomitante de LORBRENA (lorlatinib) et d’un inhibiteur puissant de la CYP3A pourrait accroître la concentration plasmatique du lorlatinib. L’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A et de LORBRENA doit être évité. L’administration d’un autre médicament ayant un effet inhibiteur moins puissant sur la CYP3A doit être envisagée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si un inhibiteur puissant de la CYP3A doit être administré en concomitance, la posologie de LORBRENA de 100 mg, une fois par jour, doit être réduite à 75 mg, une fois par jour (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Lors de l’arrêt de l’administration concomitante de l’inhibiteur puissant de la CYP3A, la dose de LORBRENA qui était administrée avant l’instauration de l’inhibiteur puissant de la CYP3A doit être rétablie, après une période de sevrage thérapeutique équivalant à 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur de la CYP3A.

Insuffisance hépatique

On n’a pas mené d’études formelles sur l’emploi du lorlatinib en présence d’une atteinte hépatique. Aucun réglage de la dose n’est requis en présence d’insuffisance hépatique légère. Les éléments d’information existants sur l’emploi de LORBRENA chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère sont limités (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale

On n’a pas mené d’études formelles sur l’emploi du lorlatinib en présence d’une atteinte rénale. Selon une analyse pharmacocinétique populationnelle, aucun réglage de la dose n’est requis en présence d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLcr] : 60-89 mL/min) ou modérée (CLcr : 30-59 mL/min). Les éléments d’information existants sur l’emploi de LORBRENA chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr : < 30 mL/min) sont limités (n = 1) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Posologie recommandée et ajustement posologique

Posologie recommandée

La posologie recommandée de LORBRENA est de 100 mg par voie orale, une fois par jour, de façon continue. Il convient de poursuivre le traitement par LORBRENA tant que le patient en retire des bienfaits cliniques.

LORBRENA peut être pris avec ou sans nourriture (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Enfants :
L’innocuité et l’efficacité de LORBRENA n’ont pas été établies chez les enfants.

Personnes âgées (≥ 65 ans) :
Les données limitées sur l’innocuité et l’efficacité de LORBRENA chez les patients de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer la nécessité d’ajustements posologiques pour cette population.

Modifications de la dose

Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent s’avérer nécessaires pour des raisons d’innocuité ou de tolérabilité chez un patient donné. Voici, en résumé, les paliers de réduction de la dose.

  • Première réduction de la dose : LORBRENA à 75 mg par voie orale, une fois par jour.
  • Deuxième réduction de la dose : LORBRENA à 50 mg par voie orale, une fois par jour.

Le traitement par LORBRENA doit être définitivement arrêté si le patient ne tolère pas la posologie de 50 mg par voie orale, une fois par jour.

Le tableau 1 présente les modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables. Le tableau 2 présente les modifications posologiques recommandées en cas d’apparition d’un bloc auriculoventriculaire du premier degré, du deuxième degré ou complet.

Tableau 1. Modifications posologiques de LORBRENA et mesures recommandées en cas d’effets indésirables
 
Abréviations : CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events; ECG : électrocardiogramme; HMG-CoA : 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A; LSN : limite supérieure de la normale; SNC : système nerveux central.
a
Les traitements hypolipidémiants peuvent inclure un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, l’acide nicotinique, l’acide fibrique ou les esters d’éthyle des acides gras oméga-3.
b
Les hallucinations et les altérations de la cognition, de l’humeur, de l’état mental ou du langage sont des exemples des effets sur le SNC (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
c
Grades établis selon les critères CTCAE.

Effet indésirable

Posologie de LORBRENA

Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie

Hypercholestérolémie légère

(taux de cholestérol entre la LSN et 300 mg/dL ou entre la LSN et 7,75 mmol/L)

OU

Hypertriglycéridémie légère

(taux de triglycérides entre 150 et 300 mg/dL ou entre 1,71 et 3,42 mmol/L)

Instaurer un traitement hypolipidémianta ou modifier le traitement hypolipidémiant en cours conformément aux renseignements thérapeutiques du médicament; poursuivre le traitement par LORBRENA à la même dose.

Hypercholestérolémie modérée

(taux de cholestérol entre 301 et 400 mg/dL ou entre 7,76 et 10,34 mmol/L)

OU

Hypertriglycéridémie modérée

(taux de triglycérides entre 301 et 500 mg/dL ou entre 3,43 et 5,7 mmol/L)

Hypercholestérolémie sévère

(taux de cholestérol entre 401 et 500 mg/dL ou entre 10,35 et 12,92 mmol/L)

OU

Hypertriglycéridémie sévère

(taux de triglycérides entre 501 et 1000 mg/dL ou entre 5,71 et 11,4 mmol/L)

Instaurer un traitement hypolipidémianta; si le patient prend déjà un hypolipidémianta, en augmenter la dose conformément aux renseignements thérapeutiques du médicament ou le remplacer par un autre hypolipidémiant. Poursuivre le traitement par LORBRENA à la même dose, sans interruption.

Hypercholestérolémie de grade 4

(taux de cholestérol supérieur à 500 mg/dL ou à 12,92 mmol/L)

OU

Hypertriglycéridémie de grade 4

(taux de triglycérides supérieur à 1000 mg/dL ou à 11,4 mmol/L)

Instaurer un traitement hypolipidémianta; si le patient prend déjà un hypolipidémianta, en augmenter la dose conformément aux renseignements thérapeutiques du médicament ou le remplacer par un autre hypolipidémiant. Interrompre le traitement par LORBRENA jusqu’au rétablissement d’un grade modéré ou léger de l’hypercholestérolémie et/ou de l’hypertriglycéridémie.

Reprendre le traitement par LORBRENA à la même dose tout en optimisant le traitement hypolipidémianta, conformément aux renseignements thérapeutiques respectifs des deux médicaments.

Si une hypercholestérolémie et/ou une hypertriglycéridémie sévères réapparaissent malgré l’optimisation du traitement hypolipidémianta conformément aux renseignements thérapeutiques du médicament, réduire d’un palier la dose de LORBRENA.

Effets sur le système nerveux centralb,c

Grade 1 : effets légers

Poursuivre le traitement à la même dose ou l’interrompre jusqu’au retour à la situation initiale. Reprendre ensuite le traitement par LORBRENA à la même dose ou en réduisant la dose d’un palier.

