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INSPRA (éplérénone)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Excipients

Orale

Comprimés dosés à 25 mg et à 50 mg

Croscarmellose sodique, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylèneglycol, polysorbate 80, laurylsulfate de sodium, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.

Indications Et Usage Clinique

INSPRA (éplérénone) est indiqué comme adjuvant au traitement classique pour réduire le risque de mortalité cardiovasculaire et d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque systolique chronique de classe II de la NYHA et une dysfonction systolique ventriculaire gauche. Chez les patients de 75 ans et plus, INSPRA n’a pas été associé à une réduction de la mortalité cardiovasculaire (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées et ESSAIS CLINIQUES – Étude EMPHASIS-HF).

INSPRA (éplérénone) est indiqué comme adjuvant au traitement classique pour réduire le risque de mortalité et d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde, chez les adultes dont l’état clinique est stable et qui présentent des signes d’insuffisance cardiaque et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤ 40 %). Chez les patients de 75 ans et plus, INSPRA n’a pas été associé à une réduction de la mortalité (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières – Personnes âgées et ESSAIS CLINIQUES – Étude EPHESUS).

INSPRA (éplérénone) est indiqué pour le traitement de l’hypertension essentielle légère ou modérée. On l’utilise habituellement en association avec d’autres agents chez les patients qui ne peuvent être traités de façon adéquate avec d’autres agents ou quand on juge que les autres agents ne conviennent pas.

Il importe de mesurer la kaliémie et d’estimer le taux de filtration glomérulaire avant d’entreprendre un traitement par INSPRA; si la kaliémie est > 5,0 mmol/L ou si le taux de filtration glomérulaire estimé est < 30 mL/min/1,73 m2, il ne faut pas administrer INSPRA (voir les sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Contre-indications

INSPRA (éplérénone) est contre-indiqué dans tous les cas suivants :

  • hypersensibilité à INSPRA ou à l’un de ses composants (pour connaître la liste complète des ingrédients, voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT);
  • hyperkaliémie d’importance clinique;
  • insuffisance hépatique grave (Child-Pugh, classe C);
  • kaliémie > 5,0 mmol/L avant le traitement;
  • insuffisance rénale grave (taux de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2);
  • prise d’un diurétique d’épargne potassique, d’un supplément de potassium ou d’un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, néfazodone, télithromycine, clarithromycine, ritonavir, nelfinavir) (voir les sections INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

INSPRA (éplérénone) est aussi contre-indiqué en présence d’hypertension dans les cas suivants :

  • diabète de type 2 accompagné de microalbuminurie;
  • créatininémie > 132 µmol/L chez les hommes ou > 115 µmol/L chez les femmes;
  • insuffisance rénale modérée ou grave (taux de filtration glomérulaire estimé < 50 mL/min/1,73 m2).

Mises En Garde Et Précautions

Hyperkaliémie

Le principal risque associé à la prise d’INSPRA (éplérénone) est l’hyperkaliémie. Si elle n’est pas diagnostiquée à temps, elle peut causer une arythmie grave pouvant être fatale. Il faut donc, pour tous les patients soumis au traitement par INSPRA, mesurer la kaliémie avant la mise en route du traitement, dans la semaine qui suit et un mois après la mise en route du traitement ou tout ajustement de la dose, puis périodiquement selon le tableau clinique (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Il est possible de réduire au minimum le risque d’hyperkaliémie en sélectionnant les patients avec soin, en évitant de leur administrer certains médicaments, en leur fournissant une information détaillée et en les surveillant régulièrement jusqu’à ce que les effets d’INSPRA soient bien établis.

Pour connaître les critères de sélection des patients ainsi que les médicaments à éviter ou à prescrire avec prudence en présence d’INSPRA, consultez les sections CONTRE-INDICATIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES.

Il ne faut pas administrer INSPRA aux patients atteints d’insuffisance cardiaque dont la kaliémie initiale est > 5,0 mmol/L et/ou dont le taux de filtration glomérulaire estimé est < 30 mL/min/1,73 m2. Le risque d’hyperkaliémie augmente avec le déclin de la fonction rénale (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, tableaux 6 et 9).

Il ne faut pas administrer INSPRA aux patients hypertendus ayant une kaliémie initiale > 5,0 mmol/L et/ou un taux de filtration glomérulaire estimé < 50 mL/min/1,73 m2. Chez les patients souffrant d’hypertension dont le taux de filtration glomérulaire estimé est bas, la kaliémie doit être surveillée de près durant le traitement par INSPRA, particulièrement lors de l’administration concomitante d’autres antihypertenseurs. Même chez les patients hypertendus dont la fonction rénale est normale, une hyperkaliémie peut survenir durant le traitement par INSPRA (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, tableau 11). Le surdosage est associé à une hausse significative des cas d’hyperkaliémie (potassium sérique > 5,5 mmol/L).

Il faut également faire preuve de prudence chez les patients diabétiques qui font de l’insuffisance cardiaque et qui reçoivent INSPRA, particulièrement ceux qui présentent une protéinurie ou une insuffisance rénale, en raison du risque accru d’hyperkaliémie. Les patients atteints soit de diabète soit d’insuffisance rénale et/ou de protéinurie courent aussi un risque plus élevé d’hyperkaliémie, sauf que celle-ci demeure moins fréquente que chez les patients aux prises avec l’une et l’autre de ces affections (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES, tableaux 7et 10).

Insuffisance hépatique

Chez 16 sujets présentant une insuffisance hépatique faible ou modérée (Child-Pugh, classe B) et ayant reçu 400 mg d’INSPRA, on n’a observé ni élévation de la kaliémie à plus de 5,5 mmol/L ni modification significative de la Cmax on a toutefois constaté une augmentation de 42 % de l’ASC et une diminution de 30 % de la clairance d’INSPRA, comparativement au groupe témoin. Comme la dose recommandée est 8 fois plus faible que celle qui avait été administrée, aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique faible ou modéré.

L’usage d’INSPRA chez les patients ayant une atteinte hépatique grave n’a pas été évalué. INSPRA est donc contre-indiqué chez ces patients (voir les sections CONTRE-INDICATIONS, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Insuffisance rénale

Voir les sections CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hyperkaliémie, et EFFETS INDÉSIRABLES.  

Carcinogenèse et mutagenèse

Les études précliniques sur l’innocuité pharmacologique, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction n’ont révélé aucun risque particulier pour les humains.

Dans les études ayant évalué la toxicité de doses répétées, une atrophie de la prostate a été constatée chez les rats et les chiens à des degrés d’exposition plusieurs fois plus élevés que ceux que l’on observe aux doses thérapeutiques recommandées. Ces changements n’ont pas entraîné de conséquences néfastes sur la fonction prostatique. La portée clinique de ces résultats n’a pas été établie.

Les études chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet tératogène. Les chercheurs ont toutefois noté une diminution du poids des lapines gravides et une augmentation du nombre de résorptions fœtales et de pertes post-implantatoires dans le groupe exposé à la plus forte dose.

Populations particulières

Femmes enceintes

INSPRA n’a fait l’objet d’aucune étude chez des femmes enceintes. Dans les études réalisées chez l’animal, INSPRA n’a pas eu d’effet sur la fertilité ni d’effet tératogène, mais on ne connaît pas les risques qu’il peut présenter pour le fœtus chez l’humain. Par conséquent, INSPRA ne doit être administré durant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir la section TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

On ne sait pas si INSPRA est excrété dans le lait maternel chez la femme; chez la rate, il était présent dans le lait, dans un rapport de concentrations lait sur plasma de 0,85. Comme un grand nombre de médicaments passent dans le lait maternel chez l’humain et comme on ne connaît pas les effets indésirables potentiels d’INSPRA sur le nourrisson, il faut choisir entre l’allaitement et l’administration d’INSPRA, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère (voir la section TOXICOLOGIE).

