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LIPITOR (atorvastatine calcique)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et
teneur

Excipients

Orale

Comprimés : atorvastatine à 10, 20, 40 et 80 mgCarbonate de calcium, cire de candelilla (10, 20 et 40 mg), croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, polysorbate 80, émulsion de siméthicone, talc et dioxyde de titane.

Indications Et Usage Clinique

LIPITOR (atorvastatine calcique) est indiqué comme adjuvant aux changements du mode de vie, y compris l’adoption d’une diète, pour réduire les taux trop élevés de CT, de C-LDL, de triglycérides, d’apolipoprotéine B (apo B) et le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL de même que pour accroître le taux de C-HDL dans les cas d’hyperlipidémie et de dyslipidémie, y compris :
 

  • l'hypercholestérolémie primitive (type IIa);
  • l'hyperlipidémie combinée (ou mixte; type IIb), dont l'hyperlipidémie familiale combinée, indépendamment de la fraction lipidique en cause (cholestérol ou triglycérides);
  • la dysbêtalipoprotéinémie (type III);
  • l’hypertriglycéridémie (type IV); et
  • l'hypercholestérolémie familiale (homozygote et hétérozygote). En présence d’hypercholestérolémie familiale homozygote, LIPITOR devrait être utilisé comme adjuvant à des traitements tels que l’aphérèse des LDL, ou en monothérapie si on ne peut avoir recours à ce type de traitement;
  • comme adjuvant à une diète, afin de réduire les taux de CT, de C-LDL et d’apolipoprotéine B chez les garçons et les filles (après l’apparition des premières règles) de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote si, après l’essai d’une diète, le taux de C-LDL demeure :
    a. ≥ 4,9 mmol/L (190 mg/dL); ou
    b. ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) en présence de l’un ou l’autre des éléments suivants : 
    - antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce;
    - au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire chez l’enfant.

Avant d'instaurer le traitement par LIPITOR, il faut exclure les causes secondaires d'élévation des lipides plasmatiques (p. ex., diabète mal équilibré, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémies, maladie obstructive du foie et alcoolisme) et dresser un bilan lipidique pour mesurer le CT, le C-LDL, le C-HDL et les TG. Pour les patients dont le taux de TG est < 4,52 mmol/L (< 400 mg/dL), le taux de C-LDL peut être estimé au moyen de l'équation suivante :

C-L DL (mmol/L) = CT - [(0,37 ´ (TG) + C-HDL)]
C-LDL (mg/dL) = CT - [(0,2 ´ (TG) + C-HDL)]

Pour les patients dont le taux de TG est > 4,52 mmol/L (> 400 mg/dL), cette équation donne des résultats moins précis; les taux de C-LDL doivent alors être déterminés directement ou par ultracentrifugation.

Les patients dont la triglycéridémie est élevée (> 2,2 mmol/L [200 mg/dL]) ou très élevée (> 5,6 mmol/L [500 mg/dL]) peuvent avoir besoin d’un traitement hypotriglycéridémiant (fénofibrate, bézafibrate ou acide nicotinique), seul ou en association avec LIPITOR.

Généralement, un traitement d’association avec un dérivé de l’acide fibrique doit être amorcé avec prudence après en avoir soupesé les risques et les bienfaits (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On observe le plus souvent l’hypertriglycéridémie chez les patients atteints d’un syndrome métabolique (obésité abdominale, dyslipidémie athérogène [hypertriglycéridémie, présence de particules de LDL petites et denses et faible taux de C-HDL], insulinorésistance avec ou sans intolérance au glucose, hausse de la tension artérielle et présence de facteurs thrombogènes ou inflammatoires).

Quand on prescrit un médicament, on doit veiller également à favoriser et à maintenir les changements du mode de vie à des fins thérapeutiques (réduction de l’apport en gras saturés et en cholestérol, perte de poids, augmentation de l’activité physique, augmentation de l’apport en fibres).

Prévention de la maladie cardiovasculaire

LIPITOR est indiqué pour réduire le risque d'infarctus du myocarde chez l'adulte hypertendu n’accusant aucun signe clinique de maladie coronarienne, mais présentant au moins 3 autres facteurs de risque coronarien, notamment : âge égal ou supérieur à 55 ans, sexe masculin, tabagisme, diabète de type 2, hypertrophie ventriculaire gauche, certaines anomalies de l'ECG, microalbuminurie ou protéinurie, rapport CT/C-HDL égal ou supérieur à 6 et antécédents familiaux de maladie coronarienne précoce.

LIPITOR est aussi indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez l’adulte atteint de diabète de type 2 et d’hypertension n’accusant aucun signe clinique de maladie coronarienne, mais présentant d’autres facteurs de risque, notamment : âge égal ou supérieur à 55 ans, rétinopathie, albuminurie ou tabagisme.

LIPITOR est indiqué pour réduire le risque d'infarctus du myocarde chez les patients présentant des signes cliniques de maladie coronarienne.

Contre-Indications

Hypersensibilité à un des composants du produit (pour connaître la liste complète des ingrédients, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Hépatopathie évolutive ou élévations persistantes inexpliquées du taux sérique de transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Grossesse et allaitement : Le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont des constituants essentiels au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). LIPITOR ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que si les probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu'on ait informé ces femmes des risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par LIPITOR, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des risques auxquels le fœtus est exposé. L'athérosclérose étant un processus chronique, l’arrêt du traitement par un régulateur du métabolisme des lipides au cours de la grossesse devrait avoir un effet limité sur les résultats du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primitive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte, Utilisation chez la femme qui allaite).

Mises En Garde Et Précautions

Généralités

Avant d'instaurer un traitement par LIPITOR (atorvastatine calcique), il faut essayer de maîtriser l'hyperlipoprotéinémie à l'aide d'un régime alimentaire approprié, d'exercice physique et d'une réduction pondérale chez les patients qui ont un excès de poids, et de traiter, s’il y a lieu, les autres troubles médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il est important de demander aux patients de signaler à l’avenir à leur médecin qu'ils ont déjà suivi un traitement par LIPITOR ou un autre hypolipidémiant.

Interactions pharmacocinétiques
L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée à une myopathie grave, y compris une rhabdomyolyse, qui peut devenir plus fréquente si ces inhibiteurs sont administrés en même temps que des médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450. L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et peut, par conséquent, interagir avec des agents qui inhibent cette isoenzyme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets musculaires
Des effets sur les muscles du squelette, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans de rares cas, la rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par LIPITOR.