Grade 2 : effets modérés

OU

Grade 3 : effets sévères

Cesser le traitement jusqu’à ce que l’effet toxique soit tout au plus de grade 1. Reprendre ensuite le traitement par LORBRENA en réduisant la dose d’un palier.

Grade 4 : effets mettant la vie du patient en danger/intervention urgente indiquée

Cesser définitivement le traitement par LORBRENA.

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Pneumopathie interstitielle/pneumonite liée au traitement, tous grades

Cesser définitivement le traitement par LORBRENA.

Autres effets indésirablesc

Grade 1

OU

Grade 2

Envisager la poursuite du traitement à la même dose ou réduire la dose d’un palier, selon la situation clinique.

Grade 3 ou plus

Interrompre le traitement par LORBRENA jusqu’à ce que les symptômes reviennent à un grade 2 ou à un grade 1 ou jusqu’au retour à la situation initiale. Reprendre ensuite le traitement par LORBRENA en réduisant la dose d’un palier.

Tableau 2. Modifications posologiques de LORBRENA recommandées – allongement de l’intervalle PR/bloc auriculoventriculaire
 
Abréviations : AV : auriculoventriculaire; ECG : électrocardiogramme.

Effet indésirable

Posologie de LORBRENA

Asymptomatique

Symptomatique

Bloc AV du 1er degré

Poursuivre le traitement par LORBRENA à la même dose, sans interruption. Évaluer les médicaments administrés en concomitance et tout déséquilibre électrolytique qui pourrait allonger l’intervalle PR. Surveiller étroitement l’activité cardiaque par ECG et tout symptôme possiblement lié au bloc AV.

Interrompre le traitement par LORBRENA. Évaluer les médicaments administrés en concomitance et tout déséquilibre électrolytique qui pourrait allonger l’intervalle PR. Surveiller étroitement l’activité cardiaque par ECG et tout symptôme possiblement lié au bloc AV. Si les symptômes disparaissent, reprendre l’administration de LORBRENA à la même dose ou en réduisant la dose d’un palier.

Bloc AV du deuxième degré

Interrompre le traitement par LORBRENA. Évaluer les médicaments administrés en concomitance et tout déséquilibre électrolytique qui pourrait allonger l’intervalle PR. Surveiller étroitement l’activité cardiaque par ECG et tout symptôme possiblement lié au bloc AV. Si le prochain ECG ne révèle pas de bloc AV du deuxième degré, reprendre l’administration de LORBRENA à la même dose ou en réduisant la dose d’un palier.

Interrompre le traitement par LORBRENA. Évaluer les médicaments administrés en concomitance et tout déséquilibre électrolytique qui pourrait allonger l’intervalle PR. Adresser le patient pour une surveillance cardiaque. Envisager l’installation d’un stimulateur cardiaque si les symptômes du bloc AV persistent. Si les symptômes et le bloc AV du deuxième degré disparaissent ou si le bloc AV rétrocède à un bloc AV du 1er degré asymptomatique, reprendre l’administration de LORBRENA en réduisant la dose d’un palier.

Bloc AV complet

Interrompre l’administration de LORBRENA. Évaluer les médicaments administrés en concomitance et tout déséquilibre électrolytique qui pourrait allonger l’intervalle PR. Adresser le patient pour une surveillance cardiaque. L’installation temporaire d’un stimulateur cardiaque pourrait être indiquée en présence de symptômes sévères associés au bloc AV. Si le bloc AV persiste, l’installation d’un stimulateur cardiaque permanent peut être envisagée.

Si un stimulateur cardiaque est installé, l’administration de la dose complète de LORBRENA peut être reprise. Si un stimulateur cardiaque n’est pas installé, reprendre le traitement par LORBRENA en réduisant la dose d’un palier, à condition que les symptômes aient disparu ET que l’intervalle PR soit inférieur à 200 ms.

Administration

Il faut conseiller aux patients de prendre leur dose de LORBRENA à peu près à la même heure tous les jours. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés, écrasés ni coupés avant d’être avalés). Il ne faut pas ingérer un comprimé qui est brisé ou fendu, ou qui a été altéré de quelque autre manière que ce soit.

Dose oubliée

Si le patient oublie de prendre une dose de LORBRENA, il doit la prendre dès qu’il s’aperçoit de l’oubli, à moins qu’il reste moins de 4 heures avant l’heure prévue de la prochaine dose; dans ce cas, le patient doit simplement sauter la dose oubliée. Il ne doit pas doubler la dose pour compenser l’oubli.

Surdosage

On ne connaît aucun antidote de LORBRENA (lorlatinib). Le traitement du surdosage par LORBRENA consiste en des mesures générales de soutien. Compte tenu de l’effet proportionnel à la dose que le médicament exerce sur l’intervalle PR, une surveillance des paramètres électrocardiographiques est recommandée.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Formes Pharmaceutiques, Teneurs, Composition Et Conditionnement

Tableau – Formes pharmaceutiques, teneurs, composition et conditionnement

Voie d’administration

Forme pharmaceutique/ teneurs/composition

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé pelliculé dosé à 25 mg ou à 100 mg

Le noyau du comprimé renferme les ingrédients suivants : phosphate dibasique de calcium anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, glycolate de sodium amylacé.

L’enrobage renferme les ingrédients suivants : tétraoxyde de trifer/oxyde de fer noir, hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) 2910/hypromellose, oxyde de fer rouge, lactose monohydraté, macrogol/polyéthylèneglycol (PEG) 3350, dioxyde de titane, triacétine.

Comprimé à 25 mg : comprimé pelliculé à libération immédiate, brun clair, rond, mesurant 8 mm et portant l’inscription « Pfizer » gravée sur un côté et les inscriptions « 25 » et « LLN » gravées sur l’autre côté.

Comprimé à 100 mg : comprimé pelliculé à libération immédiate, bleu lavande, ovale (17 x 8,5 mm), portant l’inscription « Pfizer » gravée sur un côté et l’inscription « LLN 100 » gravée sur l’autre côté.