Enfants

L’innocuité et l’efficacité d’INSPRA n’ont pas été établies chez les enfants. INSPRA n’est donc pas recommandé chez cette population de patients.

Personnes âgées

Dans l’étude EPHESUS, 1641 (46 %) patients traités par INSPRA étaient âgés de 65 ans ou plus et 616 (18,6 %), de 75 ans ou plus. Les patients de plus de 75 ans n’ont pas semblé bénéficier de l’usage d’INSPRA (voir la section ESSAIS CLINIQUES – Étude EPHESUS).

Dans l’étude EMPHASIS-HF, 1854 (68 %) patients de 65 ans et plus, et 657 (24 %) de 75 ans et plus ont reçu INSPRA. Comparé au placebo, INSPRA semble avoir eu des effets bénéfiques dans ces deux sous-groupes de patients, d’après les résultats relatifs au paramètre d’évaluation principal composé de la mortalité cardiovasculaire (CV) et des hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque (IC). Ces résultats favorables s’expliquent surtout par une réduction significative des hospitalisations motivées par l’insuffisance cardiaque. Si celles-ci ont diminué dans tous les groupes d’âge, la mortalité CV n’a cependant pas diminué chez les patients de 75 ans et plus traités par INSPRA (voir la section ESSAIS CLINIQUES – Étude EMPHASIS-HF).

Parmi les patients qui ont reçu INSPRA dans le cadre des études sur l’hypertension, 629 (22 %) étaient âgés de 65 ans et plus et 104 (3,7 %), de 75 ans et plus. Aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces sujets et les plus jeunes.

Aucun réglage initial de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés. Toutefois, comme la fonction rénale diminue avec l’âge, le risque d’hyperkaliémie augmente parallèlement, et peut-être encore plus en présence d’une affection concomitante associée à une exposition générale accrue, en particulier l’insuffisance hépatique faible ou modérée. Une surveillance périodique de la kaliémie est donc recommandée.

Effets Indésirables

Effets indésirables observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA

Étude EMPHASIS-HF:insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA

Dans l’étude EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure), l’innocuité d’INSPRA a été évaluée au cours de la phase à double insu chez 1364 patients qui ont été suivis pendant 675 jours (durée médiane), contre 1372 patients sous placebo suivis pendant une durée médiane de 615 jours. Les effets indésirables, toutes causes confondues, signalés chez ≥2% des sujets sous INSPRA (et plus fréquemment que dans le groupe placebo) sont présentés au tableau1.

Tableau 1. Effets indésirables survenus dans l’étude EMPHASIS-HF chez ≥ 2 % des sujets du groupe INSPRA et plus fréquemment que dans le groupe placebo
*
Considéré comme un effet indésirable par l’investigateur, sans égard à la kaliémie réelle.
Le tiret indique que la différence entre les groupes n’est pas significative sur le plan statistique (p > 0,05).

Système

Effet indésirable

INSPRA
25-50mg/j
n=1364

Placebo
n=1372

Valeur p

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique

Anémie

32

(2,3%)

28

(2,0%)

-

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde

36

(2,6%)


34

(2,5%)

-

Troubles gastro-intestinaux
Constipation

32

(2,3%)


15


(1,1%)

0,0123

Infections et infestations
Rhinopharyngite
Infection des voies respiratoires supérieures

49

39

(3,6%)

(2,9%)


48

35

(3,5%)

(2,6%)

-

-

Troubles métaboliques et nutritionnels
Diabète
Hyperkaliémie*

33

118

(2,4%)

(8,7%)


28

55


(2,0%)

(4,0%)

-

<0,0001

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Douleur dans les membres

30

(2,2%)

29

(2,1%)

-

Troubles du système nerveux

Étourdissements

Céphalées

Syncope

66

35

37

(4,8%)

(2,6%)

(2,7%)

65

32

31

(4,7%)

(2,3%)

(2,3%)

-

-

-

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale

68

(5,0%)

44

(3,2%)

0,0205

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux

57

(4,2%)

48

(3,5%)

-

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

29

(2,1%)

15

(1,1%)

0,0338

Troubles vasculaires

Hypotension

55

(4,0%)

42

(3,1%)

-

La fréquence globale des effets indésirables liés au traitement a été de 21,3 % dans le groupe éplérénone et de 17,1 % dans le groupe placebo. Parmi ceux-ci, l’hyperkaliémie a été le seul à survenir chez ≥ 2 % des sujets dans l’un et l’autre groupes (éplérénone : 7,0 %; placebo : 2,9 %).

En tout, 1272 sujets ont signalé des effets indésirables graves, dont 586 (43,0 %) dans le groupe INSPRA et 686 (50,0 %) dans le groupe placebo.

Au total, 472 sujets ont abandonné l’étude en raison d’effets indésirables, soit 215 (15,8 %) sous INSPRA et 257 (18,7 %), sous placebo. Trente-deux de ces abandons ont été motivés par une hyperkaliémie, soit 19 (1,4 %) dans le groupe INSPRA et 13 (0,9 %) dans le groupe placebo.

Un résumé des taux d’hyperkaliémie et d’hypokaliémie figure au tableau 5.

Insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde

Étude EPHESUS : insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde

Dans l’étude EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study), l’innocuité d’INSPRA a été évaluée chez 3307 patients (contre 3301 autres sous placebo). Les patients ont été suivis pendant 16 mois en moyenne (voir la section ESSAIS CLINIQUES). L’état final (mort ou vivant) a été confirmé dans 99,7 % des cas.

Les plus sérieux effets indésirables signalés dans cette étude faisaient partie des principaux critères d’évaluation (décès, insuffisance cardiaque…); ils ont été significativement plus fréquents dans le groupe placebo. Les effets indésirables graves qui ont été significativement plus fréquents dans le groupe éplérénone (déshydratation, thrombose artérielle de la jambe, élévation de la créatininémie, pyélonéphrite) avaient un faible taux d’incidence (≤ 0,5 %).

La céphalée est la réaction indésirable la plus couramment observée chez les patients qui ont reçu l’éplérénone (essais à dose unique et à doses répétées). L’hyperkaliémie est survenue plus souvent sous INSPRA que sous placebo (fréquences résumées au tableau 7). L’hypotension orthostatique a également été plus fréquente dans le groupe éplérénone que dans le groupe placebo (0,7 % vs 0,3 %). Les autres effets plus couramment observés durant le traitement par l’éplérénone sont : l’élévation du taux d’azote uréique sanguin et de créatinine, l’hypothyroïdie, le reflux gastro-œsophagien, la pancréatite, la cétose, la thrombose artérielle de la jambe, la sepsie et les varices. L’hypokaliémie (< 3,5 mmol/L) a été moins fréquente sous INSPRA (8,4 % vs 13,1 %).

Les élévations de la kaliémie ont permis d’établir un réglage approprié de la dose d’éplérénone (voir le tableau 16, Réglage de la dose). Très peu de patients ont dû abandonner le traitement pour de bon à cause de l’hyperkaliémie (0,7 % pour l’éplérénone vs 0,3 % pour le placebo), et cette dernière n’a causé aucun décès. Une sepsie a entraîné l’abandon permanent du traitement chez 2 patients du groupe éplérénone. Aucun patient n’a cessé définitivement de prendre le médicament de l’étude pour cause d’hypotension orthostatique.

Le tableau 2 présente les effets indésirables signalés chez ≥ 2,0 % des sujets sous INSPRA (et plus fréquemment que dans le groupe placebo).

Tableau 2 - Effets indésirables survenus dans l’étude EPHESUS chez ≥ 2 % des sujets du groupe éplérénone et plus fréquemment que dans le groupe placebo
 
f.p.j. = fois par jour
Par la méthode exacte de Fisher. Le tiret indique que la différence entre les groupes n’est pas significative sur le plan statistique (p > 0,05).

