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INFLECTRA (infliximab pour injection) Effets Indésirables

Pfizer recognizes the public concern in relation to COVID-19, which continues to evolve. Click here to learn how we are responding.
Pfizer reconnaît les préoccupations du grand public concernant la situation liée à la COVID-19, qui continue d'évoluer. Cliquez ici pour savoir comment nous avons réagi.

Effets Indésirables

Les profils des effets indésirables aux médicaments signalés dans les études cliniques qui ont comparé INFLECTRAMD au médicament biologique de référence se sont révélés comparables. La description des effets indésirables dans cette section repose sur l’expérience clinique obtenue avec le médicament biologique de référence.

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent tant lors des essais cliniques que dans les rapports de pharmacovigilance sont les suivants : infections, réactions allergiques et réactions liées à la perfusion. D’après les mêmes sources, les effets indésirables du médicament signalés moins fréquemment, mais pouvant être graves et cliniquement pertinents comprennent les manifestations hépatobiliaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique), les troubles de démyélinisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux) et les lymphomes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse). Au cours des essais cliniques, les réactions liées à la perfusion (dyspnée, bouffées vasomotrices, céphalées et éruptions cutanées) représentaient une des causes les plus fréquentes d’abandon du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité). Les manifestations indésirables ont été signalées plus souvent chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient la dose de 10 mg/kg que chez ceux qui recevaient celle de 3 mg/kg. Toutefois, aucune différence n’a été observée dans la fréquence des manifestations indésirables entre les patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse recevant la dose de 5 mg/kg et ceux recevant la dose de 10 mg/kg, ni entre les doses de 3 mg/kg et de 5 mg/kg chez les patients atteints de psoriasis en plaques.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui y sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Description des sources de données

Les données décrites dans ce document rendent compte de l’utilisation de l’infliximab pour injection chez 5561 patients au cours d’études adéquatement menées et rigoureusement contrôlées. L’infliximab pour injection a été étudié principalement dans le cadre d’essais comparatifs contre placebo et à double insu menés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (1 304 patients exposés), de polyarthrite rhumatoïde juvénile (117 patients exposés), de la maladie de Crohn (1566 patients exposés, dont 1427 adultes et 139 enfants), de colite ulcéreuse (544 patients exposés, dont 484 adultes et 60 enfants), de psoriasis en plaques (1373 patients exposés), de rhumatisme psoriasique (293 patients exposés), de spondylarthrite ankylosante (347 patients exposés) et d’autres troubles (17 patients exposés). En général, les données mentionnées dans les sections suivantes sont issues d’essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn chez l’adulte. Voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE pour obtenir une description des études menées pour chaque indication.

Fréquence relative des effets indésirables du médicament

Les manifestations indésirables qui sont survenues chez au moins 5 % des patients adultes qui recevaient de l’infliximab pour injection comme traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques, du rhumatisme psoriasique ou de la colite ulcéreuse sont énumérées au tableau 1. Par ailleurs, celles qui sont survenues chez au moins 5 % des enfants qui recevaient de l’infliximab pour injection comme traitement de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse sont présentées au tableau 2. Les manifestations indésirables qui se sont apparues chez 1 à moins de 5 % des patients adultes sous de l’infliximab pour injection sont énumérées au tableau 3. Les manifestations indésirables qui sont survenues chez 1 % à moins de 5 % des enfants atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et traités par de l’infliximab pour injection sont présentées au tableau 4. Quant aux manifestations indésirables survenues lors d’un essai sur la polyarthrite rhumatoïde juvénile, elles sont présentées à la section Effets indésirables chez les enfants, Polyarthrite rhumatoïde juvénile. En général, la fréquence et le type de manifestations indésirables observées chez les enfants atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui recevaient de l’infliximab pour injection étaient semblables à celles observées chez les patients adultes atteints respectivement des mêmes maladies. Les différences notées par rapport aux adultes ainsi que d’autres considérations particulières sont abordées dans les sections Effets indésirables chez les enfants, Maladie de Crohn et Effets indésirables chez les enfants, Colite ulcéreuse.

Tableau 1 : Nombre de patients ayant présenté au moins 1 manifestation indésirable (fréquence d’au moins 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de 18 ans ou plus
a
Études sur la polyarthrite rhumatoїde : C0168T07, C0168T09, C0168T14, C0168T15, C0168T18, C0168T22 et C0168T29. Études sur la maladie de Crohn : C0168T08, C0168T11, C0168T16, C0168T20, C0168T21, C0168T26 et C0168T67. Étude sur la spondylarthrite ankylosante : C0168T51. Études sur la colite ulcéreuse : C0168T12, C0168T37 (jusqu’à la semaine 54) et C0168T46 (jusqu’à la semaine 54, y compris une période de prolongation de l’étude de 24 semaines). Études sur le psoriasis : C0168T31, C0168T38 et C0168T44. Étude sur le rhumatisme psoriasique : C0168T50.
b
Les manifestations indésirables énumérées dans ce tableau sont présentées selon leur fréquence dans les groupes sous infliximab pour injection combinés pour toutes les indications. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.
 