Conditionnement de LORBRENA (lorlatinib) :

25 mg

  • flacons de polyéthylène à haute densité de 30, 60 ou 100 comprimés
  • plaquettes alvéolées en aluminium de 120 comprimés (12 plaquettes de 10 comprimés)

100 mg

  • flacons de polyéthylène à haute densité de 30, 60 ou 100 comprimés
  • plaquettes alvéolées en aluminium de 30 comprimés (3 plaquettes de 10 comprimés)

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes

  • Hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperlipidémie)
  • Pneumonite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil respiratoire)
  • Hépatotoxicité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicament-médicament, Risque d’hépatotoxicité grave avec l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A)

Le traitement par LORBRENA doit être prescrit et surveillé uniquement par un médecin qualifié qui a de l’expérience dans l’administration de médicaments anticancéreux.

Généralités

LORBRENA (lorlatinib) doit uniquement être administré après confirmation de la présence d’un réarrangement d’ALK au moyen d’une épreuve validée. Le dépistage du CPNPC ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée.

Interactions médicament-médicament

Risque d’hépatotoxicité grave avec l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A
On a observé une hépatotoxicité sévère chez 10 des 12 sujets sains ayant reçu une dose unique de LORBRENA avec plusieurs doses quotidiennes de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A. Une hausse du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 4 est survenue chez 6 sujets (50 %), une hausse d’ALAT ou d’ASAT de grade 3, chez 4 sujets (33 %) et une hausse d’ALAT ou d’ASAT de grade 2, chez 1 sujet (8 %). Les hausses des taux d’ALAT ou d’ASAT sont survenues en l’espace de 3 jours, et les taux se sont normalisés après un délai médian de 15 jours (de 7 à 34 jours; médiane de 18 jours si la hausse était de grade 3 ou 4, et de 7 jours si elle était de grade 2).

LORBRENA est contre-indiqué chez les patients qui prennent des inducteurs puissants de la CYP3A. Avant d’amorcer le traitement par LORBRENA, cesser l’emploi de ces agents et laisser s’écouler une période équivalant à 3 demi-vies de l’inducteur puissant de la CYP3A.

Éviter l’emploi concomitant de LORBRENA et d’inducteurs modérés de la CYP3A (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Appareil cardiovasculaire

Bloc auriculoventriculaire (AV)
L’allongement de l’intervalle PR et le bloc auriculoventriculaire (AV) sont parmi les effets indésirables signalés chez les patients recevant LORBRENA. Parmi les 295 patients ayant reçu LORBRENA à 100 mg par jour par voie orale lors de l’étude B7461001 et que l’on avait soumis à un électrocardiogramme (ECG) au départ, 3 patients (1 %) ont subi un bloc AV et 1 patient (0,3 %), un bloc AV de grade 3 avec pose d’un stimulateur cardiaque.

Si un bloc AV apparaît, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Conduite automobile et utilisation de machinerie

LORBRENA a une influence modérée sur la capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines. Les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent un véhicule ou qu’ils font fonctionner des machines, car le médicament peut avoir des effets sur système nerveux central (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Troubles du système nerveux).

Système endocrinien et métabolisme

Hyperlipidémie
L’emploi de LORBRENA a été associé à une augmentation des taux sériques de cholestérol et de triglycérides (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Parmi les 332 patients traités par LORBRENA au cours de l’étude B7461001, 54 patients (17 %) ont connu une hausse de grade 3 ou 4 du cholestérol total et 55 patients (17 %), une hausse de grade 3 ou 4 des triglycérides. Le traitement par le lorlatinib n’a été définitivement arrêté chez aucun patient en raison d’une hypercholestérolémie ou d’une hypertriglycéridémie associée.

L’instauration d’un traitement hypolipidémiant ou l’augmentation de la dose du traitement hypolipidémiant en cours sont recommandées (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système nerveux

Effets sur le système nerveux central

Des effets sur le système nerveux central (SNC) ont été observés chez des patients recevant LORBRENA (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Des troubles cognitifs sont survenus chez 95 (29 %) des 332 patients traités par LORBRENA, peu importe la dose, lors de l’étude B7461001; chez 7 patients (2,1 %), ils étaient sévères (grade 3 ou 4). Des troubles de l’humeur sont survenus chez 76 patients (23 %); chez 6 patients (1,8 %), ils étaient sévères. Des troubles du langage sont survenus chez 38 patients (11 %); chez 1 patient (0,3 %), ils étaient sévères. Des hallucinations sont survenues chez 23 patients (7 %); chez 2 patients (0,6 %), elles étaient sévères. Des altérations de l’état mental sont survenues chez 7 patients (2,1%); chez 6 patients (1,8 %), elles étaient sévères. Une modification de la dose pourrait être nécessaire chez les patients qui subissent de tels effets sur le SNC. L’arrêt définitif du traitement par LORBRENA est recommandé chez les patients qui reçoivent un diagnostic d’effets sur le SNC de grade 4 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Appareil respiratoire

Pneumopathie interstitielle/pneumonite
On a observé des effets indésirables sévères – dont certains ont menacé le pronostic vital – évoquant une pneumonite pendant le traitement par LORBRENA. Lors de l’étude B7461001, une pneumonite est survenue chez 4 patients (1,2 %) traités par LORBRENA, peu importe la dose; elle était de grade 3 ou 4 chez 3 (0,9 %) d’entre eux. Il faut vérifier rapidement la présence de pneumopathie interstitielle/pneumonite chez tout patient qui éprouve une aggravation des symptômes pulmonaires évoquant de telles affections (p. ex., dyspnée, toux et fièvre). Cesser l’administration de LORBRENA sur-le-champ chez les patients chez qui l’on soupçonne une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Il faut cesser définitivement le traitement par LORBRENA en présence d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite liée au traitement, quelle qu’en soit la sévérité (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé sexuelle

Reproduction
On doit informer les femmes en mesure de procréer qu’elles doivent éviter de devenir enceintes durant leur traitement par LORBRENA. Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive non hormonale très efficace pendant leur traitement par LORBRENA, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). S’il est absolument nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive hormonale, le condom doit y être associé. La méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant au moins 21 jours après la fin du traitement.

Il faut conseiller aux hommes dont les partenaires féminines sont en âge d’avoir des enfants d’utiliser une méthode de contraception efficace, y compris le condom, et aux hommes dont les partenaires sont enceintes d’utiliser le condom, et ce, pendant toute la durée de leur traitement par LORBRENA et pendant au moins 97 jours après la prise de la dernière dose.