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une myoglobinurie ont été signalés en rapport avec LIPITOR et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées d'une augmentation du taux de créatine kinase (CK) à plus de 10 fois la limite supérieure de la normale, devrait être pris en considération chez tout patient qui présente une myalgie diffuse, une sensibilité ou des faiblesses musculaires et/ou une élévation marquée de la CK. Il faut enjoindre les patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaise ou de fièvre. Il faut mesurer le taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes évoquant une myopathie. Il faut mettre un terme au traitement par LIPITOR en cas de diagnostic possible ou certain de myopathie ou d'augmentation marquée du taux de CK.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse : À l’instar des autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, LIPITOR doit être prescrit avec prudence aux patients présentant des facteurs les prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que :

  • des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;
  • des antécédents de toxicité musculaire en présence d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase;
  • l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;
  • l’hypothyroïdie;
  • l’alcoolisme;
  • la pratique excessive d’exercices physiques;
  • un âge supérieur à 65 ans;
  • une atteinte rénale;
  • une atteinte hépatique;
  • un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;
  • une intervention chirurgicale ou un traumatisme;
  • un état de santé fragile;
  • les situations pouvant mener à une hausse de la concentration plasmatique de l’ingrédient actif.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse associé au traitement par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmente avec l'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec la biotransformation de l’atorvastatine par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP 3A4, comme la cyclosporine, les dérivés de l'acide fibrique, l'érythromycine, la clarithromycine, la niacine (acide nicotinique), les antifongiques azolés, la néfazodone, la colchicine, le télaprévir et le bocéprévir (des inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C), le fosamprénavir (un inhibiteur de la protéase du VIH) et chacune des associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH suivantes : saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir et fosamprénavir + ritonavir. On doit éviter l’emploi de LIPITOR en concomitance avec la cyclosporine, le gemfibrozil, le télaprévir ou l’association tipranavir + ritonavir. Il est recommandé de réduire la dose de LIPITOR ou de faire preuve de prudence dans les cas d’administration concomitante de LIPITOR et d’autres inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir Interactions pharmacocinétiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

L’emploi concomitant d’atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité; on conseille donc d’arrêter temporairement l’administration d’atorvastatine pendant un traitement par l’acide fusidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (aussi connus sous le nom de statines), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également exposés. Il faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces patients.

Le traitement par LIPITOR doit être interrompu temporairement ou définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant évoquer une myopathie ou qui présente un facteur de risque le prédisposant à l'insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex., septicémie, infection aiguë grave, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, graves troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques, et convulsions non maîtrisées).

Il faut mettre un terme au traitement par LIPITOR en cas de diagnostic possible ou certain de myopathie ou d'augmentation marquée des taux de CK.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection associée à l’emploi de statines. La MNAI se caractérise par :

  • une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatine kinase qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;
  • une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par biopsie;
  • une réponse aux agents immunosuppresseurs.

Système cardiovasculaire

AVC hémorragique chez les patients ayant subi depuis peu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT)
Les résultats d’une analyse a posteriori d’une étude clinique menée chez 4731 patients ne souffrant pas de maladie coronarienne qui avaient subi un AVC ou un AIT au cours des six mois précédant le début de l’étude ont révélé une fréquence d’AVC hémorragique plus élevée dans le groupe atorvastatine à 80 mg que dans le groupe placebo. Les patients qui présentaient un AVC hémorragique lors de l’admission à l’étude semblaient exposés à un risque plus élevé de récidive. Il faut évaluer avec soin le risque d’AVC hémorragique avant d’amorcer un traitement par l’atorvastatine chez les patients ayant subi depuis peu (1-6 mois) un AVC ou un AIT.

Effet sur le taux d'ubiquinone (CoQ10)
Des diminutions significatives des taux circulants d'ubiquinone ont été observées chez des patients traités par l'atorvastatine ou par d'autres statines. On ignore quelles sont les conséquences cliniques d'une éventuelle carence prolongée en ubiquinone provoquée par les statines. Il a été rapporté qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas limites (voir RÉFÉRENCES).

Système endocrinien/métabolisme

Fonction endocrinienne
Comme les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol, il existe un risque théorique qu'ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de stéroïdes. Des études cliniques sur l'atorvastatine et d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase semblent indiquer que ces agents ne réduisent pas la concentration plasmatique de cortisol ni ne modifient les réserves surrénaliennes, et ne réduisent pas la concentration plasmatique basale de testostérone. Cependant, les effets des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sur la fertilité masculine n'ont pas été étudiés dans une population suffisamment nombreuse. On ignore s'ils exercent des effets sur l'axe pituitaire-gonadique chez la femme en préménopause.

Les patients traités par l'atorvastatine qui montrent des signes cliniques de dysfonctionnement endocrinien doivent faire l'objet d'une évaluation adéquate. La prudence est de mise lors de l'administration d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou de tout autre hypocholestérolémiant à des patients recevant d'autres médicaments (p. ex., kétoconazole, spironolactone ou cimétidine) susceptibles de réduire les concentrations d'hormones stéroïdiennes endogènes.

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé de diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]
Chez certains patients, l'effet bénéfique de la réduction des taux de CT et de C-LDL peut être amoindri par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Selon les connaissances actuelles, un taux élevé de Lp(a) serait aussi un facteur de risque de coronaropathie. Il est donc conseillé de favoriser et de maintenir les changements du mode de vie chez les patients à risque élevé traités par l’atorvastatine (voir RÉFÉRENCES).

Patients atteints d'hypercholestérolémie grave
Les doses plus élevées (80 mg par jour) qui sont nécessaires chez certains patients qui présentent une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale) sont associées à une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. La prudence est donc de mise chez les patients qui présentent aussi une insuffisance rénale grave, qui sont âgés ou qui suivent un traitement concomitant par la digoxine ou des inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires; INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Effets hépatiques
Dans les études cliniques, des augmentations persistantes des taux sériques de transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale se sont produites chez < 1 % des patients traités par LIPITOR. Lorsque la dose de LIPITOR était réduite, ou lorsque le traitement était interrompu ou suspendu définitivement, les taux sériques de transaminases sont revenus aux valeurs prétraitement. Les augmentations n'ont en général pas été associées à l'apparition d'un ictère ni à d'autres signes ou symptômes cliniques. La plupart des patients ont poursuivi le traitement par une dose réduite de LIPITOR sans présenter de séquelles cliniques. Si l’augmentation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) montre des signes de progression, notamment en cas d’augmentation persistante à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, il faut réduire la dose de médicament ou cesser le traitement.

On doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l’amorce du traitement, puis réévaluer la fonction hépatique par la suite selon l’état clinique du patient. De rares cas d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements par des statines, y compris l’atorvastatine, après la commercialisation du produit. Si des lésions hépatiques graves accompagnées de symptômes cliniques et/ou d’hyperbilirubinémie ou d’ictère surviennent au cours du traitement par LIPITOR, il faut rapidement interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement.

À l’instar d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, LIPITOR doit être utilisé avec précaution chez les patients qui consomment de l'alcool en quantités substantielles et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie du foie active ou des élévations inexpliquées des taux de transaminases constituent des contre-indications à l'utilisation de LIPITOR; le cas échéant, il faut mettre un terme au traitement.

Observations ophtalmologiques

Effet sur le cristallin
Les données actuelles à long terme qui se dégagent des études cliniques n'indiquent pas que l'atorvastatine a un effet indésirable sur le cristallin, chez l'humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de LIPITOR et l’efficacité de ce médicament dans la réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont comparables à celles qui ont été observées chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue, il faut administrer la dose la plus faible de LIPITOR (10 mg par jour) à ces patients, par mesure de précaution et jusqu’à ce que de plus amples essais soient effectués en présence de maladie rénale. Il est recommandé d’administrer avec prudence la dose la plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Consulter également la rubrique POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité
Un syndrome apparent d'hypersensibilité a été signalé avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ce syndrome était défini par au moins une des manifestations suivantes : anaphylaxie, œdème angioneurotique, syndrome de type lupus érythémateux, pseudopolyarthrite rhizomélique, vascularite, purpura, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, malaise, dyspnée, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë, érythème polymorphe, incluant le syndrome de Stevens-Johnson. Bien qu’à ce jour le syndrome d’hypersensibilité n’ait pas encore été décrit, l'administration de LIPITOR doit être interrompue définitivement si une hypersensibilité est soupçonnée.

Populations particulières

Utilisation chez la femme enceinte : LIPITOR est contre-indiqué au cours de la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

L'utilisation de LIPITOR au cours de la grossesse n'a pas été documentée. LIPITOR ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que si les probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu’on ait informé ces femmes des risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par LIPITOR, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des risques auxquels le fœtus est exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée tératogène. Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez le rat et le lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un retard dans le développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le passage transplacentaire a été confirmé.

Utilisation chez la femme qui allaite : Chez la rate, les concentrations d'atorvastatine dans le lait sont comparables à celles du produit dans le plasma. On ignore si le produit est excrété dans le lait chez la femme. Étant donné le risque d'effets indésirables chez le nouveau-né, les femmes qui prennent LIPITOR ne doivent pas allaiter (voir CONTRE-INDICATIONS).

Utilisation chez l’enfant : On a évalué l’innocuité et l’efficacité de LIPITOR chez des patients de 10 à 17 ans (n = 140) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dans le cadre d’un essai comparatif de 6 mois mené auprès de garçons adolescents et de filles ayant déjà eu leurs premières règles. Dans l’ensemble, les marges d’innocuité et de tolérabilité observées étaient semblables dans le groupe traité par LIPITOR et dans le groupe placebo. Les doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées chez cette population de patients.

L'innocuité et l'efficacité de LIPITOR chez l'enfant n'ont pas été déterminées en contexte de prévention de l'infarctus du myocarde.

LIPITOR n’a eu aucun effet sur la croissance et la maturation sexuelle des garçons ou des filles. Les effets du médicament sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants, EFFETS INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17 ans], et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17 ans]).

Il importe de recommander une méthode contraceptive efficace aux adolescentes qui prennent LIPITOR (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte). LIPITOR n’a fait l’objet d’aucune étude clinique comparative auprès d’enfants prépubères ou âgés de moins de 10 ans.

On a évalué pendant 1 an le traitement par LIPITOR, à une posologie allant jusqu'à 80 mg/jour, auprès de 8 enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants).

Utilisation chez la personne âgée : D'après les données cliniques accumulées auprès d’adultes âgés de 70 ans ou plus (n = 221) avec des doses de LIPITOR pouvant atteindre 80 mg par jour, l'innocuité et l'efficacité de l'atorvastatine chez cette population seraient comparables à celles observées chez les patients âgés de moins de 70 ans. L’évaluation pharmacocinétique de l’atorvastatine chez les patients de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC. Par mesure de précaution, il faut administrer au départ la dose la plus faible (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain, et RÉFÉRENCES).

Les patients âgés peuvent être plus prédisposés à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse).

Effets Indésirables

Les effets indésirables associés à LIPITOR ont habituellement été légers et passagers. Selon la banque des résultats d'essais cliniques comparatifs contre placebo sur l’atorvastatine, auxquels ont participé 16 066 patients (LIPITOR, n = 8755 vs placebo, n = 7311) traités sur une période médiane de 53 semaines, 5,2 % des patients sous atorvastatine ont abandonné le traitement en raison de manifestations indésirables, comparativement à 4,0 % des patients sous placebo.

Le tableau 1 donne la liste des effets indésirables qui sont survenus à une fréquence supérieure ou égale à 1 % chez les participants aux études cliniques sur LIPITOR comparatives avec placebo et dont le lien avec le traitement était possible, probable ou certain.

Tableau 1. Effets indésirables associés à LIPITOR survenus chez ≥ 1 % des patients dans les études cliniques comparatives avec placebo
 Atorvastatine (%)
(n = 8755)
Placebo (%)
(n = 7311)

Troubles gastro-intestinaux

  

        Diarrhée

6,8

6,3

        Dyspepsie

4,6

4,3

        Nausées

4,0

3,5

        Constipation

3,9

4,3

        Flatulences

1,2

1,0

Effets généraux ou réaction au point d’administration      
        Asthénie

 
1,1


1,1

Infections et infestations
        Rhinopharyngite


8,3


8,2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

  

        Perturbation du bilan hépatique*

4,1

2,0

        Hausse du taux de créatine kinase

1,9

1,8

        Hyperglycémie

5,9

5,5

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

  

        Arthralgie

6,9

6,5

        Douleur aux membres

6,0

5,9

        Douleur ostéomusculaire

3,8

3,6

        Spasmes musculaires

3,6

3,0

        Myalgie

3,5

3,1

        Tuméfaction articulaire

1,3

1,2

Troubles du système nerveux
        Céphalées


6,5

6,7

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

  

        Douleur pharyngolaryngée

2,3

2,1

        Épistaxis

1,2

1,1

* Hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de bilirubine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, perturbation du bilan hépatique et hausse du taux de transaminases.