Système

Effet indésirable

INSPRA
25 - 50 mg/j
n = 3307

Placebo
n = 3301

Valeur p

Troubles du système nerveux autonome

Hypotension

Syncope

119

71

(3,6 %)

(2,1 %)


109

58

(3,3 %)

(1,8 %)

-

-

Corps entier – Affections générales
Asthénie
Douleur thoracique non cardiaque

Fatigue

Fièvre

89

213

95

67

(2,7 %)

(6,4 %)

(2,9 %)

(2,4 %)


68

206

91

65


(2,1 %)

(6,2 %)

(2,8 %)

(2,0 %)

-

-

-

-

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique
Étourdissements
Céphalées

214

126

(6,5 %)

(3,8 %)


197

119


(6,0 %)

(3,6 %)

-

-

Troubles gastro-intestinaux
Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

98

115

129

139

76

(3,0 %)

(3,5 %)

(3,9 %)

(4,2 %)

(2,3 %)


92

113

120

133

59


(2,8 %)

(3,4 %)

(3,6 %)

(4,0 %)

(1,8 %)

-

-

-

-

-

Troubles de la fréquence ou du rythme cardiaque
Tachycardie ventriculaire

70

(2,1 %)


63


(1,9 %)

-

Troubles métaboliques et nutritionnels
Hyperkaliémie

113

(3,4 %)


66


(2,0 %)

0,0005

Troubles du myo-, de l’endo- ou du péricarde et troubles valvulaires
Angine de poitrine
Maladie coronarienne

459

100

(13,9 %)

(3,0 %)

415

91

(12,6 %)

(2,8 %)

-

-

Troubles des hématies
Anémie

115

(3,5 %)


98


(3,0 %)

-

Troubles urinaires
Élévation du taux de créatinine

Hématurie

Anomalie de la fonction rénale

81

70

96

(2,4 %)

(2,1 %)

(2,9 %)


51

55

79


(1,5 %)

(1,7 %)

(2,4 %)

0,0105

-

-

Troubles vasculaires (autres que cardiaques)
Troubles vasculaires cérébraux

103

(3,1 %)

101


(3,1 %)

-

Le tableau 3 présente les taux d’effets indésirables liés aux hormones sexuelles.

Tableau 3. Taux d’effets indésirables liés aux hormones sexuelles dans l’étude EPHESUS
 

Hommes

Femmes

 

Gynécomastie

Mastodynie

Saignement vaginal anormal

Inspra

0,4 %

0,1 %

0,4 %

Placebo

0,5 %

0,1 %

0,4 %

Hypertension :

L’innocuité d’INSPRA employé en monothérapie ou comme traitement concomitant a été évaluée chez 3299 patients dans le cadre d’études sur l’hypertension. Environ 499 patients ont reçu INSPRA pendant plus de 6 mois et plus de 176 patients l’ont reçu pendant plus d’un an. Les effets indésirables signalés le plus souvent ont été les céphalées (11,2 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (7,6 %).

Dans les études comparatives avec placebo et dose fixe, le taux global d’effets indésirables a été de 46 % chez les patients qui ont reçu les doses recommandées d’INSPRA et de 48 % chez ceux qui ont reçu un placebo. Les effets indésirables sont survenus à une fréquence comparable peu importe l’âge, le sexe ou la race des patients. Le traitement a été abandonné en raison d’un effet indésirable chez 2,5 % des patients traités par INSPRA et chez 2,7 % de ceux qui ont reçu un placebo.

Les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients et dont la fréquence a été plus élevée chez les patients traités par INSPRA que chez ceux qui ont reçu un placebo figurent au tableau 4.

Tableau 4. Incidence des effets indésirables observés chez ≥ 1 % des sujets des groupes INSPRA et à une fréquence plus élevée que chez les sujets sous placebo durant les études comparatives avec placebo et dose fixe sur l’administration d’INSPRA en monothérapie
 

Placebo

INSPRA

25 mg/jour

50 mg/jour

100 mg/jour

Sujets

244

97

294

239

Organisme entier – troubles d’ordre général

       

Œdème périphérique

4 (1,6 %)

3 (3,1 %)

5 (1,7 %)

2 (0,8 %)

Fatigue

1 (0,4 %)

1 (1,0 %)

4 (1,4 %)

2 (0,8 %)

Symptômes pseudogrippaux

3 (1,2 %)

2 (2,1 %)

5 (1,7 %)

5 (2,1 %)

Troubles cardiovasculaires

       

Palpitations

1 (0,4 %)

1 (1,0 %)

3 (1,0 %)

3 (1,3 %)

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

       

Étourdissements

5 (2,0 %)

3 (3,1 %)

8 (2,7 %)

7 (2,9 %)

Troubles gastro-intestinaux

       

Douleur abdominale

2 (0,8 %)

3 (3,1 %)

2 (0,7 %)

4 (1,7 %)

Troubles hépatiques et biliaires

       

Bilirubinémie

0

0

1 (0,3 %)

5 (2,1 %)

Augmentation du taux de gamma-glutamyl-transférase (GGT)

2 (0,8 %)

1 (1,0 %)

5 (1,7 %)

3 (1,3 %)

Augmentation du taux d’ASAT

2 (0,8 %)

1 (1,0 %)

4 (1,4 %)

2 (0,8 %)

Augmentation du taux d’ALAT

1 (0,4 %)

1 (1,0 %)

7 (2,4 %)

3 (1,3 %)

Troubles métaboliques

       

Hausse du taux de créatine kinase

2 (0,8 %)

0

4 (1,4 %)

4 (1,7 %)

Hypercholestérolémie

0

0

5 (1,7 %)

3 (1,3 %)

Hypertriglycéridémie

3 (1,2 %)

0

4 (1,4 %)

6 (2,5 %)

Hyperuricémie

2 (0,8 %)

0

4 (1,4 %)

4 (1,7 %)

Troubles de l’appareil locomoteur

       

Arthralgie

1 (0,4 %)

0

4 (1,4 %)

3 (1,3 %)

Troubles du système respiratoire

       

Bronchite

3 (1,2 %)

1 (1,0 %)

2 (0,7 %)

4 (1,7 %)

Toux

2 (0,8 %)

0

3 (1,0 %)

3 (1,3 %)

Sinusite

5 (2,0 %)

3 (3,1 %)

6 (2,0 %)

8 (3,3 %)

Infection des voies respiratoires supérieures

10 (4,1 %)

5 (5,2 %)

17 (5,8 %)

13 (5,4 %)

Troubles de l’appareil urinaire

       

Albuminurie

2 (0,8 %)

0

3 (1,0 %)

3 (1,3 %)

Des cas de gynécomastie et de saignement vaginal anormal sont survenus chez des patients traités par INSPRA (environ 1 %), mais chez aucun de ceux sous placebo. Leur fréquence augmentait avec la prolongation du traitement.

Résultats biologiques

Étude EMPHASIS-HF : insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA

Un résumé des taux d’hyperkaliémie et d’hypokaliémie figure au tableau 5.

Tableau 5. Taux d’hyperkaliémie et d’hypokaliémie – Patients traités dans l’étude EMPHASIS-HF

Kaliémie

mmol/L

INSPRA

n = 1344

Placebo

n = 1349

Valeur p

> 6,0

2,7 %

2,1 %

0,3141

> 5,5

12,9 %

8,2 %

< 0,0001

< 4,0

42,0 %

51,7 %

< 0,0001

< 3,5

9,0 %

12,3 %

0,0060

> 5,5 lors d’au moins 2 mesures consécutives

1,6 %

0,9 %

0,1182

Les tableaux 6 et 7 montrent le risque accru d’hyperkaliémie chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les patients ayant un faible taux de filtration glomérulaire estimé et des antécédents de diabète, respectivement (étude EMPHASIS-HF).

