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LIPITOR (comprimés d’atorvastatine calcique) Mises En Garde Et Précautions

Mises En Garde Et Précautions

Généralités

Avant d'instaurer un traitement par LIPITOR (atorvastatine calcique), il faut essayer de maîtriser l'hyperlipoprotéinémie à l'aide d'un régime alimentaire approprié, d'exercice physique et d'une réduction pondérale chez les patients qui ont un excès de poids, et de traiter, s’il y a lieu, les autres troubles médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il est important de demander aux patients de signaler à l’avenir à leur médecin qu'ils ont déjà suivi un traitement par LIPITOR ou un autre hypolipidémiant.

Interactions pharmacocinétiques
L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée à une myopathie grave, y compris une rhabdomyolyse, qui peut devenir plus fréquente si ces inhibiteurs sont administrés en même temps que des médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450. L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et peut, par conséquent, interagir avec des agents qui inhibent cette isoenzyme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets musculaires
Des effets sur les muscles du squelette, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans de rares cas, la rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par LIPITOR.

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie ont été signalés en rapport avec LIPITOR et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées d'une augmentation du taux de créatine kinase (CK) à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale, devrait être pris en considération chez tout patient qui présente une myalgie diffuse, une sensibilité ou des faiblesses musculaires et/ou une élévation marquée de la CK. Il faut enjoindre les patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaise ou de fièvre. Il faut mesurer le taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes évoquant une myopathie. Il faut mettre un terme au traitement par LIPITOR en cas de diagnostic possible ou certain de myopathie ou d'augmentation marquée du taux de CK.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse : À l’instar des autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, LIPITOR doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs les prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que :

  • des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
  • des antécédents de toxicité musculaire en présence d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase;
  • l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;
  • l’hypothyroïdie;
  • l’alcoolisme;
  • la pratique excessive d’exercices physiques;
  • un âge supérieur à 65 ans;
  • une atteinte rénale;
  • une atteinte hépatique;
  • un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;
  • une intervention chirurgicale ou un traumatisme;
  • un état de santé fragile;
  • les situations pouvant mener à une hausse de la concentration plasmatique de l’ingrédient actif.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente avec l'administration concomitante de médicaments qui augmentent la concentration de l’atorvastatine dans l’organisme par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP 3A4, comme la cyclosporine, les dérivés de l'acide fibrique, l'érythromycine, la clarithromycine, le létermovir, la niacine (acide nicotinique), les antifongiques azolés, la néfazodone, la colchicine, le télaprévir, le bocéprévir, l’association elbasvir/grazoprévir, l’association glécaprévir/pibrentasvir et le siméprévir (des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C [VHC]), le fosamprénavir et d’autres inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ainsi que chacune des associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH suivantes : saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, darunavir/ritonavir et fosamprénavir/ritonavir. L’emploi de LIPITOR en concomitance avec l’association glécaprévir/pibrentasvir ou la cyclosporine est contre-indiqué. On doit éviter l’emploi de LIPITOR en concomitance avec la cyclosporine, le gemfibrozil, le télaprévir ou l’association tipranavir/ritonavir. Il est recommandé de réduire la dose de LIPITOR ou de faire preuve de prudence dans les cas d’administration concomitante de LIPITOR et d’autres inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir CONTRE-INDICATIONS, Interactions pharmacocinétiques;INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

L’emploi concomitant d’atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité; on conseille donc d’arrêter temporairement l’administration d’atorvastatine pendant un traitement par l’acide fusidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (aussi connus sous le nom de statines), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également exposés. Il faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces patients.

Le traitement par LIPITOR doit être interrompu temporairement ou définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant évoquer une myopathie ou qui présente un facteur de risque le prédisposant à l'insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex., septicémie, infection aiguë grave, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, graves troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques, et convulsions non maîtrisées).

Il faut mettre un terme au traitement par LIPITOR en cas de diagnostic possible ou certain de myopathie ou d'augmentation marquée des taux de CK.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection associée à l’emploi de statines. La MNAI se caractérise par :

  • une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatine kinase qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;
  • une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par biopsie;
  • une réponse aux agents immunosuppresseurs.