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques comparatifs contre placebo sur LIPITOR : crampes musculaires, myosite, fatigue musculaire, myopathie, paresthésie, neuropathie périphérique, pancréatite, hépatite, ictère cholostatique, cholostase, anorexie, vomissements, malaises abdominaux, alopécie, prurit, éruptions cutanées, urticaire, dysfonction érectile, cauchemars, vision trouble, acouphènes, éructations, douleur au cou, malaise, fièvre et présence de leucocytes dans l’urine.

En résumé, voici les effets indésirables survenus chez moins de 1 % des participants aux essais comparatifs:

Effets généraux ou réaction au point d’administration : malaise, fièvre
Troubles gastro-intestinaux : malaises abdominaux, éructations
Troubles hépatobiliaires : hépatite, cholostase
Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : fatigue musculaire, douleur au cou
Troubles psychiatriques : cauchemars
Réactions cutanées et sous-cutanées : urticaire
Troubles oculaires : vision trouble
Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes
Anomalies des épreuves de laboratoire : taux de leucocyte élevé dans l’urine

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Dans le cadre d’un essai comparatif de 26 semaines mené auprès de filles ayant déjà eu leurs premières règles et de garçons (n = 187; 140 patients ont reçu LIPITOR), on a observé des marges d’innocuité et de tolérabilité semblables dans le groupe traité par LIPITOR à 10 ou à 20 mg par jour et dans le groupe placebo. Les effets indésirables signalés chez ≥ 1 % des patients ont été les suivants : douleurs abdominales, dépression et céphalées (voir ESSAIS CLINIQUES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez l’enfant).

Modifications des résultats des épreuves de laboratoire et effets indésirables

On considérait comme importante sur le plan clinique la modification des résultats des épreuves de laboratoire lorsque les élévations du taux d’enzymes hépatiques ou du taux de créatine kinase dépassaient respectivement de 3 fois et de 5 fois la limite supérieure de la normale. Au total, 8 sujets ont présenté une telle élévation durant la phase à double insu. L’incidence de patients chez qui on a observé des taux enzymatiques anormalement élevés (ASAT/ALAT et créatine kinase) était donc supérieure à 4 % (8/187).

Cinq patients du groupe traité par l’atorvastatine et 1 patient du groupe placebo ont présenté une élévation du taux de créatine kinase dépassant de 5 fois la limite supérieure de la normale durant la phase à double insu, et 2 des 5 sujets traités par l’atorvastatine ont présenté une élévation du taux de créatine kinase dépassant de 10 fois la limite supérieure de la normale.

On a observé une élévation d’importance clinique du taux d’ALAT chez 2 sujets.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Analyses de laboratoire : Des élévations des taux sériques de transaminases et de la glycémie ont été relevées lors des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance sur LIPITOR, sans égard au lien de causalité.

De rares cas de myopathie grave avec ou sans rhabdomyolyse ont été rapportés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Insuffisance rénale, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune associée à l’emploi de statines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

On a rapporté des cas isolés de gynécomastie, de thrombocytopénie, d’arthralgie, de réactions allergiques (y compris : urticaire, angio-œdème [œdème angioneurotique], anaphylaxie et urticaire bulleuse [érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et érythrodermie bulleuse avec épidermolyse]), de fatigue, de myosite, de douleur dorsale, de douleur thoracique, de malaise, d’étourdissements, d’amnésie, d’œdème périphérique, de gain pondéral, de douleur abdominale, d’insomnie, d’hypoesthésie, d’acouphènes, de rupture de tendon, de pancréatite et de dysgueusie.

Observations ophtalmologiques : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Des cas de dysfonction érectile associée à l’emploi de statines ont été signalés.

Les effets indésirables suivants ont été associés à certaines statines :

  • Troubles du sommeil (insomnie et cauchemars)
  • Troubles de l’humeur (dépression)
  • Pneumopathie interstitielle (dans de très rares cas), particulièrement en contexte de traitement de longue durée. Si on soupçonne une pneumopathie interstitielle, il faut interrompre l’administration de la statine.

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA1c ont été signalés avec LIPITOR.

On a rapporté après la commercialisation de rares cas d’atteinte cognitive (p. ex., perte de mémoire, oublis fréquents, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’emploi de statines. Ces effets sur la cognition ont été observés avec toutes les statines. En général, il s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années), de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines).

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Il est possible que les études sur les interactions pharmacocinétiques menées auprès de sujets en bonne santé ne permettent pas de déterminer le risque d'interaction médicamenteuse chez certains patients en raison des différentes maladies sous-jacentes possibles et de la diversité des médicaments pris en concomitance (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Patients atteints d’hypercholestérolémie grave, Insuffisance rénale, Populations particulières, Utilisation chez la personne âgée).

Traitement concomitant par d'autres régulateurs du métabolisme des lipides : Selon les rapports de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates ainsi que la niacine (acide nicotinique) administrée à des doses visant la régulation lipidique peuvent accroître le risque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, tableau 2 – Interactions médicament-médicament établis ou possibles).

Interactions avec le cytochrome P450 : L'atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Il existe un risque d’interaction lorsque LIPITOR est administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, comme le jus de pamplemousse, certains antibiotiques macrolides (y compris l’érythromycine et la clarithromycine), les immunosuppresseurs (cyclosporine), les antifongiques azolés (c.-à-d. itraconazole, kétoconazole), les inhibiteurs de la protéase ou la néfazadone, un antidépresseur. L’administration concomitante de ces agents peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Par conséquent, la prudence s’impose lorsqu’on administre de l’atorvastatine en association avec ces agents médicinaux et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour que la plus faible dose nécessaire d’atorvastatine soit employée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires, Insuffisance rénale et Fonction endocrinienne et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles et RÉFÉRENCES).

Inhibiteurs du transporteur OATP1B1 : L’atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (p. ex., la cyclosporine) peuvent entraîner une augmentation de la biodisponibilité de l’atorvastatine (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

Inducteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 : L'administration concomitante d'atorvastatine et d’un inducteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., l’éfavirenz ou la rifampine) peut entraîner des baisses variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

Interactions médicament-médicament

Les interactions décrites dans le tableau 2 sont fondées sur des études d’interactions médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-indiquées). Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom

Effet

Commentaire

Chélateurs des acides biliaires

Patients atteints d’HC légère ou modérée :

La réduction du C-LDL était plus ↑ (-45 %) lorsque LIPITOR à 10 mg était administré en même temps que le colestipol à 20 g que lorsque ces 2 médicaments étaient administrés seuls (-35 % avec LIPITOR et -22 % avec le colestipol).
 

