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LIPITOR (comprimés d’atorvastatine calcique) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

LIPITOR (atorvastatine calcique) est un agent hypolipidémiant synthétique. C'est un inhibiteur sélectif et compétitif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase.
Cette enzyme catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate, qui est une étape précoce et cinétiquement limitante de la biosynthèse du cholestérol.

LIPITOR abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler la captation et le catabolisme des LDL.

LIPITOR provoque une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL), du taux sérique de triglycérides (TG), du taux de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), de même que du nombre de particules contenant de l'apolipoprotéine B (apo B); cependant, il provoque une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL).
L’hypercholestérolémie due à l’élévation du taux de C-LDL constitue un facteur de risque important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de C-HDL est un autre facteur indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est aussi un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une élévation du taux des IDL ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé de C-LDL, un faible taux de C-HDL et un taux élevé de TG favorisaient l’athérosclérose chez l’humain et représentaient des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études ont également démontré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constituait le meilleur facteur prédictif de coronaropathie. En revanche, un taux élevé de C-HDL s’associe à un risque cardiovasculaire moindre. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou de TG tout en augmentant le taux de C-HDL ont entraîné une diminution de la mortalité et de la morbidité d’origine cardiovasculaire.

Pharmacodynamie

Il a été démontré que la baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit le risque de complications cardiovasculaires et de mortalité.

LIPITOR (atorvastatine calcique) est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase. Il a été démontré que LIPITOR fait baisser les taux de CT, de C-LDL, d'apo B et de TG totaux et qu’il fait augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie combinée, d’hypertriglycéridémie ou de dysbêtalipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie aux taux élevés de CT et de C-LDL et aux taux faibles de C-HDL. Ces anomalies du métabolisme des lipoprotéines contribuent largement à l’apparition de la maladie. Comme les LDL, les lipoprotéines riches en cholestérol, dont les VLDL, les IDL et les remnants, peuvent favoriser l’athérosclérose. Des taux accrus de triglycérides plasmatiques font souvent partie d’une triade, comprenant aussi de faibles taux de C-HDL et la présence de petites particules de LDL, et sont fréquemment combinés à des facteurs de risque métaboliques non lipidiques de coronaropathie (syndrome métabolique). Des études cliniques ont aussi démontré que le taux sérique de triglycérides peut être un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien est particulièrement élevé si l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des IDL ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL. De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à un accroissement du risque de pancréatite. Malgré l’existence de données cliniques épidémiologiques et préliminaires permettant d’associer de faibles taux de C-HDL et une triglycéridémie élevée à la coronaropathie et à l’athérosclérose, l’effet indépendant d’une élévation du taux de C-HDL ou d’un abaissement du taux de triglycérides sur le risque de mortalité et de morbidité par atteinte coronarienne ou vasculaire cérébrale n’a pas été démontré par des études prospectives et rigoureuses de l’issue. D’autres facteurs, comme les interactions entre les lipides/lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, contribuent également à la survenue de l'athérosclérose et à ses complications chez l’humain. Quelles que soient les méthodes d’intervention utilisées (régime à faible teneur en matières grasses/cholestérol, dérivation iléale partielle ou traitement médicamenteux), un traitement efficace de l’hypercholestérolémie/la dyslipidémie a continuellement démontré une réduction du risque de coronaropathie.

LIPITOR entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL) et du taux sérique de TG, de même que du nombre de particules contenant des apolipoprotéines B; d’autre part, il entraîne une hausse du taux de C-HDL. LIPITOR réduit efficacement le taux de C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une maladie qui répond rarement aux autres agents hypolipidémiants. En plus des effets ci-dessus, LIPITOR réduit le taux de C-IDL et d’apolipoprotéine E (apo E) chez les patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez les patients atteints d’hyperlipidémie de type II, l’atorvastatine a atténué le dysfonctionnement endothélial. L’atorvastatine a amélioré de façon significative la dilatation de l’artère brachiale d’origine endothéliale, dilatation provoquée par hyperémie réactive et évaluée par échographie de l’artère brachiale (p < 0,01).

Pharmacocinétique

Absorption : Administrée par voie orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée et donne lieu à des concentrations plasmatiques maximales après 1 à 2 heures. Le degré d'absorption et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Les comprimés d'atorvastatine ont une biodisponibilité de 95 à 99 % comparativement aux solutions. La biodisponibilité absolue (molécule-mère) de l'atorvastatine est d'environ 12 %, et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l'effet de premier passage hépatique. Bien que la consommation de nourriture diminue la vitesse et le degré d'absorption d'environ 25 % et 9 %, selon le calcul de la Cmax et de l'ASC, respectivement, la réduction du taux de C-LDL et la hausse du taux de C-HDL sont similaires lorsque l'atorvastatine est administrée avec et sans nourriture. Lorsque le produit est administré le soir, les concentrations plasmatiques sont inférieures (d'environ 30 % pour la Cmax et l'ASC) à celles qui sont observées lorsque le produit est administré le matin. Toutefois, la réduction du C-LDL et la hausse du C-HDL ne varient pas, quel que soit le moment de l'administration du produit.