Tableau 6. Taux d’hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L) durant l’étude EMPHASIS-HF en fonction de la clairance de la créatinine initiale*
*
Estimée par la formule de Cockroft-Gault.

Clairance de la créatinine initiale

INSPRA

Placebo

≤ 30 mL/min

21,4 %

5,6 %

31 – 50 mL/min

15,8 %

11,8 %

51 – 70 mL/min

13,8 %

7,9 %

> 70 mL/min

10,0 %

6,7 %

Tableau 7. Taux d’hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L) durant l’étude EMPHASIS-HF en fonction du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGE)* au départ et des antécédents de diabète
 

INSPRA

Placebo

TFGE de 30 à < 50 sans diabète

15,4 %

7,6 %

TFGE ≥ 50 et diabète

13,6 %

8,6 %

TFGE de 30 à < 50 avec diabète

21,8 %

17,6 %

TFGE ≥ 50 sans diabète

10,7 %

7,0 %

Étude EPHESUS : insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde

Un résumé des taux d’hyperkaliémie et d’hypokaliémie figure au tableau 8.

Tableau 8. Taux d’hyperkaliémie et d’hypokaliémie - Patients traités dans l’étude EPHESUS

Kaliémie

mmol/L

INSPRA

n = 1344

Placebo

n = 1349

Valeur p

> 6,0

4,2 %

2,7 %

0,001

> 5,5

15,6 %

11,2 %

< 0,001

< 4,0

42,6 %

52,2 %

< 0,001

< 3,5

8,4 %

13,1 %

< 0,001

> 5,5 lors d’au moins 2 mesures consécutives

3,0 %

1,7 %

< 0,001

Les tableaux 9 et 10 montrent le risque accru d’hyperkaliémie chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal et chez les patients présentant une protéinurie et des antécédents de diabète sucré, respectivement (étude EPHESUS).

Tableau 9. Taux d’hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L) durant l’étude EPHESUS en fonction de la clairance de la créatinine initiale*
*
Estimée par la formule de Cockroft-Gault.

Clairance de la créatinine initiale

INSPRA

Placebo

≤ 30 mL/min

31,5 %

22,6 %

31 – 50 mL/min

24,1 %

12,7 %

51 – 70 mL/min

16,9 %

13,1 %

> 70 mL/min

10,8 %

8,7 %

Tableau 10. Taux d’hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L) durant l’étude EPHESUS en fonction de la protéinurie et des antécédents de diabète*
*
Diabète : antécédents médicaux avérés au début de l’étude; protéinurie : évaluée par bandelette réactive au début de l’étude.
 

INSPRA

Placebo

Protéinurie sans diabète

16,1 %

10,8 %

Diabète sans protéinurie

18,0 %

12,9 %

Protéinurie et diabète

26,0 %

15,9 %

Ni protéinurie ni diabète

12,8 %

10,3 %

Créatinine – Des augmentations de plus de 44 µmol/L ont été signalées chez 6,5 % des patients sous INSPRA et 4,9 % des patients sous placebo.

Azote uréique sanguin – Dans l’étude EPHESUS, on a constaté une élévation moyenne de 0,17 mmol/L de l’azote uréique sanguin sous INSPRA et une diminution moyenne de 0,31 mmol/L sous placebo. Les taux d’azote uréique sanguin ont augmenté chez 1,6 % et 1,0 % des sujets, respectivement. Ils ont atteint 1,3 fois la limite supérieure de la normale chez 36,0 % et 30,5 % des sujets, respectivement.

Anomalies des résultats d’analyses hématologiques et biologiques lors des essais sur l’hypertension

Potassium : Durant les essais comparatifs combinés, l’hyperkaliémie a été plus fréquente en présence d’une détérioration de la fonction rénale et lors de l’administration concomitante d’autres antihypertenseurs, comme l’illustre le tableau 11 ci-dessous. On souligne que certains des patients qui ont participé à ces essais ont reçu une dose plus élevée que la dose maximale recommandée de 50 mg 2 fois par jour.

Tableau 11. Kaliémie maximale (> 5,5 mmol/L et > 5,9 mmol/L) en fonction de la clairance de la créatinine initiale durant les essais comparatifs combinés sur l’hypertension*
*
On souligne que certains des patients qui ont participé à ces essais ont reçu une dose plus élevée que la dose maximale recommandée de 50 mg 2 fois par jour.

Clairance de la créatinine initiale

Kaliémie maximale (mmol/L)

Placebo, % (nbre de patients)

INSPRA en monothérapie, % (nbre de patients)

Traitement concomitant, % (nbre de patients)

< 50 mL/min

> 5,5

0 (0/6)

18,2 (6/33)

33,3 (3/9)

> 5,9

0 (0/6)

6,1 (2/33)

11,1 (1/24)

50-70 mL/min

> 5,5

0 (0/35)

7,5 (12/160)

17,2 (15/87)

> 5,9

0 (0/35)

2,5 (4/160)

4,6 (4/87)

> 70-100 mL/min

> 5,5

2,5 (3/121)

5,0 (31/624)

12,1 (33/272)

> 5,9

1,7 (2/121)

1,1 (7/624)

2,6 (7/272)

> 100 mL/min

> 5,5

0,8 (2/252)

2,7 (27/1014)

3,9 (22/563)

> 5,9

0,4 (1/252)

0,7 (7/1014)

1,2 (7/563)

Sodium : Une hyponatrémie (< 135 mmol/L) a été signalée chez 0 % des patients sous placebo, chez 0 % de ceux sous INSPRA à 25 mg/jour, chez 0,7 % de ceux sous INSPRA à 50 mg/jour et chez 2,1 % de ceux sous INSPRA à 100 mg/jour.

Triglycérides : Une augmentation du taux de triglycérides (> 2,83 mmol/L) a été observée chez 6,5 % des patients sous placebo, chez 9,2 % de ceux sous INSPRA à 25 mg/jour, chez 6,0 % de ceux sous INSPRA à 50 mg/jour et chez 7,8 % de ceux sous INSPRA à 100 mg/jour.

Cholestérol : Une augmentation du cholestérol sérique supérieure à 5,17 mmol/L a été observée chez 0 % des patients sous placebo, chez 0 % de ceux sous INSPRA à 25 mg/jour, chez 1,7 % de ceux sous INSPRA à 50 mg/jour et chez 1,3 % de ceux sous INSPRA à 100 mg/jour.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

Étude EMPHASIS-HF : insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA

Tableau 12. Effets indésirables survenus chez < 2 %* des sujets sous INSPRA et plus fréquemment que dans le groupe placebo dans l’étude EMPHASIS-HF
*
fréquent : > 1 % et < 2 %; peu fréquent : > 0,1 % et ≤ 1 %

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique

Peu fréquent : thrombocytopénie

Troubles cardiaques

Fréquent : bradycardie

Peu fréquents : infarctus du myocarde aigu, asthme cardiaque, choc cardiogénique, trouble cardiovasculaire, cardiomyopathie congestive, maladie coronarienne, extrasystoles, insuffisance mitrale, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire

Troubles oculaires

Peu fréquents : hémorragie des conjonctives, glaucome, vision trouble

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : dyspepsie, gastrite

Peu fréquents : douleur épigastrique, fissure anale, ascite, duodénite, hémorroïdes, hernie inguinale, mal de dents

Troubles généraux et anomalies au point d’administration

Peu fréquents : syndrome grippal, malaise, douleur

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité

Infections et infestations

Fréquents : gastroentérite, grippe

Peu fréquents : cellulite, gangrène, gastroentérite virale, infection du tube digestif, zona, infection du site d’implant, infection localisée, infection pulmonaire, pharyngite, pyélonéphrite, sinusite, abcès dentaire, infection dentaire, infection virale

Lésion, intoxication et complications liées à une intervention

Fréquent : chute

Peu fréquents : lacération, entorse, fracture du radius, accident de la route, fracture d’un membre supérieur

