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INFLECTRA (infliximab pour injection) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1κ ayant un poids moléculaire d’environ 149 100 daltons. Il est composé de régions humaines constantes et de régions murines variables. L’infliximab se lie de façon spécifique au facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) humain avec une constante d’association de 1010 M-1. Il est produit à partir d’une lignée cellulaire recombinante cultivée en fed-batch et est purifié en plusieurs étapes comprenant l’inactivation et l’élimination des virus présents.

L’infliximab neutralise l’activité biologique du TNFα en se fixant avec une grande affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNFα et inhibe la fixation du TNFα à ses récepteurs9,10,11. Il ne neutralise pas le TNFβ (lymphotoxine α), une cytokine apparentée qui utilise les mêmes récepteurs que le TNFα. On attribue notamment les propriétés biologiques suivantes au TNFα : stimulation de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines IL-1 et IL-6, stimulation de la migration leucocytaire par suite de l’augmentation de la perméabilité de la membrane endothéliale et de l’expression des molécules d’adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes, déclenchement de l’activité fonctionnelle des neutrophiles et des éosinophiles, et activation des signes biologiques de la phase aiguë ainsi que d’autres protéines hépatiques12. Les cellules exprimant le TNFα transmembranaire auquel est fixé l’infliximab peuvent être lysées in vitro par le complément ou les cellules effectrices11. L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNFα dans un large éventail d’épreuves de dosage biologique in vitro faisant intervenir des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles10, des lymphocytes B et T13,14, ainsi que des cellules épithéliales. Les anticorps anti-TNFα atténuent l’activité morbide chez le Pinché à crête blanche atteint de colite15. Dans l’arthrite d’origine collagénique chez un modèle murin, ces anticorps font régresser la synovite et l’érosion des articulations. Chez des souris transgéniques atteintes de polyarthrite par suite de l’expression constitutive du TNFα humain, l’administration préalable d’infliximab prévient la maladie, tandis que l’administration d’infliximab pour injection après le début de la maladie favorise la guérison des articulations érodées.

Pharmacodynamie

Préclinique

L’infliximab se fixe avec une grande affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNFα et empêche l’interaction du TNFα avec ses récepteurs, neutralisant du coup l’activité biologique du TNFα10,11. Les cellules exprimant le TNFα transmembranaire peuvent être lysées in vitro par des mécanismes tributaires du complément ou des cellules effectrices après la fixation de l’infliximab11. L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNFα dans un large éventail d’épreuves de dosage biologique in vitro faisant intervenir des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles12, des lymphocytes B et T14,15, ainsi que des cellules épithéliales15.

L’infliximab neutralise de façon spécifique la cytotoxicité déclenchée par le TNFα, mais non la lymphotoxine α11. La lymphotoxine α est une cytokine qui partage une homologie de 30 % avec le TNFα et utilise les mêmes récepteurs que lui. La réactivité croisée interespèces de l’infliximab se limite au TNFα de l’humain et du chimpanzé. In vivo, l’infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, processus concordant avec la diminution de la bioactivité du TNFα.

Chez une souris transgénique (Tg197) exprimant de façon constitutive le TNFα humain, l’infliximab pour injection, administré 2 fois par semaine à raison de 5 mg/kg ou 1 fois par semaine à raison de 10 mg/kg, prévient l’apparition de la polyarthrite rhumatoïde pendant 10 semaines de traitement, ce qui démontre que l’infliximab pour injection neutralise le TNFα in vivo.