Distribution : Le volume de répartition moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. L'atorvastatine est liée à ≥ 98 % aux protéines plasmatiques. Le rapport sang/plasma d’environ 0,25 dénote une faible pénétration du médicament dans les hématies. Selon les observations effectuées chez le rat, l'atorvastatine pourrait être sécrétée dans le lait maternel humain.

Biotransformation : L'atorvastatine est fortement métabolisée en dérivés ortho-hydroxylés et para-hydroxylés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4) et en divers autres produits bêta-oxydés. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- hydroxylés et para-hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine.
Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. Chez l'animal, le métabolite ortho-hydroxylé subit une glucuroconjugaison. L'atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par excrétion biliaire.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, les polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats du transporteur OATP1B1. L’atorvastatine est également un substrat du gène MDR1 et de la BCRP, des transporteurs d’efflux, ce qui pourrait limiter son absorption intestinale et sa clairance biliaire.

Excrétion : L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après avoir subi une biotransformation hépatique et/ou extrahépatique; toutefois, le produit ne semble pas subir une recirculation entéro-hépatique significative. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'humain est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs ayant une durée de vie plus longue. Moins de 2 % d'une dose d'atorvastatine est retrouvée dans l'urine après l'administration orale.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : On n’a pas évalué les paramètres pharmacocinétiques comme la Cmax, l’ASC et la biodisponibilité de LIPITOR chez les enfants (âgés de plus de 10 ans et de moins de 17 ans, après l’apparition des premières règles chez les filles) au cours de l’essai comparatif avec placebo d’une durée de 6 mois susmentionné (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez l’enfant).

Lors d’une étude ouverte de 8 semaines, des enfants (de 6 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dont le taux initial de C-LDL était ≥ 4 mmol/L ont été traités par l’atorvastatine à 5 ou 10 mg en comprimés à croquer ou par l’atorvastatine à 10 ou 20 mg en comprimés pelliculés, 1 fois par jour, selon qu’ils étaient respectivement au stade 1 (n = 15) ou à un stade ≥ 2 (n = 24) de la classification de Tanner. D’après des analyses pharmacocinétiques populationnelles, les caractéristiques pharmacocinétiques de l’atorvastatine varient surtout en fonction du poids corporel. En tenant compte d’une échelle allométrique en fonction du poids corporel, on a pu décrire les variations de la clairance orale apparente (CL/F) de l’atorvastatine chez les enfants. Or, la CL/F des sujets qui présentaient un stade de Tanner ≥ 2 et qui pesaient 70 kg (covariables de référence) a semblé comparable à celle observée chez les adultes, mais on s’attend à ce que cette valeur soit relativement moins élevée chez un individu de poids plus faible. Des réductions systématiques des taux de C-LDL et de CT (de l’ordre de 40 % et de 30 %, respectivement, entre le début et la semaine 8 de l’étude) ont été observées sur l'éventail d'expositions simulées à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

Personnes âgées : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus élevées (approximativement de 40 % pour la Cmax et de 30 % pour l'ASC) chez le sujet sain âgé (65 ans ou plus) que chez le sujet plus jeune. La réduction du C-LDL est toutefois comparable pour les 2 groupes d'âge.

Sexe : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez la femme diffèrent de celles observées chez l'homme (elles sont d'environ 20 % supérieures pour la Cmax, et de 10 % inférieures pour l'ASC). Cependant, il n'existe pas de différence d’importance clinique dans la réduction du C-LDL entre les sexes.

Race : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables chez les Noirs et chez les Blancs.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement supérieures (multipliées par 16 environ pour la Cmax et 11 pour l'ASC) chez les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique chronique (stade B de Childs-Pugh).

Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques de LIPITOR et son efficacité dans la réduction des taux de C-LDL sont similaires chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale d’intensité indéterminée, on recommande d’administrer la plus faible dose de LIPITOR (10 mg par jour), par mesure de prudence, d’ici à ce que l’on dispose de plus amples connaissances sur l’administration du médicament en présence d’une néphropathie. Des précautions similaires s’imposent en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]); le traitement par LIPITOR doit être entrepris avec prudence et à la dose la plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

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