Anomalies des épreuves de laboratoire

Fréquents : hausse de la créatinine, hausse du taux d’azote uréique sanguin

Peu fréquents : hausse du taux d’alanine-aminotransférase, hausse de la glycémie, hausse de la kaliémie, hausse du taux d’acide urique, récepteur du facteur de croissance épidermique, baisse du taux de filtration glomérulaire, baisse de l’hémoglobine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, augmentation du rapport international normalisé, anomalie des résultats des épreuves de la fonction hépatique, perte pondérale, gain pondéral

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquent : déshydratation

Peu fréquents : perte d’appétit, dyslipidémie, hyponatrémie, hypovolémie, carence en fer

Troubles de l’appareil locomoteur et du tissu conjonctif

Fréquents : arthralgie, spasmes musculaires, arthrose

Peu fréquents : bursite, faiblesse musculaire, douleur thoracique de nature ostéomusculaire, douleur ostéomusculaire, ostéite, ostéochondrose, ostéoporose

Néoplasmes bénins, malins ou non spécifiés

Peu fréquents : cancer bronchique, néoplasme du côlon, néoplasme pulmonaire

Troubles du système nerveux

Peu fréquents : sténose de la carotide, syndrome du canal carpien, démence, neuropathie diabétique, étourdissements orthostatiques, dysarthrie, hypoesthésie, névralgie, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie

Troubles psychiatriques

Peu fréquents : anxiété, humeur dépressive

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquents : nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale chronique, rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquents : œdème pulmonaire aigu, hémoptysie, trouble pulmonaire, congestion nasale, pneumothorax, toux productive

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents : dermatite allergique, psoriasis, éruption cutanée, lésion cutanée

Interventions chirurgicales et médicales

Peu fréquents : remplacement de stimulateur cardiaque, prophylaxie

Troubles vasculaires

Peu fréquents : nécrose des extrémités, claudication intermittente, froideur des extrémités, phlébite

Tableau 13. Effets indésirables survenus chez < 2 %* des sujets sous INSPRA et plus fréquemment que dans le groupe placebo dans l’étude EPHESUS
*
fréquent : > 1 % et < 2 %; peu fréquent : > 0,1 % et ≤ 1 %

Anomalies au point d’administration

Peu fréquent : réaction au point d’injection

Troubles du système nerveux autonome

Peu fréquents : hypotension orthostatique, présyncope

Corps entier – Affections générales

Fréquents : symptômes pseudo-grippaux, vertige

Peu fréquents : frissons, kyste (sans autre indication), œdème, œdème généralisé, œdème de la face, bouffées de chaleur, anomalies des résultats des épreuves de laboratoire, malaise, douleur, douleur au point d’incision chirurgicale, soins de répit, infection de plaie sternale

Troubles cardiovasculaires généraux

Peu fréquents : collapsus cardiovasculaire, thrombus intra-cardiaque

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Fréquent : crampes aux jambes

Peu fréquents : aphasie, ataxie, démence, dysphonie, encéphalopathie, hémiparésie, hypotonie, paresthésie, tremblements

Troubles chez la femme

Peu fréquents : néoplasme mammaire, néoplasme mammaire malin, leucorrhée, mastite aiguë, trouble menstruel, trouble utérin (sans autre indication), vaginite, vaginite atrophique

Troubles chez l’homme

Peu fréquents : hyperplasie bénigne de la prostate, impuissance

Troubles endocriniens

Peu fréquents : hyperthyroïdie, hypothyroïdie

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : gastrite

Peu fréquents : distension abdominale, appendicite, ulcère duodénal, duodénite, dysphagie, flatulence, ulcère gastrique, gastroentérite, reflux gastro-œsophagien, hématémèse, hémorragie rectale, hémorroïdes, hernie, hernie hiatale, pancréatite, ulcère gastroduodénal

Troubles auditifs et vestibulaires

Peu fréquents : otalgie, acouphènes

Troubles de la fréquence ou du rythme cardiaque

Fréquents : arythmie auriculaire, fibrillation ventriculaire, palpitations

Peu fréquents : bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie, tachycardie supraventriculaire

Troubles hépatiques et biliaires

Peu fréquents : douleur biliaire, cholécystite, cholélithiase, ictère, stéatose du foie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquents : acidose, déshydratation, hypertriglycéridémie, hypoprotéinémie, cétose, perte pondérale

Troubles de l’appareil locomoteur

Fréquent : fracture accidentelle

Peu fréquents : arthrose, ostéoporose, tendinite

Troubles du myo-, de l’endo- et du péricarde et troubles valvulaires

Fréquent : ischémie myocardique

Peu fréquents : cardiomyopathie, épanchement péricardique

Néoplasmes

Peu fréquents : néoplasme gastro-intestinal malin, néoplasme, cancer du poumon

Troubles plaquettaires, hémostatiques ou de la coagulation

Peu fréquents : ecchymose, diminution du temps de prothrombine, thrombose artérielle de la jambe

Troubles psychiatriques

Peu fréquents : apathie, névrose, anomalie de la pensée

Troubles des mécanismes de résistance

Peu fréquents : zona, infection, infection virale, candidose, candidose génitale, otite moyenne, sepsie

Troubles de l’appareil respiratoire

Peu fréquents : murmures vésiculaires anormaux, atélectasie, hyperventilation, laryngite, pharyngite, arrêt respiratoire, trouble respiratoire, insuffisance respiratoire, rhinite, sinusite, augmentation des expectorations

Troubles de la peau et des annexes cutanées

Fréquent : prurit

Peu fréquents : alopécie, œdème angioneurotique, dermatite, inflammation, éruption cutanée maculopapuleuse, peau sèche, diaphorèse, urticaire

Autres troubles sensoriels

Peu fréquent : dysgueusie

Troubles urinaires

Fréquent : albuminurie, hausse du taux d’azote uréique sanguin

Peu fréquents : cancer de la vessie, hydronéphrose, fréquence mictionnelle, nycturie, polyurie, pyélonéphrite, calculs rénaux, kyste rénal, incontinence urinaire, rétention urinaire

Troubles vasculaires (autres que cardiaques)

Peu fréquents : hémorragie cérébrale, claudication intermittente, gangrène, ischémie périphérique, artériopathie périphérique, phlébite, thrombophlébite, varices

Troubles de la vision

Peu fréquents : diplopie, trouble rétinien

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Peu fréquents : éosinophilie, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, lymphocytose

Essais sur l’hypertension : données groupées des essais comparatifs avec placebo et dose fixe sur l’administration d’INSPRA chez des patients hypertendus

Tableau 14. Effets indésirables observés chez < 1 % des sujets sous INSPRA et à une fréquence plus grande que chez les sujets sous placebo lors des essais comparatifs avec placebo et dose fixe

Réaction au point d’administration

Cellulite

Système nerveux autonome

Syncope, glaucome, sécheresse buccale

Organisme entier – troubles d’ordre général

Allergie, frissons, résultats anormaux aux épreuves de laboratoire, douleur

Troubles cardiovasculaires

Angine de poitrine, résultats anormaux à l’ECG, infarctus du myocarde, arythmie (auriculaire et ventriculaire), fibrillation auriculaire

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Crampes dans les jambes, migraine, névralgie, paresthésie, scotomes, vertiges

Troubles du collagène

Polyarthrite rhumatoïde

Troubles touchant les femmes

Troubles menstruels

Troubles touchant les hommes

Baisse de la libido

Troubles endocriniens

Sialadénite

Troubles gastro-intestinaux

Diverticulite, œsophagite, reflux gastro-œsophagien, infection à H. pylori , hémorroïdes, douleur buccale, stomatite, vomissements

Troubles auditifs et vestibulaires

Trouble de l’équilibre, acouphènes

Troubles métaboliques et nutritionnels

Goutte, hypercalcémie, hyperchlorémie

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthrite, myalgie

Troubles plaquettaires, hémostatiques ou de la coagulation

Diminution du temps de prothrombine, thrombocytopénie

Troubles psychiatriques

Agitation, confusion, dépression, anxiété

Troubles des globules rouges

Anémie, hyperhémoglobinémie

Troubles des mécanismes de résistance

Zona, infection bactérienne, candidose génitale, otite moyenne, sepsie

Troubles du système respiratoire

Bronchospasme, laryngite, rhinite, augmentation des expectorations

Troubles de la peau et des annexes

Eczéma, trouble unguéal, éruption maculopapuleuse

Troubles de l’appareil urinaire

Hausse de l’azote uréique sanguin, cystite, hématurie, oligurie, anomalie de la fonction rénale, douleur rénale, anomalies des urines, fréquence des mictions

Troubles de la vision

Vision trouble, anomalie de la vue

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Éosinophilie, granulocytose, leucopénie, monocytose

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4

INSPRA (éplérénone) étant principalement métabolisé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), il ne doit pas être utilisé avec des médicaments connus comme étant des inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (voir les sections CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ainsi que le tableau 15 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles).