Fertilité
D’après les données non cliniques sur l’innocuité, la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise pendant le traitement par LORBRENA (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On ignore si LORBRENA altère la fertilité féminine. Les hommes devraient demander conseil sur les moyens efficaces à prendre pour préserver leur fertilité avant de commencer le traitement.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Détection d’un réarrangement d’ALK
LORBRENA doit uniquement être administré après confirmation de la présence d’un réarrangement d’ALK au moyen d’une épreuve validée. Le dépistage du CPNPC ALK-positif doit être réalisé dans des laboratoires détenant une expertise reconnue dans la technique employée.

Épreuves fonctionnelles hépatiques
Éviter l’emploi concomitant de LORBRENA et d’inducteurs modérés de la CYP3A. Si une telle association est inévitable, surveiller les taux d’ASAT, d’ALAT et de bilirubine 48 heures après l’amorce du traitement par LORBRENA et au moins 3 fois au cours de la première semaine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions médicament-médicament, Risque d’hépatotoxicité grave avec l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; EFFETS INDÉSIRABLES).

Enzymes pancréatiques – Hausse des taux de lipase et d’amylase
Vérifier s’il y a élévation des taux de lipase et d’amylase avant d’amorcer le traitement par LORBRENA, et périodiquement par la suite si l’état clinique le dicte.

Surveillance par ECG
Effectuer un ECG avant d’amorcer le traitement par LORBRENA puis tous les mois durant celui-ci, surtout chez les patients prédisposés à des manifestations cardiaques d’importance clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire;POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Hyperlipidémie
Mesurer la cholestérolémie et la triglycéridémie avant de commencer le traitement par LORBRENA puis 2, 4 et 8 semaines après l’amorce du traitement, et périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (voir TOXICOLOGIE NON CLINIQUE). On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation de LORBRENA chez la femme enceinte. LORBRENA peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte.

L’emploi de LORBRENA n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthode contraceptive.

Femmes qui allaitent

On ignore si le lorlatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. On ne peut exclure l’existence d’un risque pour le nouveau-né.

LORBRENA ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu durant le traitement par LORBRENA et pendant les 7 jours suivant la prise de la dernière dose.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de LORBRENA n’ont pas été établies chez les enfants.

Personnes âgées

Parmi les 295 patients qui ont reçu LORBRENA à 100 mg lors de l’étude B7461001, 241 avaient moins de 65 ans et 54, 65 ans ou plus. Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les 65 ans et plus : troubles cognitifs, dyspnée, fatigue, arthralgie, diarrhée, anémie, myalgie, vomissements, dorsalgie et éruption cutanée. Les données limitées sur l’innocuité et l’efficacité de LORBRENA chez les patients de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer la nécessité d’un ajustement posologique pour cette population (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Malgré le caractère limité des données, on n’a pas observé de différence d’importance clinique sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables

Les données présentées dans la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS sont issues d’un essai multinational non comparatif d’établissement de la dose et d’estimation de l’effet à plusieurs cohortes (étude B7461001), où 332 patients atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif ou ROS1 (c-ROS oncogène-1)-positif ont reçu LORBRENA par voie orale à raison de 10 à 200 mg par jour, en doses uniques ou fractionnées.

Les résultats de l’étude B7461001 présentés ci-après ont été obtenus après l’administration par voie orale de 100 mg par jour de LORBRENA à 295 adultes atteints d’un CPNPC métastatique ALK-positif ou ROS1-positif. La majorité d’entre eux (232 sujets, 78,6 %) avaient déjà reçu au moins un ITK ALK ou ROS1.

La durée médiane du traitement était de 12,5 mois (extrêmes : 1 jour et 35 mois), l’âge médian des sujets était de 53 ans (extrêmes : 19 et 85 ans) et 18 % des patients avaient plus de 65 ans. Au total, 170 (58 %) des patients étaient des femmes, 145 (49 %) étaient de race blanche et 108 (37 %) étaient d’origine asiatique.

Les effets indésirables les plus fréquents (ayant touché ≥ 20 % des sujets) étaient l’œdème, la neuropathie périphérique, les troubles cognitifs, la fatigue, le gain pondéral, l’arthralgie, les troubles de l’humeur et la diarrhée.

Les anomalies des résultats d’analyse observées le plus souvent (chez ≥ 20 % des sujets) étaient les suivantes : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, anémie, hausse de la créatinine, hyperglycémie, hypoalbuminémie, hausse de l’ASAT, lymphopénie, hausses de la phosphatase alcaline, de l’ALAT, de la lipase ou de l’amylase, hypomagnésémie, baisse de la numération plaquettaire, hypophosphatémie, hyponatrémie et hyperkaliémie.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 18 patients (6,1 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient les altérations de l’état mental (4 patients, 1,4 %) et les troubles cognitifs (3 patients, 1,0 %).

Chez 76 patients (25,8 %) recevant LORBRENA, la dose a été réduite à la suite d’effets indésirables, les plus fréquents étant l’œdème (18 patients, 6,1 %) et la neuropathie périphérique (14 patients, 4,7 %). Huit patients (2,7 %) recevant LORBRENA ont dû abandonner le traitement de façon définitive en raison d’effets indésirables, les plus fréquents étant les hallucinations (2 patients, 0,7 %), les troubles cognitifs (2 patients, 0,7 %) et les troubles de l’humeur (2 patients, 0,7 %). Le traitement par LORBRENA a été cessé temporairement chez 103 patients (34,9 %) en raison d’effets indésirables, les plus fréquents étant l’œdème (17 patients, 5,8 %), l’hypertriglycéridémie (17 patients, 5,8 %) et la neuropathie périphérique (15 patients, 5,1 %).

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Le tableau 3 présente un sommaire des effets indésirables observés chez les patients traités par LORBRENA.

Tableau 3. Effets indésirables signalés chez au moins 10 % des patients lors de l’étude B7461001*
*
Les grades des effets indésirables ont été déterminés d’après la version 4.0 des critères CTCAE du NCI.
Les termes qui décrivent la même affection ou le même concept médical ont été regroupés pour désigner un seul effet indésirable dans le tableau ci-dessus. Les différents termes utilisés pour décrire les effets indésirables survenus durant les études jusqu’à la date limite de collecte des données et qui sont regroupés sous les termes employés dans le tableau figurent entre parenthèses ci-dessous.
 
