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INSPRA (éplérénone) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

L’éplérénone se lie aux récepteurs des minéralocorticoïdes empêchant ainsi l’aldostérone de s’y fixer. L’aldostérone est un élément du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Sa synthèse, qui a principalement lieu dans les corticosurrénales, est modulée par de nombreux facteurs, y compris l’angiotensine II et certains médiateurs extérieurs au SRAA, comme la corticotrophine (ACTH) et le potassium. L’aldostérone se lie aux récepteurs des minéralocorticoïdes des tissus épithéliaux (p. ex., reins) et non épithéliaux (p. ex., cœur, vaisseaux sanguins et cerveau) et élève la tension artérielle en provoquant la réabsorption du sodium et peut-être par d’autres mécanismes reposant sur des effets génomiques et non génomiques.

Pharmacodynamie

On a démontré que l’éplérénone entraîne une augmentation soutenue de la rénine plasmatique et de l’aldostérone sérique, ce qui concorde avec le fait qu’elle inhiberait la régulation négative exercée par l’aldostérone sur la sécrétion de la rénine. L’augmentation d’activité de la rénine plasmatique et des taux d’aldostérone circulants n’entrave pas les effets de l’éplérénone.

L’éplérénone se lie de manière sélective aux récepteurs des minéralocorticoïdes recombinants humains, par comparaison aux récepteurs des glucocorticoïdes recombinants humains, de la progestérone et des androgènes.

Dans les études de détermination de la dose chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque chronique (classes II à IV de la NYHA), l’ajout d’éplérénone au traitement classique a entraîné, comme prévu, une augmentation des taux d’aldostérone qui était fonction de la dose. Parallèlement, dans un volet cardio-rénal de l’essai EPHESUS, le traitement par l’éplérénone a donné lieu à une élévation marquée des taux d’aldostérone. Ces résultats concordent avec un blocage des récepteurs des minéralocorticoïdes.

L’éplérénone n’a pas entraîné d’effet uniforme sur la fréquence cardiaque ni sur la durée du complexe QRS, de l’intervalle PR et de l’intervalle QT chez les 147 sujets normaux ayant fait l’objet des études pharmacocinétiques sur ses effets électrocardiographiques.

Pharmacocinétique

Généralité : L’éplérénone est principalement dégradée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4); sa demi-vie d’élimination est de 4 à 6 heures. L’état d’équilibre est atteint en moins de 2 jours. L’absorption de l’éplérénone n’est pas modifiée par les aliments. Les inhibiteurs de la CYP3A4 ont pour effet d’augmenter les concentrations sanguines d’éplérénone.

Absorption et distribution : La concentration plasmatique maximale moyenne d’éplérénone est atteinte environ 1,5 à 2 heures après l’administration orale. La biodisponibilité absolue de l’éplérénone est de 69 % après l’administration d’un comprimé de 100 mg par voie orale. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose entre 25 et 100 mg et moins que proportionnelles à la dose au-dessus de 100 mg.

L’éplérénone se lie aux protéines plasmatiques, et principalement à l’alpha‑1 glycoprotéine acide, dans une proportion d’environ 50 %. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se situe entre 42 et 90 L. L’éplérénone n’a pas d’affinité particulière pour les globules rouges.

Biotransformation et excrétion : La biotransformation de l’éplérénone dépend principalement de l’isoenzyme CYP3A4. Aucun métabolite actif de l’éplérénone n’a été repéré dans le plasma humain.

Moins de 5 % de la dose d’éplérénone se retrouve inchangée dans l’urine et les fèces. À la suite de l’administration orale d’une seule dose d’éplérénone radiomarquée, environ 32 % de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 67 % dans les urines. La demi-vie d’élimination de l’éplérénone se situe entre 3 et 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d’environ 10 L/h.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et race : La pharmacocinétique de l’éplérénone à 100 mg une fois par jour a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans), les hommes, les femmes et les sujets de race noire. Elle ne diffère pas significativement selon le sexe. À l’équilibre, la Cmax et l’ASC étaient plus élevées de 22 % et de 45 %, respectivement, chez les personnes âgées comparativement aux sujets plus jeunes (18 à 45 ans); par contre, elles étaient plus faibles de 19 % et de 26 %, respectivement, chez les sujets de race noire (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’éplérénone a été évaluée chez des patients qui présentaient divers degrés d’insuffisance rénale, y compris des patients sous hémodialyse. Comparativement aux témoins, l’ASC et la Cmax à l’équilibre des patients présentant une insuffisance rénale grave étaient plus élevées de 38 % et de 24 %, respectivement et, chez les patients soumis à l’hémodialyse, elles étaient plus faibles de 26 % et de 3 %, respectivement. Aucune corrélation n’a été observée entre la clairance plasmatique de l’éplérénone et la clairance de la créatinine. L’éplérénone n’est pas éliminée par l’hémodialyse (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperkaliémie).

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique d’une dose de 400 mg d’éplérénone a été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe B) et comparée à celle observée chez des sujets normaux. On a constaté une augmentation de 3,6 % de la Cmax et de 42 % de l’ASC à l’équilibre (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance cardiaque : La pharmacocinétique d’une dose de 50 mg d’éplérénone a été évaluée chez 8 patients atteints d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) et 8 sujets sains appariés (sexe, âge, poids). À l’équilibre, l’ASC et la Cmax étaient plus élevées de 38 % et de 30 %, respectivement, chez les sujets qui présentaient une insuffisance cardiaque stable, par comparaison avec les sujets témoins.

Interactions médicament-médicament

(voir les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)
Les études visant à déterminer les interactions médicament-médicament ont porté sur une dose d’éplérénone de 100 mg.

L’éplérénone est principalement métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4. Un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (kétoconazole) a multiplié par 5,4 l’exposition à l’éplérénone, et des inhibiteurs moins puissants de la CYP3A4 (érythromycine, saquinavir, vérapamil et fluconazole) ont multiplié l’exposition par 2,0 à 2,9. Le jus de pamplemousse n’a causé qu’une faible augmentation (environ 25 %) de l’exposition (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’éplérénone n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 et CYP2D6. Elle n’inhibe pas non plus la biotransformation de l’amiodarone, de l’amlodipine, de l’astémizole, du chlorzoxazone, du cisapride, de la dexaméthasone, du dextrométhorphan, du diclofénac, du 17α-éthinylœstradiol, de la fluoxétine, du losartan, de la lovastatine, du méphobarbital, du méthylphénidate, de la méthylprednisolone, du métoprolol, du midazolam, de la nifédipine, de la phénacétine, de la phénytoïne, de la simvastatine, du tolbutamide, du triazolam, du vérapamil et de la warfarine in vitro. L’éplérénone n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P aux doses thérapeutiques.

Aucune interaction pharmacocinétique d’importance clinique n’a été observée lorsque l’éplérénone a été administrée avec le cisapride, la cyclosporine, la digoxine, le glyburide, le midazolam, les contraceptifs oraux (noréthindrone/éthinylœstradiol), la simvastatine et la warfarine. Le millepertuis (un inducteur de la CYP3A4) a entraîné une faible (environ 30 %) diminution de l’ASC de l’éplérénone.

L’administration conjointe d’éplérénone et d’antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium n’a donné lieu à aucune modification importante de la pharmacocinétique de l’éplérénone.

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