Il faut user de prudence chez les patients qui prennent des inhibiteurs faibles ou modérés de la CYP3A4. La posologie ne doit pas dépasser 25 mg/j chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé est ≥ 50 mL/min/1,73 m2. INSPRA n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (taux de filtration glomérulaire estimé de 30 à 49 mL/min/1,73 m2) étant donné qu’aucune étude n’a porté sur des doses de moins de 25 mg une fois par jour.

Inducteurs de la CYP3A4

Le millepertuis diminue l’exposition à INSPRA et en augmente significativement la clairance. Il convient donc d’éviter l’administration concomitante d’INSPRA et d’inducteurs puissants de la CYP3A4 (phénobarbital, phénytoïne, rifampine, carbamazépine...)

Inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les études EPHESUS et EMPHASIS-HF, 3020 (91 %) et 1282 (94 %) patients sous INSPRA (25-50 mg), respectivement, prenaient également des inhibiteurs de l’ECA (IECA) ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA). Les pourcentages de cas où la kaliémie maximale a dépassé 5,5 mmol/L n’ont pas varié selon que les patients aient pris ou non des IECA/ARA. Cependant, comme les IECA/ARA peuvent aussi augmenter la kaliémie chez certains patients, il faut faire preuve d’une prudence encore plus grande s’ils sont pris en concomitance avec INSPRA.

Lithium

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’interaction entre INSPRA et le lithium. Cependant, des cas de toxicité du lithium ont été signalés chez des patients prenant à la fois du lithium, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA. Or, l’administration concomitante d’INSPRA peut aggraver la toxicité du lithium. Il faut donc surveiller régulièrement les taux sériques de lithium chez les patients qui prennent INSPRA et du lithium, car INSPRA étant un antagoniste de l’aldostérone, les modifications de l’équilibre sodique qu’il provoque peuvent influer sur l’excrétion du lithium. Des rapports ont également indiqué que le lithium augmente l’activité plasmatique de la rénine et les concentrations d’aldostérone.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’interaction entre INSPRA et un AINS. Toutefois, il a été démontré que l’administration concomitante d’antihypertenseurs d’épargne potassique et d’AINS réduisait l’effet antihypertenseur chez certains patients et entraînait une hyperkaliémie grave chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il faut donc suivre de près les patients qui prennent INSPRA conjointement avec des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2, et surveiller étroitement leur tension artérielle, leur fonction rénale et leur kaliémie.

Préparations à base d’herbes médicinales et succédanés du sel

Il faut faire preuve de prudence lorsque l’on instaure un traitement par INSPRA chez les patients qui prennent des préparations à base d’herbes médicinales et/ou des succédanés du sel, car les répercussions de la prise conjointe de ces produits n’ont pas toutes été établies. En théorie, les patients qui utilisent des préparations à base de plantes médicinales ayant un effet sur la tension artérielle ou une teneur en potassium élevée risquent de présenter une hypotension, une hypertension ou une hyperkaliémie (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Il faut envisager d’interrompre la prise de tels produits, ou suivre plus étroitement les patients qui en font usage. Les préparations visées comprennent (sans en exclure d’autres) les plantes et les composés suivants : pissenlit officinal, iodure de potassium, laminaire, morinda, laurier rose, préparations contenant des sels de phosphate et du potassium, liane du Pérou, huile de foie de morue et réglisse.

Interactions médicament-médicament

Les études portant sur les interactions médicament-médicament ont été effectuées au moyen d’une dose de 100 mg d’INSPRA. Les résultats sont résumés dans le tableau 15.

Tableau 15. Interactions médicament-médicament établies ou possibles
 
Légende : EC = Essai clinique; T = Théorique

Nom propre

Réf.

Effet

Commentaire

Digoxine

EC

Aucune interaction d’importance clinique

L’exposition générale (ASC) à la digoxine augmente de 16 % (IC à 90 % : 4-30 %) lors d’un traitement concomitant par INSPRA. La prudence s’impose lorsque la dose de digoxine s’approche de la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique.

Warfarine

EC

Aucune interaction d’importance clinique

 

Substrats de la CYP3A4 (midazolam, cisapride, etc.)

T et EC

Aucune interaction d’importance clinique

 

Inhibiteurs puissants de la CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, etc.)

T et EC

Augmentation significative de l’ASC de l’éplérénone

L’usage concomitant est contre-indiqué (voir la section CONTRE‑INDICATIONS)

Inhibiteurs faibles ou modérés de la CYP3A4 (érythromycine, saquinavir, amiodarone, diltiazem, vérapamil, fluconazole, etc.)

T et EC

Augmentation significative de l’ASC de l’éplérénone

La dose d’éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg par jour lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible ou modéré de la CYP3A4 (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). INSPRA n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (taux de filtration glomérulaire estimé de 30 à 49 mL/min/1,73 m2).

En présence d’hypertension, réduire la dose à 25 mg une fois par jour lors de l’administration concomitante avec des inhibiteurs faibles ou modérés de la CYP3A4 (p. ex, vérapamil, érythromycine, saquinavir, fluconazole).

Inducteurs puissants de la CYP3A4 (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, rifampine, etc.)

T et EC

Diminution de l’ASC de l’éplérénone

Comme les inducteurs puissants de la CYP3A4 risquent de réduire l’efficacité de l’éplérénone, il n’est pas recommandé de les administrer conjointement avec INSPRA étant donné qu’aucune étude n’a porté sur des doses de moins de 25 mg une fois par jour.

Antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium

EC

Aucune modification notable de la pharmacocinétique de l’éplérénone

 

Interactions médicament-aliment

INSPRA peut être pris avec ou sans aliments.

Posologie Et Mode D’administration

Il faut estimer le taux de filtration glomérulaire et mesurer la kaliémie avant d’entreprendre le traitement par INSPRA (éplérénone) étant donné que la posologie d’INSPRA sera fonction de ces paramètres.

Il ne faut pas administrer INSPRA aux patients atteints d’insuffisance cardiaque ayant une kaliémie initiale > 5,0 mmol/L, une créatininémie > 221 µmol/L et/ou un taux de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2.

Il faut mesurer la kaliémie avant la mise en route du traitement par INSPRA (éplérénone), dans la semaine qui suit et un mois après la mise en route du traitement ou tout ajustement de la dose, puis périodiquement selon le tableau clinique. Une hyperkaliémie peut survenir à n’importe quel moment pendant un traitement par INSPRA.

Il importe de tenter de réduire la consommation de potassium alimentaire. À cet égard, il faut demander aux patients s’ils utilisent des succédanés de sel à base de potassium et s’ils prennent des suppléments alimentaires. Divers facteurs, comme certaines caractéristiques des patients, leur taux de potassium et la prise concomitante de certains médicaments, peuvent dicter un suivi plus fréquent de la kaliémie (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hyperkaliémie, EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). INSPRA peut être pris avec ou sans aliments.