Études sur la polyarthrite rhumatoїde

Études sur la maladie de Crohn

Études sur la spondylarthrite ankylosante

Études sur la colite ulcéreuse

Études sur le psoriasis

Études sur le rhumatisme psoriasique

 

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour injection

Patients traités âgés de 18 ans ou plus qui ont reçu un traitementa,b

427

1304

217

1427

76

275

248

493

334

1373

98

191

Durée moyenne du suivi (semaines)

52,0

59,9

29,8

44,8

25,3

87,8

31,9

40,5

18,1

41,9

20,2

42,8

Patients ayant présenté au moins 1 manifestation

353 (82,7 %)

1198 (91,9 %)

179

(82,5 %)

1297

(90,9 %)

57

(75,0 %)

268 (97,5 %)

199

(80,2 %)

425

(86,2 %)

210

(62,9 %)

1209

(88,1 %)

66

(67,3 %)

162

(84,8 %)

Terminologie préconisée selon le système, l’appareil ou l’organe

Troubles de l’appareil respiratoire

Infections des voies respiratoires supérieures

22 %

29 %

15 %

23 %

14 %

49 %

17 %

18 %

16 %

25 %

13 %

24 %

Pharyngite

7 %

12 %

6 %

13 %

5 %

20 %

6 %

10 %

4 %

9 %

4 %

10 %

Sinusite

7 %

13 %

6 %

9 %

1 %

11 %

5 %

9 %

3 %

8 %

4 %

11 %

Toux

7 %

12 %

6 %

7 %

3 %

13 %

4 %

6 %

1 %

5 %

1 %

7 %

Rhinite

4 %

8 %

5 %

6 %

5 %

21 %

2 %

4 %

1 %

6 %

2 %

4 %

Bronchite

8 %

9 %

3 %

5 %

1 %

8 %

3 %

4 %

2 %

4 %

3 %

6 %

Troubles de l’appareil digestif

Nausées

19 %

19 %

25 %

21 %

9 %

11 %

9 %

11 %

4 %

8 %

6 %

5 %

Douleurs abdominales

7 %

12 %

17 %

24 %

4 %

16 %

13 %

12 %

1 %

4 %

2 %

5 %

Diarrhée

11 %

11 %

7 %

9 %

5 %

20 %

5 %

5 %

2 %

5 %

3 %

2 %

Vomissements

6 %

7 %

13 %

12 %

4 %

6 %

7 %

6 %

1 %

3 %

2 %

1 %

Dyspepsie

6 %

9 %

2 %

6 %

4 %

4 %

2 %

3 %

1 %

2 %

2 %

2 %

Problèmes touchant la peau et les annexes cutanées

Éruption cutanée

5 %

9 %

6 %

10 %

7 %

10 %

8 %

8 %

1 %

2 %

0 %

2 %

Prurit

2 %

6 %

3 %

6 %

7 %

12 %

4 %

6 %

4 %

9 %

3 %

6 %

Organisme entier – troubles généraux

Douleur

7 %

7 %

6 %

13 %

5 %

29 %

12 %

11 %

5 %

10 %

1 %

4 %

Fatigue

6 %

8 %

13 %

14 %

4 %

15 %

8 %

10 %

2 %

7 %

3 %

4 %

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthralgie

6 %

7 %

8 %

15 %

1 %

8 %

10 %

15 %

2 %

10 %

2 %

4 %

Dorsalgie

4 %

7 %

6 %

8 %

3 %

12 %

8 %

4 %

3 %

5 %

6 %

9 %

Myalgie

3 %

3 %

4 %

6 %

3 %

4 %

5 %

6 %

1 %

6 %

0 %

2 %

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Céphalées

12 %

17 %

15 %

23 %

11 %

20 %

18 %

19 %

8 %

17 %

5 %

10 %

Étourdissements

6 %

7 %

6 %

10 %

4 %

10 %

5 %

6 %

2 %

4 %

4 %

4 %

Troubles du mécanisme de défense

Fièvre

4 %

7 %

11 %

11 %

0 %

8 %

9 %

10 %

1 %

4 %

1 %

2 %

Tableau 2 : Nombre de patients ayant présenté au moins 1 manifestation indésirable (fréquence d’au moins 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de moins de 18 ans dans les études sur la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse
a
Les études sur la maladie de Crohn comprennent les études C0168T23 et C0168T47 (jusqu’à la semaine 54), ainsi que l’étude C0168T55.
b
L’étude sur la colite ulcéreuse est l’étude C0168T72.
c
Les manifestations indésirables énumérées dans ce tableau sont présentées selon leur fréquence dans les groupes infliximab pour injection combinés. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.
 

Études sur la maladie de Crohna

Étude sur la colite ulcéreuseb

Placebo

Infliximab

pour injection

5 mg/kg

Placebo

Infliximab

pour injection

5 mg/kg

Patients traités de moins de 18 ans dans les études sur la maladie de Crohn ou la colite ulcéreusec

0

139

0

60

Durée moyenne du suivi (semaines)

s.o.