Abréviations : CTCAE du NCI : critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute.
a
Hypercholestérolémie (ce qui inclut cholestérol sanguin augmenté, hypercholestérolémie).
b
Hypertriglycéridémie (ce qui inclut triglycérides sanguins augmentés, hypertriglycéridémie).
c
Troubles de l’humeur (ce qui inclut trouble affectif, labilité affective, agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l’humeur, sautes d’humeur, modification de la personnalité, stress, idées suicidaires).
d
Neuropathie périphérique (ce qui inclut sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillement, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive, troubles sensoriels).
e
Troubles cognitifs (ce qui inclut les manifestations de troubles de la classe des affections du système nerveux : amnésie, trouble cognitif, démence, perturbation de l’attention, atteinte de la mémoire, détérioration mentale; ce qui inclut également les manifestations de troubles de la classe des affections psychiatriques : déficit de l’attention/hyperactivité, état confusionnel, délire, trouble de la lecture).
f
Troubles du langage (ce qui inclut aphasie, dysarthrie, élocution lente, trouble de l’élocution).
g
Troubles du sommeil (ce qui inclut dysonirie, insomnie, cauchemars, troubles du sommeil, somniloquie, somnambulisme).
h
Troubles de la vision (ce qui inclut diplopie, photophobie, photopsie, vision brouillée, perte d’acuité visuelle, déficience visuelle, corps flottants dans le vitré).
i
Myalgie (ce qui inclut douleur musculosquelettique, myalgie).
j
Œdème (ce qui inclut œdème, œdème périphérique, œdème palpébral, œdème facial, œdème généralisé, œdème localisé, œdème périorbitaire, enflure périphérique, enflure).
k
Fatigue (ce qui inclut asthénie, fatigue).
l
Infection des voies respiratoires supérieures (ce qui inclut infection fongique des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures).
m
Éruption cutanée (ce qui inclut dermatite acnéiforme, éruption maculopapulaire, éruption prurigineuse, éruption cutanée).

Effet indésirable

LORBRENA (N = 295)

Tous les grades

n (%)

Grade 3 ou 4

n (%)

Troubles du métabolisme et de l’alimentation

Hypercholestérolémiea

Hypertriglycéridémieb

249 (84,4)

197 (66,8)

49 (16,6)

48 (16,3)

Troubles psychiatriques

Troubles de l’humeurc

65 (22,0)

5 (1,7)

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphériqued

Troubles cognitifse

Céphalées

Étourdissements

Troubles du langagef

Troubles du sommeilg

140 (47,5)

80 (27,1)

52 (17,6)

48 (16,3)

34 (11,5)

29 (9,8)

8 (2,7)

6 (2,0)

2 (0,7)

2 (0,7)

1 (0,3)

0

Troubles respiratoires

Dyspnée

Toux

79 (26,8)

54 (18,3)

16 (5,4)

0

Troubles oculaires

Troubles de la visionh

43 (14,6)

1 (0,3)

Troubles digestifs

Diarrhée

Nausées

Constipation

Vomissements

64 (21,7)

52 (17,6)

45 (15,3)

34 (11,5)

2 (0,7)

2 (0,7)

0

3 (1,0)

Atteintes des tissus ostéomusculaire et conjonctif

Arthralgie

Myalgiei

Dorsalgie

Douleur aux extrémités

67 (22,7)

50 (16,9)

38 (12,9)

39 (13,2)

2 (0,7)

0

2 (0,7)

1 (0,3)

Troubles généraux et atteintes au point d’administration

Œdèmej

Fatiguek

Pyrexie

159 (53,9)

76 (25,8)

36 (12,2)



7 (2,4)

1 (0,3)

2 (0,7)

Infections

Infection des voies respiratoires supérieuresl

36 (12,2)

0

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

Éruption cutanéem

41 (13,9)

1 (0,3)

Évaluations

Gain pondéral

71 (24,1)

13 (4,4)

Hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie

Parmi les effets indésirables observés lors de l’étude B7461001, l’augmentation du taux de cholestérol ou de triglycérides sériques a été signalée chez 249 (84,4 %) et 197 (66,8 %) patients, respectivement. Des cas d’hypercholestérolémie et d’hypertriglycéridémie légers ou modérés ont été observés chez 200 (67,8 %) et 149 (50,5 %) patients, respectivement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Aucun patient n’a dû cesser de prendre le lorlatinib en raison d’hypercholestérolémie ou d’hypertriglycéridémie. Le temps médian écoulé avant l’apparition de l’hypercholestérolémie ou de l’hypertriglycéridémie était de 15 jours. La durée médiane de l’hypercholestérolémie et de l’hypertriglycéridémie était de 323 et de 344 jours, respectivement.

Troubles du système nerveux

Lors de l’étude B7461001, les principaux effets touchant le SNC ont été les troubles cognitifs (80 patients, 27,1 %), les troubles de l’humeur (65 patients, 22,0 %) et les troubles du langage (28 patients, 9,5 %). Ces effets ont été généralement légers, passagers et réversibles avec le report de l’administration et/ou une réduction de la dose du médicament (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Le trouble cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l’atteinte de la mémoire (33 patients, 11,2 %). Le trouble de l’humeur le plus fréquent, tous grades confondus, était l’irritabilité (18 patients, 6,1 %). Le trouble du langage le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (11 patients, 3,7 %). Le temps médian écoulé avant l’apparition des troubles cognitifs, des troubles de l’humeur ou des troubles du langage était de 81, de 43 et de 42 jours, respectivement; la durée médiane de ces effets était de 194, de 73 et de 99 jours, respectivement.

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des essais cliniques

Les autres effets indésirables d’importance clinique dont l’incidence globale se situait entre 1 % et 10 % chez les patients traités par LORBRENA comprenaient les troubles de la parole (28 patients, 9,5 %), les hallucinations (hallucinations, hallucinations auditives et hallucinations visuelles; 21 patients, 7 %), les altérations de l’état mental (5 patients, 1,7 %) et la pneumonite (pneumopathie interstitielle et pneumonite; 4 patients, 1,4 %).

Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives

Le tableau 4 présente un sommaire des résultats anormaux aux analyses de laboratoire obtenus chez les patients traités par LORBRENA.

Tableau 4. Anomalies des résultats d’analyse observées chez au moins 20 % des patients lors de l’étude B7461001*
*
Les grades des effets indésirables ont été déterminés d’après la version 4.0 des critères CTCAE du NCI.
 
Abréviations : ALAT : alanine aminotransférase; ASAT : aspartate aminotransférase; CTCAE du NCI : critères terminologiques courants pour les effets indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute; N : nombre de patients ayant subi au moins une évaluation du paramètre en question au cours de l’étude
a
N = 292
b
N = 293
c
N = 291
d
N = 290
e
N = 284

Anomalies des résultats d’analyse

LORBRENA

Tous les grades

n (%)

Grade 3 ou 4

n (%)

Résultats biochimiques

Hypercholestérolémiea

Hypertriglycéridémiea

Hyperglycémieb

Hausse du taux d’ASATa

Hypoalbuminémiec

Hausse du taux d’ALATa

Hausse du taux de lipased

Hausse du taux de phosphatase alcalinea

Hausse du taux d’amylasee

Hypophosphatémiea

Hyperkaliémieb

Hypomagnésémiea

279 (96)

262 (90)

151 (52)

108 (37)

95 (33)

82 (28)

70 (24)

70 (24)

61 (22)

61 (21)

61 (21)

60 (21)

52 (18)

52 (18)

15 (5)

6 (2,1)

3 (1,0)

6 (2,1)

28 (10)

3 (1,0)

11 (3,9)

14 (4,8)

3 (1,0)

0

Résultats hématologiques

Anémieb

Thrombocytopénieb

Lymphopéniea

152 (52)

67 (23)

63 (22)

14 (4,8)

1 (0,3)

10 (3,4)

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez les enfants

Sans objet.

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

Sans objet.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Les données in vitro indiquent que LORBRENA (lorlatinib) est métabolisé principalement par la CYP3A4 et l’isoenzyme du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase) 1A4, et à un degré moindre, par la CYP2C8, la CYP2C19, la CYP3A5 et l’UGT1A3.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la CYP3A

Chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe (ASC) moyenne et la concentration maximale (Cmax) d’une dose orale unique de 100 mg de lorlatinib ont été respectivement 42 % et 24 % plus élevées après l’administration d’itraconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A, à raison de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours. L’administration concomitante de lorlatinib et d’inhibiteurs puissants de la CYP3A (p. ex., bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprévir, troléandomycine, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec le ritonavir et l’ombitasvir et/ou le dasabuvir, et ritonavir en association avec le danoprévir, l’elvitégravir, l’indinavir, le lopinavir, le saquinavir ou le tipranavir) peut augmenter la concentration plasmatique de lorlatinib. Les produits renfermant du pamplemousse peuvent également augmenter la concentration plasmatique de lorlatinib. L’emploi concomitant d’un inhibiteur puissant de la CYP3A augmente les concentrations plasmatiques du lorlatinib, ce qui risque d’accroître la fréquence et la sévérité des effets indésirables de LORBRENA. L’administration d’un autre médicament concomitant ayant un effet inhibiteur moins puissant sur la CYP3A doit être envisagée. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant de la CYP3A est nécessaire, il est recommandé de réduire la dose de lorlatinib (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).  

Inducteurs de la CYP3A

Chez des sujets volontaires sains, l’ASC moyenne et la Cmax d’une dose unique de 100 mg de lorlatinib ont été respectivement 85 % et 76 % moins élevées après l’administration de rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A, à raison de 600 mg une fois par jour pendant 9 jours; une hausse des résultats aux évaluations sanguines de la fonction hépatique (ALAT et ASAT) a également été observée. L’administration concomitante de lorlatinib et d’inducteurs puissants de la CYP3A (p. ex., rifampine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) peut diminuer la concentration plasmatique de lorlatinib. On a observé une hépatotoxicité sévère chez des sujets sains ayant reçu LORBRENA avec la rifampine, un inducteur puissant de la CYP3A. L’administration concomitante d’un inducteur puissant de la CYP3A et du lorlatinib est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). On ignore l’effet des inducteurs modérés de la CYP3A sur la pharmacocinétique du lorlatinib, ainsi que le risque d’hépatotoxicité lié à l’emploi concomitant de ces agents. Avant d’amorcer un traitement par le lorlatinib, il faut cesser l’administration de tout inducteur puissant de la CYP3A pendant une période correspondant à au moins 3 demi-vies plasmatiques de l’inducteur. Il faut éviter l’administration concomitante d’inducteurs modérés de la CYP3A, car ils peuvent aussi diminuer la concentration plasmatique du lorlatinib.

Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides à action locale

Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a eu des effets minimes sur l’exposition plasmatique au lorlatinib (intervalle de confiance [IC] à 90 % pour le rapport des ASCinf, exprimé en pourcentage : 97,6 % à 104,3 %). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque le lorlatinib est pris en concomitance avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide à action locale.

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le lorlatinib

Substrats de la CYP3A

Le lorlatinib a un effet inducteur net sur la CYP3A, aussi bien in vitro qu’in vivo. Son administration par voie orale à raison de 150 mg 1 fois par jour pendant 15 jours a diminué de 64 % l’ASCinf et de 50 % la Cmax d’une dose orale unique de 2 mg de midazolam (un substrat sensible de la CYP3A). L’administration concomitante de lorlatinib a entraîné une diminution de l’ASC et de la Cmax du midazolam par rapport à celles que l’on observe lorsque le midazolam est administré seul, ce qui semble indiquer que le lorlatinib est un inducteur de la CYP3A. Par conséquent, il faut éviter d’administrer le lorlatinib en concomitance avec un substrat de la CYP3A dont l’indice thérapeutique est étroit, notamment les contraceptifs hormonaux, l’alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus, puisque le lorlatinib pourrait diminuer la concentration de ces médicaments.

Études in vitro sur l’inhibition et l’induction d’autres isoenzymes du CYP

D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le lorlatinib de la biotransformation des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6, de la CYP2C8, de la CYP2C9, de la CYP2C19 ou de la CYP2D6.