Clinique

De fortes concentrations de TNFα ont été mises en évidence dans les articulations des polyarthritiques16, dans les articulations des personnes victimes de rhumatisme psoriasique, dans les lésions cutanées des personnes atteintes de psoriasis en plaques et dans les selles des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse. Ceci concorde avec l’activité élevée de la maladie17. Dans les cas de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par l’infliximab pour injection a diminué l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones articulaires enflammées de même que l’expression des molécules dont dépendent l’adhésion cellulaire (sélectine E, molécule d’adhésion intercellulaire 1 [ICAM-1] et molécule d’adhésion endothéliale 1 [VCAM-1]), le chimiotactisme (interleukine 8 [IL-8] et protéine chimiotactique des monocytes [MCP-1]) et la dégradation tissulaire (métalloprotéinases matricielles [MMP] 1 et 3)17. Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement réduit l’infiltration de cellules inflammatoires et la production de TNFα dans les segments intestinaux enflammés; il réduit également la proportion de cellules mononucléées de la lamina propria pouvant être stimulées pour exprimer le TNFα et l’interféron γ ex vivo17. Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, le traitement par l’infliximab pour injection a fait diminuer les taux sériques d’IL-6 et de protéine C réactive par rapport aux taux initiaux. Par suite d’une stimulation mitogène in vitro, la réponse proliférative de lymphocytes du sang périphérique de patients traités par l’infliximab pour injection ne s’est pas révélée plus faible que celle de cellules prélevées chez des patients non traités. Le traitement du rhumatisme psoriasique par l’infliximab pour injection a produit une diminution du nombre de lymphocytes T et de vaisseaux sanguins dans la synoviale et les lésions cutanées psoriasiques de même qu’une baisse du taux de macrophages dans la synoviale. Le traitement par l’infliximab pour injection agit sur les caractéristiques histopathologiques du psoriasis en plaques, comme en ont témoigné des échantillons biopsiques de lésions psoriasiques cutanées recueillis au début du traitement, au jour 3 et à la semaine 10. Le traitement a produit un amincissement de l’épiderme et une réduction de l’infiltration de cellules inflammatoires, une régulation négative du pourcentage de cellules inflammatoires activées et exprimant le CLA (cutaneous lymphocyte antigen) – y compris les lymphocytes CD3+, CD4+ et CD8+ – et enfin une régulation positive des cellules de Langerhans CD1a+ de l’épiderme. Dans les cas de colite ulcéreuse, le traitement par l’infliximab pour injection a permis d’observer des changements correspondant à une cicatrisation histologique et à une réduction de l’expression des marqueurs pharmacodynamiques de lésion tissulaire et d’inflammation dans les tissus du côlon prélevés par biopsies. Le traitement par l’infliximab pour injection a également donné lieu à une réduction des taux des molécules pro-inflammatoires sériques, dont une réduction statistiquement significative et soutenue d’IL-2R et d’ICAM-1. Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, le traitement par l’infliximab pour injection a été plus efficace que le placebo pour réduire les taux des marqueurs sériques de l’inflammation (IL-6 et VEGF) aux semaines 2 et 24. De plus, les taux sériques des marqueurs de la formation osseuse (la phosphatase alcaline osseuse et l’ostéocalcine) étaient plus élevés, aux semaines 2 et 24, chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante et traités par l’infliximab pour injection que chez les patients recevant un placebo.


9
Siegel SA, Shealy DJ, Nakada MT, Le J, Woulfe DS, Probert L, Kollias G, Ghrayeb J, Vilcek J, Daddona PE. The mouse/human chimeric monoclonal antibody cA2 neutralizes TNF in vitro and protects transgenic mice from cachexia and TNF lethality in vivo. Cytokine 1995;7:15-25.
10
Beutler B. Tumour necrosis factor. The molecules and their emerging roles in medicine. Raven Press, NY, 1992.
11
Boussiotis VA, Nadler LM, Strominger JL, Goldfeld AE. Tumour necrosis factor α is an autocrine growth factor for normal human B cells. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:7007-7011.
12
Cope AP, Londei M, Chu NR, Cohen SBA, Elliott MJ, Brennan FM, Maini RN, Feldmann M. Chronic exposure to tumour necrosis factor (TNF) in vitro impairs the activation of T cells through the T cell receptor/CD3 complex; reversal in vivo by anti- TNF antibodies in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1994;94:749-760.
13
Watkins PE, Warren BF, Stephens S, Ward P, Foulkes R. Treatment of ulcerative colitis in the cottontop tamarin using antibody to tumour necrosis factor alpha. Gut 1997;40:628-633.
14
Jones M, Symmons D, Finn J, Wolfe F. Does exposure to immunosuppressive therapy increase the 10 year malignancy and mortality risks in rheumatoid arthritis? A matched cohort study. Br J Rheum 1996;35:738-45.
15
Chu CQ, Field M, Feldmann M, et al. Localization of tumor necrosis factor α in synovial tissues and at the cartilage-pannus junction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheum 1991;34:1125-1132.
16
Plevy SE, Landers CS, Prehn J, Carramanzana NM, Deem RL, Shealy D, Targan SR. A role for TNFα and mucosal T helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn’s disease. J Immunol 1997;159:6276-6282.
17
Lipsky PE, van der Heijde D., St. Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-1602.

Pharmacocinétique

Lors de perfusions intraveineuses uniques de 1 à 20 mg/kg, on a noté une relation linéaire entre la dose administrée et la concentration sérique maximale. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était indépendant de la dose et indiquait que l’infliximab pour injection se répartissait principalement à l’intérieur du compartiment vasculaire. D’après les résultats pharmacocinétiques médians obtenus avec les doses de 3 à 10 mg/kg dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de 5 mg/kg dans le traitement de la maladie de Crohn et de 3 à 5 mg/kg dans le traitement du psoriasis en plaques, la demi-vie terminale de l’infliximab pour injection est d’environ 7,7 à 10 jours. Lors des essais portant sur la colite ulcéreuse, la demi-vie terminale de l’infliximab pour injection a varié entre 12,3 et 14,7 jours.