Patients atteints d’HC grave : La réduction du C-LDL était similaire (-53 %) lorsque LIPITOR à 40 mg était administré en concomitance avec le colestipol à 20 g et lorsque LIPITOR à 80 mg était administré seul. Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine étaient plus ↓ (~ 26 %) lorsque LIPITOR à 40 mg était administré en concomitance avec le colestipol à 20 g, que lorsque LIPITOR à 40 mg était administré seul.
 

Toutefois, la monothérapie par LIPITOR a entraîné une réduction plus efficace des taux de TG, dans les 2 cas d’hypercholestérolémie, que le traitement d'association avec le colestipol.

Lorsque LIPITOR est administré en même temps que le colestipol ou que toute autre résine, un intervalle d'au moins 2 heures doit être observé entre l'administration des 2 médicaments, car la résine risquerait de perturber l'absorption de LIPITOR.

Dérivés de l'acide fibrique (gemfibrozil, fénofibrate, bézafibrate) et niacine (acide nicotinique)

↑ du risque de myopathie pendant le traitement par d’autres agents de cette classe, y compris l’atorvastatine .

Le traitement concomitant par LIPITOR et le gemfibrozil est à éviter. Les bienfaits et les risques d'un traitement associant LIPITOR et le fénofibrate, le bézafibrate ou la niacine doivent être examinés avec soin; il faut envisager de réduire les doses de départ et d’entretien d’atorvastatine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et RÉFÉRENCES).

Anticoagulants coumariniques

Aucun effet d’importance clinique sur le temps de prothrombine.

LIPITOR n'a pas eu d'effet d’importance clinique sur le temps de prothrombine lorsqu'il a été administré à des patients soumis à un traitement prolongé par la warfarine (voir RÉFÉRENCES).

Nom

Effet

Commentaire

Digoxine

Chez des sujets en bonne santé, le comportement pharmacocinétique de la digoxine à l'état d’équilibre n'a pas été significativement influencé par l'administration concomitante de 0,25 mg de digoxine et de 10 mg de LIPITOR par jour.
 

Les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d’équilibre ont ↑ d’environ 20 % à la suite de l'administration de 0,25 mg de digoxine et de 80 mg de LIPITOR par jour (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

Les patients traités par la digoxine doivent faire l'objet d'une surveillance adéquate.

Antihypertenseurs :
Amlodipine

 

Chez des sujets en bonne santé, la pharmacocinétique de l’atorvastatine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de 80 mg de LIPITOR et de 10 mg d'amlodipine à l'état d’équilibre.
Aucune variation apparente de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque.

 

Voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain.

 

 

Chez des volontaires sains, l’administration en concomitance de doses multiples de 10 mg d’amlodipine et de 80 mg d’atorvastatine n’a eu aucun effet clinique notable sur l’ASC (augmentation moyenne de 18 %), la Cmax ni le Tmax de l’atorvastatine.

 

Une surveillance étroite est requise.
QuinaprilL’administration de quinapril à 80 mg, 1 f.p.j., une fois la concentration à l’état d’équilibre, n’a pas influé sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine en comprimés à 10 mg, 1 f.p.j. 

Contraceptifs oraux et hormonothérapie substitutive

↑ d’environ 30 % et 20 %, respectivement, des concentrations plasmatiques (ASC) de noréthindone et d’éthinylestradiol après l’administration concomitante de LIPITOR et d’un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthindone et 35 μg d’éthinylestradiol.
 

Lors d'études cliniques, LIPITOR a été utilisé conjointement à une estrogénothérapie substitutive sans provoquer, pour autant qu’on le sache à ce jour, d'interactions indésirables d’importance clinique.

Ces effets doivent être pris en considération au moment de choisir un contraceptif oral.

Nom

Effet

Commentaire

Antiacides

↓ d’environ 35 % des concentrations plasmatiques de LIPITOR après l’administration d’antiacides à base d’aluminium et de magnésium, p. ex., la suspension MaaloxMD TC.
 

Aucun effet n'a été observé sur la réduction du taux de C-LDL; les antiacides pourraient modifier l'effet hypotriglycéridémiant de LIPITOR.

On doit tenir compte de cette baisse de l’exposition lorsqu’on prescrit l’atorvastatine en association avec des antiacides.

Cimétidine

Aucun effet sur les concentrations plasmatiques de LIPITOR ni sur son efficacité pour abaisser le taux de C-LDL.
 

↓ de 34 à 26 % de l’effet hypotriglycéridémiant de LIPITOR.

On doit tenir compte de cette baisse de l’effet hypotriglycéridémiant lorsqu’on prescrit l’atorvastatine en association avec la cimétidine.

Chlorhydrate de diltiazem

À l’état d’équilibre, le diltiazem augmente d’environ 50 % l’exposition à une dose unique d’atorvastatine, d’après l’ASC0-t (où t = moment du dernier prélèvement).

 

Antipyrine

LIPITOR n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’antipyrine.

L'antipyrine a été utilisée comme modèle non spécifique pour les médicaments métabolisés par le système enzymatique microsomique du foie (cytochrome P450).
 

Les interactions avec d'autres médicaments métabolisés par ces mêmes isoenzymes sont peu probables.

Antibiotiques macrolides (azithromycine, clarithromycine, érythromycine)
 

La clarithromycine et l’érythromycine sont toutes deux des inhibiteurs de la  CYP 3A4.

Chez des adultes sains, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine n'ont pas été significativement modifiées par l'administration concomitante de LIPITOR (10 mg, 1 f.p.j.) et
d'azithromycine (500 mg, 1 f.p.j.).

↑ d’environ 40 % et 80 %, respectivement,
des concentrations plasmatiques
d’atorvastatine lors de l’administration
d’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et
d’érythromycine (500 mg, 4 f.p.j.) et de
clarithromycine (500 mg, 2 f.p.j.).

Voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets musculaires,
et PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique
chez l’humain.

Nom

Effet

Commentaire

Inhibiteurs de la protéase (mésylate de nelfinavir, lopinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, télaprévir, bocéprévir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir/ritonavir, fosamprénavir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ des concentrations plasmatiques d’atorvastatine lors de l’administration concomitante d’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et de mésylate de nelfinavir (1250 mg, 2 f.p.j.). ↑ de 74 % de l’ASC et ↑ de 122 % de la Cmax.
 

­↑ de l’ASC (5,9 fois plus élevée) et ↑ ­ de la Cmax (4,7 fois plus élevée) lors de l’administration d’atorvastatine à 20 mg, 1 f.p.j. et de l’association lopinavir à 400 mg et ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j.*.
 