Posologie recommandée et réglage posologique

Insuffisance cardiaque

Insuffisance rénale

Patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé 50 mL/min/1,73 m2 :

En présence d’une insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA ou d’une insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde, lorsque la kaliémie est ≤ 5 mmol/L, il faut amorcer le traitement à une dose de 25 mg une fois par jour, et l’augmenter jusqu’à la dose cible de 50 mg une fois par jour, préférablement en moins de 4 semaines, en tenant compte de la kaliémie du patient (voir le tableau 16). Dans le cas d’une insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde, il faut entreprendre le traitement par INSPRA de 3 à 14 jours après l’infarctus.

La dose quotidienne maximale chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé est ≥ 50 mL/min/1,73 m2 est de 50 mg. La dose quotidienne d’INSPRA ne doit pas dépasser 25 mg chez les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur faible ou modéré de la CYP3A4.

Patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé de 30 à 49 mL/min/1,73 m2 :

En présence d’une insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA ou d’une insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde, lorsque la kaliémie est ≤ 5 mmol/L, il faut amorcer le traitement à une dose de 25 mg aux 2 jours (25 mg/2 j) et l’augmenter jusqu’à la dose cible de 25 mg une fois par jour, préférablement en moins de 4 semaines, en tenant compte de la kaliémie du patient (voir le tableau 16). Dans le cas d’une insuffisance cardiaque consécutive à un infarctus du myocarde, il faut entreprendre le traitement par INSPRA de 3 à14 jours après l’infarctus.

La dose quotidienne maximale chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé est de 30 à 49 mL/min/1,73 m2 est de 25 mg. On ne doit pas administrer INSPRA aux patients qui prennent un inhibiteur faible ou modéré de la CYP3A4 étant donné qu’aucune étude n’a porté sur des doses de moins de 25 mg une fois par jour.

Patients ayant un taux de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73m2:

INSPRA est contre-indiqué en présence d’une insuffisance rénale grave.

Insuffisance hépatique

Légère à modérée : aucun réglage posologique n’est nécessaire au début du traitement.
Grave : voir les sections CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Réglage posologique fondé sur la kaliémie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque

Les patients qui présentent une hyperkaliémie (> 5,5 mmol/L) peuvent quand même bénéficier d’un traitement par INSPRA pour autant que l’on procède à un réglage posologique. La dose doit être ajustée en fonction de la kaliémie (tableau 16).

Tableau 16. Réglage posologique – Recommandations une fois le traitement amorcé

Kaliémie (mmol/L)

Mesure à prendre

Réglage posologique

< 5,0

Augmenter

Si 25 mg/2 j : à 25mg/j

Si 25 mg/j : à 50mg/j; ne pas augmenter si :

- prise concomitante d’un inhibiteur léger ou modéré de la CYP3A4

- taux de filtration glomérulaire estimé de 30 à 49 mL/min/1,73 m2

5,0 - 5,4

Maintenir

Aucun réglage

5,5 - 5,9

Diminuer

Si 50 mg/j : à 25mg/j

Si 25 mg/j : à 25mg/2 j

Si 25 mg/2 j : interruption du traitement; reprendre le traitement SEULEMENT une fois la kaliémie < 5,0

≥ 6,0

Interrompre

Reprendre le traitement à une dose plus faible SEULEMENT une fois la kaliémie < 5,0

Si l’on interrompt le traitement par INSPRA en raison d’une kaliémie ≥ 6,0 mmol/L et que cette dernière revient ensuite à une valeur acceptable, on peut reprendre l’administration d’INSPRA à une dose d’essai de 25 mg/2 j. Comme aucune donnée n’indique que cette dose d’essai est efficace, il ne faut l’envisager qu’à titre de mesure temporaire. Après une semaine d’essai à 25 mg/2 j, il faut mesurer la kaliémie. Si elle demeure à l’intérieur des limites acceptables, on peut porter la dose d’INSPRA à 25 mg/j. On doit alors mesurer de nouveau la kaliémie après une semaine et déterminer s’il convient de poursuivre le traitement ou s’il est préférable de l’interrompre définitivement.

Hypertension

Il ne faut pas administrer INSPRA aux patients hypertendus ayant une kaliémie initiale > 5,0 mmol/L, une créatininémie > 132 µmol/L chez les hommes ou > 115 µmol/L chez les femmes et/ou un taux de filtration glomérulaire estimé < 50 mL/min/1,73m2.

Chez les patients souffrant d’hypertension dont le taux de filtration glomérulaire estimé est bas, la kaliémie doit être surveillée de près durant le traitement par INSPRA, particulièrement lors de l’administration concomitante d’autres antihypertenseurs.

En présence d’hypertension, la dose initiale recommandée d’INSPRA est de 50 mg par jour. L’effet thérapeutique complet d’INSPRA est apparent dans les 4 semaines suivant l’amorce du traitement. Chez les patients pour qui l’effet du traitement sur la tension artérielle n’est pas satisfaisant avec la dose de 50 mg par jour, cette dernière devrait être portée à 50 mg 2 fois par jour. On ne recommande pas l’administration de doses plus élevées parce qu’elles n’entraînent aucun effet additionnel sur la tension artérielle et qu’elles sont associées à un risque accru d’effets indésirables, y compris l’hyperkaliémie (voir la section ESSAIS CLINIQUES).

Populations particulières

Patients atteints d’hypertension : Pour les patients hypertendus qui reçoivent des inhibiteurs faibles ou modérés de la CYP3A4 (p. ex., érythromycine, saquinavir, vérapamil et fluconazole), la dose d’INSPRA devrait être réduite à 25 mg une fois par jour (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Surdosage

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Dans les essais cliniques sur l’hypertension, on a observé une hausse de la fréquence des cas d’hyperkaliémie, d’hyponatrémie, d’hyperglycémie, d’hypertriglycéridémie et d’augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase et de créatinine chez les patients ayant reçu une dose plus élevée que la dose maximale recommandée (plus de 100 mg par jour).

Aucun cas d’effet indésirable associé à un surdosage d’INSPRA (éplérénone) n’a été signalé chez des sujets humains. Aucun décès n’a été constaté chez les souris, les rats et les chiens qui ont reçu par voie orale des doses uniques d’éplérénone donnant lieu à des Cmax au moins 25 fois plus élevées que celles observées chez l’humain à la dose de 100 mg/j. Chez le chien, on a signalé des vomissements, une salivation excessive et des tremblements à une Cmax 41 fois supérieure à celle obtenue aux doses thérapeutiques chez l’humain, auxquels se sont ajoutées de la torpeur et des convulsions aux doses plus élevées.

Les manifestations les plus susceptibles de survenir à la suite d’un surdosage chez l’humain sont l’hypotension et/ou l’hyperkaliémie. L’éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Toutefois, elle s’adsorbe volontiers sur le charbon activé. Il faut amorcer un traitement de soutien en présence d’une hypotension symptomatique et avoir recours au traitement classique de l’hyperkaliémie, si celle-ci survient.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

L’éplérénone se lie aux récepteurs des minéralocorticoïdes empêchant ainsi l’aldostérone de s’y fixer. L’aldostérone est un élément du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Sa synthèse, qui a principalement lieu dans les corticosurrénales, est modulée par de nombreux facteurs, y compris l’angiotensine II et certains médiateurs extérieurs au SRAA, comme la corticotrophine (ACTH) et le potassium. L’aldostérone se lie aux récepteurs des minéralocorticoïdes des tissus épithéliaux (p. ex., reins) et non épithéliaux (p. ex., cœur, vaisseaux sanguins et cerveau) et élève la tension artérielle en provoquant la réabsorption du sodium et peut-être par d’autres mécanismes reposant sur des effets génomiques et non génomiques.