Système cardiovasculaire

AVC hémorragique chez les patients ayant subi depuis peu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT)
Les résultats d’une analyse a posteriori d’une étude clinique menée chez 4731 patients ne souffrant pas de maladie coronarienne qui avaient subi un AVC ou un AIT au cours des six mois précédant le début de l’étude ont révélé une fréquence d’AVC hémorragique plus élevée dans le groupe atorvastatine à 80 mg que dans le groupe placebo. Les patients qui présentaient un AVC hémorragique lors de l’admission à l’étude semblaient exposés à un risque plus élevé de récidive. Il faut évaluer avec soin le risque d’AVC hémorragique avant d’amorcer un traitement par l’atorvastatine chez les patients ayant subi depuis peu (1-6 mois) un AVC ou un AIT.

Effet sur le taux d'ubiquinone (CoQ10)
Des diminutions significatives des taux circulants d'ubiquinone ont été observées chez des patients traités par l'atorvastatine ou par d'autres statines. On ignore quelles sont les conséquences cliniques d'une éventuelle carence prolongée en ubiquinone provoquée par les statines. Il a été rapporté qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas limites (voir RÉFÉRENCES).

Système endocrinien/métabolisme

Fonction endocrinienne
Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol, il existe un risque théorique qu'ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de stéroïdes. Des études cliniques sur l'atorvastatine et d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase semblent indiquer que ces agents ne réduisent pas la concentration plasmatique de cortisol ni ne modifient les réserves surrénaliennes, et ne réduisent pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Cependant, les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés dans une population suffisamment nombreuse. On ignore s'ils exercent des effets sur l'axe pituitaire-gonadique chez la femme en préménopause.

Les patients traités par l'atorvastatine qui montrent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent faire l'objet d'une évaluation adéquate. La prudence est de mise lors de l'administration d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou de tout autre hypocholestérolémiant à des patients recevant d'autres médicaments (p. ex., kétoconazole, spironolactone ou cimétidine) susceptibles de réduire les concentrations d'hormones stéroïdiennes endogènes.

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé de diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]
Chez certains patients, l'effet bénéfique de la réduction des taux de CT et de C-LDL peut être amoindri par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Selon les connaissances actuelles, un taux élevé de Lp(a) serait aussi un facteur de risque de coronaropathie. Il est donc conseillé de favoriser et de maintenir les changements du mode de vie chez les patients à risque élevé traités par l’atorvastatine (voir RÉFÉRENCES).

Patients atteints d'hypercholestérolémie grave
Les doses plus élevées (80 mg par jour) qui sont nécessaires chez certains patients qui présentent une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale) sont associées à une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. La prudence est donc de mise chez les patients qui présentent aussi une insuffisance rénale grave, qui sont âgés ou qui suivent un traitement concomitant par la digoxine ou des inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Effets hépatiques
Dans les études cliniques, des augmentations persistantes des taux sériques de transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale se sont produites chez < 1 % des patients traités par LIPITOR. Lorsque la dose de LIPITOR était réduite, ou lorsque le traitement était interrompu ou suspendu définitivement, les taux sériques de transaminases sont revenus aux valeurs prétraitement. Les augmentations n'ont en général pas été associées à l'apparition d'un ictère ni à d'autres signes ou symptômes cliniques. La plupart des patients ont poursuivi le traitement par une dose réduite de LIPITOR sans présenter de séquelles cliniques. Si l’augmentation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) montre des signes de progression, notamment en cas d’augmentation persistante à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, il faut réduire la dose de médicament ou cesser le traitement.

On doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l’amorce du traitement, puis réévaluer la fonction hépatique par la suite selon l’état clinique du patient. De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements par des statines, y compris l’atorvastatine, après la commercialisation du produit. Si des lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère surviennent au cours du traitement par LIPITOR, il faut rapidement interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement.