In vitro, le lorlatinib active le récepteur des prégnanes (PXR, pour pregnane-X-receptor) humain. Les études in vitro ont également révélé que le lorlatinib est un inducteur de la CYP2B6 et qu’il active le récepteur constitutif des androstanes (CAR, pour constitutive androstane receptor) chez l’humain. Par conséquent, l’utilisation concomitante du lorlatinib et d’un substrat de la CYP2B6 (p. ex., bupropion, éfavirenz) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du substrat de la CYP2B6. In vitro, il est peu probable que le lorlatinib produise des interactions médicament-médicament par induction de la CYP1A2.

In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a démontré un faible potentiel d’interaction médicament-médicament par inhibition des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A, ou par induction des isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A.

Études in vitro sur l’inhibition du système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase)

D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le lorlatinib de la biotransformation des substrats de l’UGT1A1, l’UGT1A4, l’UGT1A6, l’UGT1A9, l’UGT2B7 et l’UGT2B15.

D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le principal métabolite circulant du lorlatinib des substrats de l’UGT1A1, l’UGT1A4, l’UGT1A6, l’UGT1A9, l’UGT2B7 et l’UGT2B15.

Études in vitro sur les protéines de transport

Les résultats d’études menées in vitro indiquent qu’il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le lorlatinib de l’activité de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour breast cancer resistance protein; dans la circulation générale), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP, pour organic anion transporting polypeptide) 1B1 et 1B3, de la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE, pour multidrug and toxin extrusion) 2K, du transporteur d’anions organiques (OAT, pour organic anion transporter) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT, pour organic cation transporter) 2. Le lorlatinib pourrait inhiber l’activité de la glycoprotéine P (P‑gp; dans la circulation générale et dans les voies digestives), de la BCRP (dans les voies digestives) et des transporteurs OCT1, MATE1 et OAT3 à des concentrations pertinentes sur le plan clinique.

D’après les études in vitro, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniques se produisent en raison de l’inhibition par le principal métabolite circulant du lorlatinib des substrats de la P‑gp, de la BCRP et des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2K.

Interactions médicament-aliment

Le lorlatinib peut être pris avec ou sans nourriture. L’administration de lorlatinib avec un repas riche en gras et en calories a produit une ASCinf 5 % plus élevée et une Cmax 9 % plus basse (rapport des ASCinf : 104,7 %; IC à 90 % pour le rapport : 101,3 % à 108,3 %; rapport des Cmax : 90,89 %; IC à 90 % pour le rapport : 84,82 % à 97,40 %) que l’exposition consécutive à une prise à jeun le matin. Cependant, la prise de lorlatinib avec des aliments qui sont des inhibiteurs puissants de la CYP3A (p. ex., les produits contenant du pamplemousse) peut augmenter la concentration plasmatique de lorlatinib et doit donc être évitée.

Interactions médicament-plante médicinale

L’administration concomitante du lorlatinib et de produits à base de plantes médicinales qui sont des inducteurs puissants de la CYP3A (p. ex., le millepertuis) peut diminuer la concentration plasmatique de lorlatinib. L’administration concomitante d’un inducteur puissant de la CYP3A et du lorlatinib est contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Dans la mesure du possible, il faut également éviter l’administration concomitante de produits à base de plantes médicinales qui sont des inducteurs modérés de la CYP3A, car ils peuvent aussi diminuer la concentration plasmatique de lorlatinib.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

Le lorlatinib est une petite molécule compétitive de l’adénosine triphosphate (ATP), qui pénètre dans le cerveau, qui inhibe de manière sélective les tyrosines kinases ALK et ROS1 et qui agit sur les mécanismes de résistance consécutifs à un traitement préalable par un inhibiteur de l’ALK.

Pharmacodynamie

Lors d’études non cliniques réalisées au moyen d’enzymes recombinantes et d’épreuves cellulaires, le lorlatinib a inhibé fortement l’activité catalytique de gènes ALK non mutants et d’une grande variété de gènes ALK mutants de kinases pertinentes sur le plan clinique. Les mutations d’ALK analysées comprenaient celles qui confèrent une résistance à d’autres inhibiteurs de l’ALK.  

Le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à de faibles concentrations plasmatiques nanomolaires de la molécule libre chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs exprimant le partenaire de fusion EML4 (type 4 de protéine associée au microtubule de l’échinoderme) avec le variant ALK1 (v1), notamment les mutations d’ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d’ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour conférer une résistance aux inhibiteurs d’ALK de première et de deuxième générations. Le lorlatinib s’est également révélé capable de traverser la barrière hématoencéphalique, entraînant une exposition cérébrale au médicament efficace chez la souris et le rat. Chez des souris qui portaient dans le cerveau un implant tumoral orthotrope EML4‑ALK ou EML4‑ALKL1196M, le lorlatinib a produit une réduction du volume de la tumeur et a prolongé la survie. L’efficacité antitumorale globale du lorlatinib était proportionnelle à la dose et corrélée à l’inhibition de la phosphorylation d’ALK.

Électrophysiologie cardiaque

Intervalle QT

Lors de l’étude B7461001, 2 patients (0,7 %) ont présenté des valeurs absolues de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) supérieures à 500 ms et, chez 5 patients (1,8 %), la variation du QTcF par rapport aux valeurs initiales a été supérieure à 60 ms.

Par ailleurs, une étude avec double permutation menée auprès de 16 volontaires sains a évalué les effets d’une dose unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg ou 100 mg) administrée par voie orale avec ou sans itraconazole à raison de 200 mg une fois par jour. Lors de cette étude, aucune augmentation de l’intervalle QTc moyen n’a été notée à la concentration moyenne du lorlatinib observée.

Intervalle PR

Chez 295 patients qui ont reçu du lorlatinib à la posologie recommandée (soit 100 mg 1 fois par jour) et avaient été soumis à une évaluation électrocardiographique au cours de l’étude B7461001, la variation maximale moyenne de l’intervalle PR par rapport à la valeur initiale s’est établie à 16,4 ms (IC à 90 % : 13,4 à 19,4 ms). Des 284 patients dont l’intervalle PR était < 200 ms, 14 % (40 patients) ont présenté un allongement de l’intervalle PR ≥ 200 ms après le début du traitement par le lorlatinib. Cet allongement était proportionnel à la dose. Un bloc auriculoventriculaire s’est produit chez 1,0 % des patients.