Pharmacodynamie

On a démontré que l’éplérénone entraîne une augmentation soutenue de la rénine plasmatique et de l’aldostérone sérique, ce qui concorde avec le fait qu’elle inhiberait la régulation négative exercée par l’aldostérone sur la sécrétion de la rénine. L’augmentation d’activité de la rénine plasmatique et des taux d’aldostérone circulants n’entrave pas les effets de l’éplérénone.

L’éplérénone se lie de manière sélective aux récepteurs des minéralocorticoïdes recombinants humains, par comparaison aux récepteurs des glucocorticoïdes recombinants humains, de la progestérone et des androgènes.

Dans les études de détermination de la dose chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque chronique (classes II à IV de la NYHA), l’ajout d’éplérénone au traitement classique a entraîné, comme prévu, une augmentation des taux d’aldostérone qui était fonction de la dose. Parallèlement, dans un volet cardio-rénal de l’essai EPHESUS, le traitement par l’éplérénone a donné lieu à une élévation marquée des taux d’aldostérone. Ces résultats concordent avec un blocage des récepteurs des minéralocorticoïdes.

L’éplérénone n’a pas entraîné d’effet uniforme sur la fréquence cardiaque ni sur la durée du complexe QRS, de l’intervalle PR et de l’intervalle QT chez les 147 sujets normaux ayant fait l’objet des études pharmacocinétiques sur ses effets électrocardiographiques.

Pharmacocinétique

Généralité : L’éplérénone est principalement dégradée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4); sa demi-vie d’élimination est de 4 à 6 heures. L’état d’équilibre est atteint en moins de 2 jours. L’absorption de l’éplérénone n’est pas modifiée par les aliments. Les inhibiteurs de la CYP3A4 ont pour effet d’augmenter les concentrations sanguines d’éplérénone.

Absorption et distribution : La concentration plasmatique maximale moyenne d’éplérénone est atteinte environ 1,5 à 2 heures après l’administration orale. La biodisponibilité absolue de l’éplérénone est de 69 % après l’administration d’un comprimé de 100 mg par voie orale. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose entre 25 et 100 mg et moins que proportionnelles à la dose au-dessus de 100 mg.

L’éplérénone se lie aux protéines plasmatiques, et principalement à l’alpha‑1 glycoprotéine acide, dans une proportion d’environ 50 %. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre se situe entre 42 et 90 L. L’éplérénone n’a pas d’affinité particulière pour les globules rouges.

Biotransformation et excrétion : La biotransformation de l’éplérénone dépend principalement de l’isoenzyme CYP3A4. Aucun métabolite actif de l’éplérénone n’a été repéré dans le plasma humain.

Moins de 5 % de la dose d’éplérénone se retrouve inchangée dans l’urine et les fèces. À la suite de l’administration orale d’une seule dose d’éplérénone radiomarquée, environ 32 % de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 67 % dans les urines. La demi-vie d’élimination de l’éplérénone se situe entre 3 et 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d’environ 10 L/h.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et race : La pharmacocinétique de l’éplérénone à 100 mg une fois par jour a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans), les hommes, les femmes et les sujets de race noire. Elle ne diffère pas significativement selon le sexe. À l’équilibre, la Cmax et l’ASC étaient plus élevées de 22 % et de 45 %, respectivement, chez les personnes âgées comparativement aux sujets plus jeunes (18 à 45 ans); par contre, elles étaient plus faibles de 19 % et de 26 %, respectivement, chez les sujets de race noire (voir les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Personnes âgées et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l’éplérénone a été évaluée chez des patients qui présentaient divers degrés d’insuffisance rénale, y compris des patients sous hémodialyse. Comparativement aux témoins, l’ASC et la Cmax à l’équilibre des patients présentant une insuffisance rénale grave étaient plus élevées de 38 % et de 24 %, respectivement et, chez les patients soumis à l’hémodialyse, elles étaient plus faibles de 26 % et de 3 %, respectivement. Aucune corrélation n’a été observée entre la clairance plasmatique de l’éplérénone et la clairance de la créatinine. L’éplérénone n’est pas éliminée par l’hémodialyse (voir la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hyperkaliémie).

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique d’une dose de 400 mg d’éplérénone a été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe B) et comparée à celle observée chez des sujets normaux. On a constaté une augmentation de 3,6 % de la Cmax et de 42 % de l’ASC à l’équilibre (voir la section POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Insuffisance cardiaque : La pharmacocinétique d’une dose de 50 mg d’éplérénone a été évaluée chez 8 patients atteints d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) et 8 sujets sains appariés (sexe, âge, poids). À l’équilibre, l’ASC et la Cmax étaient plus élevées de 38 % et de 30 %, respectivement, chez les sujets qui présentaient une insuffisance cardiaque stable, par comparaison avec les sujets témoins.

Interactions médicament-médicament

(voir les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)
Les études visant à déterminer les interactions médicament-médicament ont porté sur une dose d’éplérénone de 100 mg.

L’éplérénone est principalement métabolisée par l’isoenzyme CYP3A4. Un inhibiteur puissant de la CYP3A4 (kétoconazole) a multiplié par 5,4 l’exposition à l’éplérénone, et des inhibiteurs moins puissants de la CYP3A4 (érythromycine, saquinavir, vérapamil et fluconazole) ont multiplié l’exposition par 2,0 à 2,9. Le jus de pamplemousse n’a causé qu’une faible augmentation (environ 25 %) de l’exposition (voir la section INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

L’éplérénone n’inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 et CYP2D6. Elle n’inhibe pas non plus la biotransformation de l’amiodarone, de l’amlodipine, de l’astémizole, du chlorzoxazone, du cisapride, de la dexaméthasone, du dextrométhorphan, du diclofénac, du 17α-éthinylœstradiol, de la fluoxétine, du losartan, de la lovastatine, du méphobarbital, du méthylphénidate, de la méthylprednisolone, du métoprolol, du midazolam, de la nifédipine, de la phénacétine, de la phénytoïne, de la simvastatine, du tolbutamide, du triazolam, du vérapamil et de la warfarine in vitro. L’éplérénone n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P aux doses thérapeutiques.

Aucune interaction pharmacocinétique d’importance clinique n’a été observée lorsque l’éplérénone a été administrée avec le cisapride, la cyclosporine, la digoxine, le glyburide, le midazolam, les contraceptifs oraux (noréthindrone/éthinylœstradiol), la simvastatine et la warfarine. Le millepertuis (un inducteur de la CYP3A4) a entraîné une faible (environ 30 %) diminution de l’ASC de l’éplérénone.

L’administration conjointe d’éplérénone et d’antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium n’a donné lieu à aucune modification importante de la pharmacocinétique de l’éplérénone.

Stabilité Et Conservation

Conserver à une température ambiante stable, entre 15 et 30 ºC.

Directives Particulières De Manipulation

Sans objet

Présentation, Composition Et Emballage

Présentation

Les comprimés INSPRA (éplérénone) s’administrent par la voie orale et sont dosés à 25 mg et à 50 mg.

Composition

Les comprimés INSPRA contiennent 25 mg ou 50 mg d’éplérénone (principe actif). Ils contiennent également les excipients suivants : lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, laurylsulfate de sodium, talc, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, polysorbate 80, oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.

Emballage

Les comprimés INSPRA dosés à 25 mg sont pelliculés, biconvexes, de couleur jaune, et ils ont la forme d’un losange. Ils portent l’inscription « Pfizer » gravée sur un côté et « NSR » sur « 25 » de l’autre. Ils sont offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

Les comprimés INSPRA dosés à 50 mg sont pelliculés, biconvexes, de couleur jaune, et ils ont la forme d’un losange. Ils portent l’inscription « Pfizer » gravée sur un côté et « NSR » sur « 50 » de l’autre. Ils sont offerts en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

 

Numéro de contrôle : 197413
27 octobre 2016

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