­↑ de l’ASC (8,4 fois plus élevée) et ­ ↑ de la Cmax (7,6 fois plus élevée) lors de l’administration d’une dose unique de 10 mg d’atorvastatine et de l’association tipranavir à 500 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à 200 mg, 2 f.p.j., pendant 7 jours.
L’administration d’une dose unique de 10 mg d’atorvastatine n’a eu aucun effet   sur la pharmacocinétique de l’association tipranavir à 500 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à 200 mg, 2 f.p.j., pendant 7 jours*.
 

­↑ de l’ASC (6,9 fois plus élevée) et ­ ↑ de la Cmax (9,6 fois plus élevée) lors de l’administration d’une dose unique de 20 mg d’atorvastatine et de télaprévir à 750 mg, toutes les 8 heures, pendant 10 jours*.
 

­↑ de l’ASC (2,3 fois plus élevée) et ↑ ­ de la Cmax (2,66 fois plus élevée) lors de l’administration d’une dose unique de 40 mg d’atorvastatine et de bocéprévir à 800 mg 3 f.p.j. pendant 7 jours*.
 

↑ de l’ASC (2,9 fois plus élevée) et ­ ↑ de la Cmax (3,3 fois plus élevée) lors de l’administration d’atorvastatine à 40 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de l’association ritonavir à 400 mg, 2 f.p.j., pendant 15 jours et saquinavir à 400 mg, 2 f.p.j.*.
 

­↑ de l’ASC (2,4 fois plus élevée) et ↑ ­ de la Cmax (1,3 fois plus élevée) lors de l’administration d’atorvastatine à 10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de l’association darunavir à 300 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à 100 mg 2 f.p.j. pendant 9 jours*.

La dose de LIPITOR administrée en concomitance avec le nelfinavir ne doit pas dépasser 40 mg par jour.

 

On doit faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de LIPITOR et de l’association lopinavir + ritonavir et employer la dose de LIPITOR la plus faible possible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

 

L’emploi concomitant de LIPITOR et de l’association tipranavir + ritonavir ou de LIPITOR et du télaprévir doit être évité.

 

La dose de LIPITOR administrée en concomitance avec le bocéprévir, l’association saquinavir + ritonavir, l’association darunavir + ritonavir, le fosamprénavir en monothérapie ou l’association fosamprénavir + ritonavir ne doit pas dépasser 20 mg par jour.

 

† Lors de cette étude, la dose de l’association saquinavir + ritonavir n’était pas celle employée en clinique. L’augmentation de l’exposition à l’atorvastatine en clinique pourrait être plus élevée que celle observée dans le cadre de l’étude. Par conséquent, on doit faire preuve de prudence et employer la dose la plus faible possible.

 

 

 

 

Nom

Effet

Commentaire

Inhibiteurs de la protéase (suite)

­↑ de l’ASC (1,5 fois plus élevée) et ­ ↑ de la Cmax (1,8 fois plus élevée) lors de l’administration d’atorvastatine à 10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de l’association fosamprénavir à 700 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours*.
 

↑ de l’ASC (1,3 fois plus élevée) et ­ ↑ de la Cmax (3,0 fois plus élevée) lors de l’administration d’atorvastatine à 10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours et de    fosamprénavir à 1400 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours*. L’administration d’atorvastatine à 10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours a eu les effets suivants sur la pharmacocinétique du fosamprénavir à 1400 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours : ↓ de l’ASC (0,27 fois moins élevée) et ↓ de la Cmax (0,18 fois moins élevée)*.
 

L’administration d’atorvastatine à 10 mg, 1 f.p.j., pendant 4 jours n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’association fosamprénavir à 700 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours*.

 

Cyclosporine

L’administration concomitante d’atorvastatine à 10 mg et de cyclosporine à 5,2 mg/kg/jour a multiplié par 7,7 l’exposition à l’atorvastatine.

L’emploi concomitant doit être évité (voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Effets musculaires,
et PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

Itraconazole

L’administration concomitante d’atorvastatine (20-40 mg) et d’itraconazole à 200 mg/jour a multiplié l’ASC de l’atorvastatine par 2,5 à 3,3.

La dose de LIPITOR administrée en concomitance avec l’itraconazole ne doit pas dépasser 20 mg par jour (voir PHARMACOLOGIE
DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain).

Éfavirenz

↓ de 41 % de l’ASC et ↓ de 1 % de la Cmax lors de l’administration concomitante d’atorvastatine à 10 mg et d’éfavirenz à 600 mg par jour.

On doit tenir compte de cette baisse de l’exposition lorsqu’on prescrit l’atorvastatine en association avec l’éfavirenz.

Nom

Effet

Commentaire

Rifampine

Administration concomitante* :

Les rapports de l’ASC et de la Cmax sont de 1,12 et de 2,9, respectivement, lors de l’administration concomitante d’une dose unique d’atorvastatine à 40 mg et de rifampine à 600 mg par jour durant 7 jours, par rapport à l’administration d’une dose unique d’atorvastatine à 40 mg seule.
 

Administration séparée* :

↓ de 80 % de l’ASC et ↓ de 40 % de la Cmax lors de l’administration concomitante d’une dose unique d’atorvastatine à 40 mg et de rifampine à 600 mg par jour (doses administrées séparément).

En raison du double mode d’interaction de la rifampine (induction de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et inhibition du transporteur OATP1B1 qui assure le captage hépatique), on recommande l’administration simultanée de l’atorvastatine et de la rifampine, car l’administration de ces deux agents séparément a été associée à une réduction importante des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

Acide fusidique

Bien qu’aucune étude sur les interactions médicamenteuses entre l’atorvastatine et l’acide fusidique n’ait été menée, une rhabdomyolyse menant au décès a été rapportée chez les patients recevant des statines, y compris l’atorvastatine, en association avec l’acide fusidique. Le mécanisme de cette interaction est inconnu.

L’emploi concomitant d’atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité.
 

Chez les patients pour qui l’emploi de l’acide fusidique à action générale est considéré essentiel, le traitement par les statines doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’acide fusidique. Le traitement par les statines peut être repris au moins sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.
 

On doit aviser les patients de consulter immédiatement un médecin s’ils ressentent tout symptôme de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

Colchicine

Bien qu’aucune étude sur les interactions médicamenteuses entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été menée, des cas de myopathie associés à l’administration concomitante de ces deux agents ont été signalés.

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit de l’atorvastatine et de la colchicine en concomitance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires).

Légende : HC = hypercholestérolémie; TG = triglycérides; ASC = aire sous la courbe
* Les données exprimées sous forme de facteur de multiplication (x fois) représentent un rapport simple entre l’atorvastatine administrée en concomitance et l’atorvastatine administrée seule (1 fois = aucun changement). Les données exprimées sous forme de pourcentage (%) représentent le pourcentage de différence par rapport à l’atorvastatine administrée seule (0 % = aucun changement).