*
Volume de distribution à l’équilibre
 

Polyarthrite rhumatoïde

Maladie de Crohn

Étude

T09

(n = 14)

T09

(n = 29)

T11

(n = 5)

T11

(n = 5)

Dose

3 mg/kg

10 mg/kg

5 mg/kg

10 mg/kg

Cmax (μg/mL)

77,3

277

74,9

181,0

ASC (μg • jour/mL)

461

2282

788

2038

CL (mL/jour/kg)

6,4

4,4

6,3

4,9

VDéq* (mL/kg)

67,5

57,2

80

65

t1/2 (jours)

8

9,1

7,8

10

Absorption : L’infliximab pour injection étant administré par voie intravasculaire, il est dépourvu de profil d’absorption.

Distribution : L’infliximab pour injection est principalement distribué dans le sang; la valeur médiane de son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre, variant entre 57,2 et 80 mL/kg et estimé entre 4,0 et 5,60 litres chez une personne de 70 kg, correspond au volume sanguin total.

Métabolisme : On croit que l’infliximab pour injection est métabolisé de la même façon que les autres protéines dans l’organisme. Il subit probablement une hydrolyse qui le dégrade en acides aminés, puis il est recyclé ou catabolisé.

Élimination : L’infliximab pour injection n’a pas été retrouvé dans les urines sous forme inchangée (molécule intacte) après la perfusion intraveineuse.

À la suite de l’administration d’une première dose d’infliximab pour injection, des perfusions répétées effectuées aux semaines 2 et 6 ont donné lieu à des profils concentration-temps prévisibles après chaque traitement. Il ne s’est produit aucune accumulation générale d’infliximab pour injection après un traitement répété de doses de 3 mg/kg ou de 10 mg/kg à des intervalles de 4 ou de 8 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ou après 4 perfusions à 10 mg/kg à des intervalles de 8 semaines chez des patients atteints de maladie de Crohn modérée ou sévère. Il ne s’est produit aucune accumulation générale d’infliximab pour injection après un traitement répété à l’aide de doses de 3 mg/kg ou de 5 mg/kg à des intervalles de 8 semaines chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis en plaques. La proportion de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentant des concentrations d’infliximab pour injection inférieures au seuil de détection 8 semaines après la perfusion se chiffrait environ à 25 % pour le schéma posologique de 3 mg/kg toutes les 8 semaines, à 15 % pour les patients qui avaient reçu 3 mg/kg toutes les 4 semaines et à 0 % pour ceux qui avaient reçu 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines. À l’état d’équilibre, la proportion de patients atteints de psoriasis en plaques présentant des concentrations d’infliximab pour injection inférieures au seuil de détection 8 semaines après la perfusion variait entre 71,4 et 73,1 % pour le schéma posologique de 3 mg/kg toutes les 8 semaines (EXPRESS II), et entre 25,9 et 46,4 % pour les patients qui avaient reçu 5 mg/kg toutes les 8 semaines (EXPRESS et EXPRESS II). La proportion de patients atteints de rhumatisme psoriasique présentant des concentrations d’infliximab pour injection inférieures au seuil de détection à la semaine 38 se chiffrait à 15,8 % pour le schéma posologique de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (IMPACT 2). Au cours de l’étude IMPACT 2, environ la moitié des patients prenait du MTX en concomitance.

Populations particulières et états pathologiques

Aucune différence importante dans la clairance ou le volume de distribution n’a été observée chez des sous-groupes de patients définis en fonction de l’âge. On ignore si le sexe, le polymorphisme génétique, l’insuffisance rénale ou l’insuffisance hépatique influent sur la clairance ou sur le volume de distribution d’infliximab pour injection.

Enfants : Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’infliximab (y compris la concentration maximale et le creux sérique) étaient généralement similaires chez les enfants (de 6 à 17 ans) atteints de la maladie de Crohn et chez ceux atteints de colite ulcéreuse, après administration d’une dose d’infliximab de 5 mg/kg. Des valeurs similaires de la demi-vie terminale ont en outre été notées chez les enfants atteints de la maladie de Crohn et les adultes atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Cependant, les valeurs médianes de la concentration sérique maximale et de la concentration sérique minimale à l’état d’équilibre de l’infliximab étaient plus faibles, d’environ 13 % et 25 % respectivement, chez les enfants atteints de colite ulcéreuse que chez les adultes atteints de la même maladie. La portée clinique des concentrations sériques relativement plus faibles de l’infliximab chez les enfants est inconnue (voir INDICATIONS, Enfants et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

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