Si l’intervalle PR s’allonge, une modification de la dose pourrait être nécessaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Pharmacocinétique

Absorption : Chez les patients atteints d’un cancer, la concentration plasmatique de lorlatinib atteint rapidement son pic; le Tmax médian est de 1,2 heure après l’administration d’une dose unique de 100 mg et de 2,0 heures après l’administration de doses uniquotidiennes répétées de 100 mg.

Après l’administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80,8 % (IC à 90 % : 75,7 % à 86,2 %) comparativement à l’administration intraveineuse.

L’administration de lorlatinib avec un repas riche en gras et en calories a produit une ASCinf 5 % plus élevée et une Cmax 9 % plus basse (rapport des ASCinf : 104,7 %; IC à 90 % pour le rapport : 101,3 % à 108,3 %; rapport des Cmax : 90,89 %; IC à 90 % pour le rapport : 84,82 % à 97,40 %) que l’exposition consécutive à une prise à jeun le matin. Le lorlatinib peut être pris avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a un effet minime sur la concentration plasmatique du lorlatinib (rapport des ASCinf : 100,9 %; IC à 90 % pour le rapport : 97,6 % à 104,3 %). Aucun ajustement posologique n’est recommandé lorsque le lorlatinib est pris en concomitance avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H2 ou un antiacide à action locale.

Après l’administration de doses uniquotidiennes multiples, la Cmax du lorlatinib a augmenté proportionnellement à la dose et l’ASC de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASCtau) a augmenté de façon légèrement moins que proportionnelle à la dose dans l’éventail de doses allant de 10 mg à 200 mg une fois par jour.

À la dose de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique (CV [%]) des concentrations plasmatiques maximales de lorlatinib mesurée le 15e jour du cycle 1 était de 577 (42) ng/mL et l’ASC0-24 était de 5650 (39) ng·h/mL chez les patients atteints de cancer. La moyenne géométrique (CV [%]) de la clairance orale était de 17,7 (39) L/h.

Distribution : La liaison in vitro du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66 % et sa liaison à l’albumine et à l’alpha-1 glycoprotéine acide est modérée.

La moyenne géométrique (CV [%]) du volume de distribution à l’état d’équilibre du lorlatinib était de 305 (28) L après l’administration intraveineuse d’une dose de 50 mg à des sujets sains. Chez des patients atteints d’un cancer, la moyenne géométrique (CV [%]) du volume de distribution apparent (Vz/F) était de 352 (37) L après l’administration d’une dose unique de 100 mg.

Métabolisme : Chez l’humain, les principales voies métaboliques du lorlatinib sont l’oxydation et la glucuroconjugaison. Des données in vitro indiquent que le lorlatinib est métabolisé principalement par la CYP3A4 et l’UGT1A4 et, à un moindre degré, par la CYP2C8, la CYP2C19, la CYP3A5 et l’UGT1A3.

Dans le plasma, l’acide benzoïque, un métabolite du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons de l’amide et de l’éther aromatique du lorlatinib, s’est avéré un métabolite majeur comptant pour 21 % de la radioactivité circulante. Ce métabolite résultant du clivage oxydatif est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination : Chez les patients atteints d’un cancer, la demi-vie plasmatique du lorlatinib a été de 23,6 heures après l’administration d’une dose unique de 100 mg. À l’état d’équilibre, la concentration plasmatique de lorlatinib est plus faible que ce que la pharmacocinétique d’une seule dose laisserait présager, ce qui indique un effet net d’auto-induction de la biotransformation du lorlatinib. Après l’administration par voie orale d’une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une proportion moyenne de 47,7 % de la radioactivité a été récupérée dans les urines et de 40,9 %, dans les selles, pour une récupération moyenne globale de 88,6 %.

Chez l’humain, la forme inchangée du lorlatinib constituait le principal composant dans le plasma et les selles, où elle comptait pour 44 % et pour 9,1 % de la radioactivité totale, respectivement. Moins de 1 % de la forme inchangée du lorlatinib a été détecté dans les urines.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de LORBRENA (lorlatinib) n’ont pas été établies chez les enfants.

Personnes âgées : Lors de l’étude B7461001, 18,3 % des 295 patients de la population évaluée pour l’innocuité et 17,7 % des 215 patients de la population évaluée pour l’efficacité étaient âgés de 65 ans et plus. Malgré le caractère limité des données, on n’a pas observé de différence cliniquement pertinente sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Âge, sexe, origine ethnique, poids corporel et phénotype : D’après les analyses démographiques des paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d’un CPNPC avancé et chez les sujets volontaires sains, l’âge, le sexe, l’origine ethnique, le poids et les phénotypes de la CYP3A5 et de la CYP2C19 n’exercent pas d’effet d’importance clinique.

Insuffisance hépatique : Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l’insuffisance hépatique risque d’augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. On a exclu des études cliniques les patients dont le taux d’ASAT ou d’ALAT dépassait 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou, lorsque la tumeur sous-jacente était en cause, ceux dont le taux dépassait 5,0 fois la LSN), ainsi que les patients dont la bilirubinémie totale dépassait 1,5 fois la LSN. Des études pharmacocinétiques de population ont montré qu’il n’y avait pas d’altération cliniquement significative de l’exposition au lorlatinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 50). Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). LORBRENA n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale : Moins de 1 % de la dose de lorlatinib est détectée dans les urines sous forme inchangée. Les sujets dont la créatininémie dépassait 1,5 fois la LSN ou dont la clairance de la créatinine (CLCr) estimée était inférieure à 60 mL/min ont été exclus des études cliniques. Des études pharmacocinétiques de population ont montré qu’il n’y avait pas d’altération cliniquement significative de l’exposition au lorlatinib à l’état d’équilibre chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 103; CLCr : 60‑89 mL/min) ou modérée (n = 41; CLCr : 30‑59 mL/min). Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les éléments d’information existants sur l’utilisation du lorlatinib chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 1; CLCr < 30 mL/min) sont limités.

Conservation, Stabilité Et Mise Au Rebut

Conserver entre 15 et 30 °C, dans l’emballage d’origine pour protéger le produit de la lumière.

Particularités De Manipulation Du Produit

LORBRENA ne nécessite aucune manipulation particulière.

 

Numéro de contrôle : 232764
17 janvier 2020

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