Interactions médicament-aliment

L’administration concomitante de jus de pamplemousse risque d’augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris LIPITOR. Une consommation équivalant à 1,2 litre par jour a donné lieu à une ASC de l’atorvastatine 2,5 fois plus élevée. La consommation de jus de pamplemousse en quantité excessive n’est pas recommandée.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions entre l’atorvastatine et les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

LIPITOR pourrait entraîner une élévation des taux sériques de transaminases et de CK (du muscle strié). Au cours du diagnostic différentiel chez un patient traité par LIPITOR et qui présente une douleur thoracique, il faut doser les fractions cardiaques et non cardiaques de ces enzymes.

Posologie Et Mode D’administration

Avant de recevoir un traitement par LIPITOR, le patient doit être soumis à une diète hypocholestérolémiante standard, qui doit se poursuivre durant le traitement. Au besoin, un programme de réduction pondérale et d'exercice physique doit être établi.

Avant d’entreprendre un traitement par LIPITOR, il convient d’exclure les causes secondaires des hausses des taux plasmatiques de lipides. Il faut également procéder à un bilan lipidique.

Hypercholestérolémie primitive et dyslipidémie combinée (mixte), y compris l'hyperlipidémie familiale combinée

La dose initiale recommandée de LIPITOR est de 10 ou de 20 mg, 1 fois par jour, selon la réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Chez les patients ayant besoin d’une forte réduction du taux de C-LDL (supérieure à 45 %), le traitement peut être amorcé à la dose de 40 mg, 1 fois par jour. La gamme posologique de LIPITOR est de 10 à 80 mg, 1 fois par jour. LIPITOR peut être administré à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans aliments, mais il doit être administré le soir de préférence. La réponse au traitement se manifeste dans les 2 semaines qui suivent le début du traitement et atteint habituellement son maximum après 2 à 4 semaines. Cette réponse se maintient durant le traitement de longue durée. Le réglage de la posologie, s'il y a lieu, doit se faire à intervalles de 2 à 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg par jour.

La posologie de LIPITOR doit être individualisée en fonction des taux de C-LDL et de TG et du rapport CT/C-HDL avant le traitement, de manière à parvenir aux valeurs lipidiques recommandées au moyen de la plus faible dose nécessaire pour atteindre le taux de C-LDL souhaité. Les taux de lipides doivent être mesurés périodiquement et la posologie de LIPITOR modifiée, au besoin, d’après les taux cibles recommandés dans les directives.

Dyslipidémies graves

Chez les patients souffrant de dyslipidémies graves, y compris l’hypercholestérolémie familiale homozygote et hétérozygote et la dysbêtalipoprotéinémie (type III), il peut être nécessaire d'administrer LIPITOR à des doses plus élevées (jusqu'à 80 mg/jour) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Dans cette population, la posologie initiale recommandée de LIPITOR est de 10 mg par jour, et la posologie maximale recommandée est de 20 mg par jour (les doses quotidiennes supérieures à 20 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude chez cette population de patients). La posologie doit être adaptée en fonction des objectifs de traitement recommandés (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et ESSAIS CLINIQUES). Il convient d’ajuster la posologie à intervalles de 4 semaines ou plus.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Les essais cliniques consacrés à l'évaluation de l'atorvastatine pour la prévention primaire de l'infarctus du myocarde ont porté sur une dose d'atorvastatine de 10 mg, 1 f.p.j.

Pour la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde, la posologie optimale va de 10 à 80 mg d'atorvastatine, 1 f.p.j.; le choix de la dose est laissé à la discrétion du médecin qui devra prendre en considération les bienfaits escomptés et le facteur innocuité pour chaque patient traité.

Traitement concomitant

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Posologie dans l'insuffisance rénale

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique pour le surdosage par l'atorvastatine. En cas de surdosage, administrer un traitement symptomatique et les mesures de soutien nécessaires. Étant donné la forte capacité de liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter sa clairance de manière significative (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

LIPITOR (atorvastatine calcique) est un agent hypolipidémiant synthétique. C'est un inhibiteur sélectif et compétitif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase.
Cette enzyme catalyse la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate, qui est une étape précoce et cinétiquement limitante de la biosynthèse du cholestérol.

LIPITOR abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en inhibant
l'HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler la captation et le catabolisme des LDL.

LIPITOR provoque une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL), du taux sérique de triglycérides (TG), du taux de lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), de même que du nombre de particules contenant de l'apolipoprotéine B (apo B); cependant, il provoque une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL).
L’hypercholestérolémie due à l’élévation du taux de C-LDL constitue un facteur de risque important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de C-HDL est un autre facteur indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est aussi un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une élévation du taux des IDL ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé de C-LDL, un faible taux de C-HDL et un taux élevé de TG favorisaient l’athérosclérose chez l’humain et représentaient des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études ont également démontré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constituait le meilleur facteur prédictif de coronaropathie. En revanche, un taux élevé de C-HDL s’associe à un risque cardiovasculaire moindre. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou de TG tout en augmentant le taux de C-HDL ont entraîné une diminution de la mortalité et de la morbidité d’origine cardiovasculaire.

Pharmacodynamie

Il a été démontré que la baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit le risque de complications cardiovasculaires et de mortalité.

LIPITOR (atorvastatine calcique) est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase. Il a été démontré que LIPITOR fait baisser les taux de CT, de C-LDL, d'apo B et de TG totaux et qu’il fait augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie, de dyslipidémie combinée, d’hypertriglycéridémie ou de dysbêtalipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie aux taux élevés de CT et de C-LDL et aux taux faibles de C-HDL. Ces anomalies du métabolisme des lipoprotéines contribuent largement à l’apparition de la maladie. Comme les LDL, les lipoprotéines riches en cholestérol, dont les VLDL, les IDL et les remnants, peuvent favoriser l’athérosclérose. Des taux accrus de triglycérides plasmatiques font souvent partie d’une triade, comprenant aussi de faibles taux de C-HDL et la présence de petites particules de LDL, et sont fréquemment combinés à des facteurs de risque métaboliques non lipidiques de coronaropathie (syndrome métabolique). Des études cliniques ont aussi démontré que le taux sérique de triglycérides peut être un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien est particulièrement élevé si l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des IDL ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL. De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à un accroissement du risque de pancréatite. Malgré l’existence de données cliniques épidémiologiques et préliminaires permettant d’associer de faibles taux de C-HDL et une triglycéridémie élevée à la coronaropathie et à l’athérosclérose, l’effet indépendant d’une élévation du taux de C-HDL ou d’un abaissement du taux de triglycérides sur le risque de mortalité et de morbidité par atteinte coronarienne ou vasculaire cérébrale n’a pas été démontré par des études prospectives et rigoureuses de l’issue. D’autres facteurs, comme les interactions entre les lipides/lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes et les macrophages, contribuent également à la survenue de l'athérosclérose et à ses complications chez l’humain. Quelles que soient les méthodes d’intervention utilisées (régime à faible teneur en matières grasses/cholestérol, dérivation iléale partielle ou traitement médicamenteux), un traitement efficace de l’hypercholestérolémie/la dyslipidémie a continuellement démontré une réduction du risque de coronaropathie.