À l’instar d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, LIPITOR doit être utilisé avec précaution chez les patients qui consomment de l'alcool en quantités substantielles et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie du foie active ou des élévations inexpliquées des taux de transaminases constituent des contre-indications à l'utilisation de LIPITOR; le cas échéant, il faut mettre un terme au traitement.

Observations ophtalmologiques

Effet sur le cristallin
Les données actuelles à long terme qui se dégagent des études cliniques n'indiquent pas que l'atorvastatine a un effet indésirable sur le cristallin, chez l'humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de LIPITOR et l’efficacité de ce médicament dans la réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont comparables à celles qui ont été observées chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue, il faut administrer la dose la plus faible de LIPITOR (10 mg par jour) à ces patients, par mesure de précaution et jusqu’à ce que de plus amples essais soient effectués en présence de maladie rénale. Il est recommandé d’administrer avec prudence la dose la plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Consulter également la rubrique POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité
Un syndrome apparent d'hypersensibilité a été signalé avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ce syndrome était défini par au moins une des manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème angioneurotique, syndrome de type lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë, érythème polymorphe, incluant le syndrome de Stevens-Johnson. Bien qu’à ce jour le syndrome d’hypersensibilité n’ait pas encore été décrit, l'administration de LIPITOR doit être interrompue définitivement si une hypersensibilité est soupçonnée.

Populations particulières

Utilisation chez la femme enceinte : LIPITOR est contre-indiqué au cours de la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

L'utilisation de LIPITOR au cours de la grossesse n'a pas été documentée. LIPITOR ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que si les probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu’on ait informé ces femmes des risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par LIPITOR, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des risques auxquels le fœtus est exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée tératogène. Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez le rat et le lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un retard dans le développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le passage transplacentaire a été confirmé.

Utilisation chez la femme qui allaite : Chez la rate, les concentrations d'atorvastatine dans le lait sont comparables à celles du produit dans le plasma. On ignore si le produit est excrété dans le lait chez la femme. Étant donné le risque d'effets indésirables chez le nouveau-né, les femmes qui prennent LIPITOR ne doivent pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation chez l’enfant : On a évalué l’innocuité et l’efficacité de LIPITOR chez des patients de 10 à 17 ans (n = 140) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dans le cadre d’un essai comparatif de 6 mois mené auprès de garçons adolescents et de filles ayant déjà eu leurs premières règles. Dans l’ensemble, les marges d’innocuité et de tolérabilité observées étaient semblables dans le groupe traité par LIPITOR et dans le groupe placebo. Les doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées chez cette population de patients.

L'innocuité et l'efficacité de LIPITOR chez l'enfant n'ont pas été déterminées en contexte de prévention de l'infarctus du myocarde.

LIPITOR n’a eu aucun effet sur la croissance et la maturation sexuelle des garçons ou des filles. Les effets du médicament sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants, EFFETS INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17 ans], et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17 ans]).

Il importe de recommander une méthode contraceptive efficace aux adolescentes qui prennent LIPITOR (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte). LIPITOR n’a fait l’objet d’aucune étude clinique comparative auprès d’enfants prépubères ou âgés de moins de 10 ans. Un nombre limité de données ont été recueillies au sujet de cette population dans le cadre d’études sans insu non comparatives (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

On a évalué pendant 1 an le traitement par LIPITOR, à une posologie allant jusqu'à 80 mg/jour, auprès de 8 enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants).

Utilisation chez la personne âgée : D'après les données cliniques accumulées auprès d’adultes âgés de 70 ans ou plus (n = 221) avec des doses de LIPITOR pouvant atteindre 80 mg par jour, l'innocuité et l'efficacité de l'atorvastatine chez cette population seraient comparables à celles observées chez les patients âgés de moins de 70 ans. L’évaluation pharmacocinétique de l’atorvastatine chez les patients de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC. Par mesure de précaution, il faut administrer au départ la dose la plus faible (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain, et RÉFÉRENCES).

Les patients âgés peuvent être plus prédisposés à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse).

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