LIPITOR entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C-VLDL) et du taux sérique de TG, de même que du nombre de particules contenant des apolipoprotéines B; d’autre part, il entraîne une hausse du taux de C-HDL. LIPITOR réduit efficacement le taux de C-LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une maladie qui répond rarement aux autres agents hypolipidémiants. En plus des effets ci-dessus, LIPITOR réduit le taux de C-IDL et d’apolipoprotéine E (apo E) chez les patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez les patients atteints d’hyperlipidémie de type II, l’atorvastatine a atténué le dysfonctionnement endothélial. L’atorvastatine a amélioré de façon significative la dilatation de l’artère brachiale d’origine endothéliale, dilatation provoquée par hyperémie réactive et évaluée par échographie de l’artère brachiale (p < 0,01).

Pharmacocinétique

Absorption : Administrée par voie orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée et donne lieu à des concentrations plasmatiques maximales après 1 à 2 heures. Le degré d'absorption et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Les comprimés d'atorvastatine ont une biodisponibilité de 95 à 99 % comparativement aux solutions. La biodisponibilité absolue (molécule-mère) de l'atorvastatine est d'environ 12 %, et la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l'effet de premier passage hépatique. Bien que la consommation de nourriture diminue la vitesse et le degré d'absorption d'environ 25 % et 9 %, selon le calcul de la Cmax et de l'ASC, respectivement, la réduction du taux de C-LDL et la hausse du taux de C-HDL sont similaires lorsque l'atorvastatine est administrée avec et sans nourriture. Lorsque le produit est administré le soir, les concentrations plasmatiques sont inférieures (d'environ 30 % pour la Cmax et l'ASC) à celles qui sont observées lorsque le produit est administré le matin. Toutefois, la réduction du C-LDL et la hausse du C-HDL ne varient pas, quel que soit le moment de l'administration du produit.

Distribution : Le volume de répartition moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. L'atorvastatine est liée à ≥ 98 % aux protéines plasmatiques. Le rapport sang/plasma d’environ 0,25 dénote une faible pénétration du médicament dans les hématies. Selon les observations effectuées chez le rat, l'atorvastatine pourrait être sécrétée dans le lait maternel humain.

Biotransformation : L'atorvastatine est fortement métabolisée en dérivés ortho-hydroxylés et para-hydroxylés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4) et en divers autres produits bêta-oxydés. In vitro, l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- hydroxylés et para-hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine.
Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. Chez l'animal, le métabolite ortho-hydroxylé subit une glucuroconjugaison. L'atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par excrétion biliaire.

Excrétion : L'atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après avoir subi une biotransformation hépatique et/ou extrahépatique; toutefois, le produit ne semble pas subir une recirculation entéro-hépatique significative. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine chez l'humain est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs ayant une durée de vie plus longue. Moins de 2 % d'une dose d'atorvastatine est retrouvée dans l'urine après l'administration orale.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : On n’a pas évalué les paramètres pharmacocinétiques comme la Cmax, l’ASC et la biodisponibilité de LIPITOR chez les enfants (âgés de plus de 10 ans et de moins de 17 ans, après l’apparition des premières règles chez les filles) au cours de l’essai comparatif avec placebo d’une durée de 6 mois susmentionné (voir ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez l’enfant).

Personnes âgées : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus élevées (approximativement de 40 % pour la Cmax et de 30 % pour l'ASC) chez le sujet sain âgé (65 ans ou plus) que chez le sujet plus jeune. La réduction du C-LDL est toutefois comparable pour les 2 groupes d'âge.

Sexe : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine chez la femme diffèrent de celles observées chez l'homme (elles sont d'environ 20 % supérieures pour la Cmax, et de 10 % inférieures pour l'ASC). Cependant, il n'existe pas de différence d’importance clinique dans la réduction du C-LDL entre les sexes.

Race : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables chez les Noirs et chez les Blancs.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement supérieures (multipliées par 16 environ pour la Cmax et 11 pour l'ASC) chez les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique chronique (stade B de Childs-Pugh).

Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques de LIPITOR et son efficacité dans la réduction des taux de C-LDL sont similaires chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale d’intensité indéterminée, on recommande d’administrer la plus faible dose de LIPITOR (10 mg par jour), par mesure de prudence, d’ici à ce que l’on dispose de plus amples connaissances sur l’administration du médicament en présence d’une néphropathie. Des précautions similaires s’imposent en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]); le traitement par LIPITOR doit être entrepris avec prudence et à la dose la plus faible (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Stabilité Et Conservation

Conserver à température ambiante stable, de 15 à 30 °C.

Directives Particulières De Manipulation

Sans objet.

Présentation, Composition Et Conditionnement

Formes posologiques

LIPITOR (atorvastatine calcique) est destiné à l’administration par voie orale et est offert en comprimés dosés à 10, 20, 40 et 80 mg.

Composition des comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d'atorvastatine comme principe actif. Il contient également les excipients suivants : carbonate de calcium, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, polysorbate 80, émulsion de siméthicone, talc et dioxyde de titane. Les comprimés dosés à 10, 20 et 40 mg contiennent également de la cire de candelilla.

LIPITOR (atorvastatine calcique) est offert en comprimés dosés à 10, 20, 40 et 80 mg.

Conditionnement

10 mg : Comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant sur une face le chiffre « 10 » et sur l'autre, l'inscription « PD 155 ». Offert en flacons de 90 comprimés.

20 mg : Comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant sur une face le chiffre « 20 » et sur l'autre, l'inscription « PD 156 ». Offert en flacons de 90 comprimés.

40 mg : Comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant sur une face le chiffre « 40 » et sur l'autre, l'inscription « PD 157 ». Offert en flacons de 90 comprimés.

80 mg : Comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant sur une face le chiffre « 80 » et sur l'autre, l'inscription « PD 158 ». Offert en plaquettes alvéolées de 30 comprimés (3 plaquettes de 10).

 

Numéro de contrôle : 200017
20 mars 2017

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