44,1

s.o.

38,0

Patients ayant présenté au moins 1 manifestation indésirable

0

(s.o.)

125

(89,9 %)

0

(s.o.)

57

(95,0 %)

Terminologie préconisée selon le système, l’appareil ou l’organe

Troubles de l’appareil digestif

Colite ulcéreuse

s.o.

0 %

s.o.

47 %

Douleurs abdominales

s.o.

22 %

s.o.

13 %

Vomissements

s.o.

22 %

s.o.

8 %

Nausées

s.o.

19 %

s.o.

5 %

Selles sanguinolentes

s.o.

7 %

s.o.

3 %

Diarrhée

s.o.

13 %

s.o.

3 %

Maladie de Crohn

s.o.

27 %

s.o.

0 %

Troubles de l’appareil respiratoire

Infections des voies respiratoires supérieures

s.o.

29 %

s.o.

23 %

Pharyngite

s.o.

19 %

s.o.

18 %

Toux

s.o.

11 %

s.o.

10 %

Sinusite

s.o.

8 %

s.o.

5 %

Rhinite

s.o.

8 %

s.o.

2 %

Troubles du mécanisme de défense

Fièvre

s.o.

17 %

s.o.

13 %

Problèmes touchant la peau et les annexes cutanées

Éruptions cutanées

s.o.

10 %

s.o.

5 %

Prurit

s.o.

9 %

s.o.

2 %

Organisme entier – troubles généraux

Douleur

s.o.

9 %

s.o.

8 %

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Céphalées

s.o.

31 %

s.o.

13 %

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthralgie

s.o.

9 %

s.o.

2 %

Troubles érythrocytaires

Anémie

s.o.

9 %

s.o.

10 %

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Neutropénie

s.o.

6 %

s.o.

3 %

Leucopénie

s.o.

8 %

s.o.

2 %

Troubles vasculaires (extracardiaques)

Bouffées vasomotrices

s.o.

8 %

s.o.

3 %

Tableau 3 : Nombre de patients ayant présenté au moins 1 manifestation indésirable (fréquence de ≥ 1 % à moins 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de 18 ans et plus
a
Études sur la polyarthrite rhumatoїde : C0168T07, C0168T09, C0168T14, C0168T15, C0168T18, C0168T22 et C0168T29. Études sur la maladie de Crohn : C0168T08, C0168T11, C0168T16, C0168T20, C0168T21, C0168T26 et C0168T67. Étude sur la spondylarthrite ankylosante : C0168T51. Études sur la colite ulcéreuse : C0168T12, C0168T37 (jusqu’à la semaine 54) et C0168T46 (jusqu’à la semaine 54, y compris une période de prolongation de l’étude de 24 semaines). Études sur le psoriasis : C0168T31, C0168T38 et C0168T44. Étude sur le rhumatisme psoriasique : C0168T50.
b
Les manifestations indésirables énumérées dans ce tableau sont présentées selon leur fréquence dans les groupes sous infliximab pour injection combinés pour toutes les indications. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.
 

Études sur la polyarthrite rhumatoїde

Études sur la maladie de Crohn

Études sur la spondylarthrite ankylosante

Études sur la colite ulcéreuse

Études sur le psoriasis

Études sur le rhumatisme psoriasique

 

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Placebo

Infliximab pour

injection

Patients traités âgés de 18 ans ou plus qui ont reçu un traitementa,b

427

1304

217

1427

76

275

248

493

334

1373

98

191

Durée moyenne du suivi (semaines)

52,0

59,9

29,8

44,8

25,3

87,8

31,9

40,5

18,1

41,9

20,2

42,8

Patients ayant présenté au moins 1 manifestation

353 (82,7 %)

1198 (91,9 %)

179

(82,5 %)

1297 (90,9 %)

57

(75,0 %)

268 (97,5 %)

199 (80,2 %)

425 (86,2 %)

210

(62,9 %)

1209

(88,1 %)

66

(67,3 %)

162

(84,8 %)

Terminologie préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe

Troubles de l’appareil respiratoire

Dyspnée

2 %

5 %

1 %

4 %

3 %

5 %

2 %

3 %

1 %

3 %

1 %

3 %

Pneumonie

1 %

4 %

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

3 %

Réaction allergique d’ordre respiratoire

1 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

0 %

2 %

1 %

2 %

Épistaxis

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

Troubles de l’appareil digestif

Gastro-entérite

3 %

4 %

6 %

4 %

4 %

7 %

2 %

3 %

1 %

3 %

3 %

1 %

Maladie de Crohn

0 %

0 %

12 %

13 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

Stomatite ulcéreuse

5 %

6 %

1 %

3 %

1 %

1 %

1 %

1 %

0 %

1 %

1 %

1 %

Flatulence

1 %

2 %

3 %

6 %

0 %

1 %

2 %

4 %

0 %

0 %

0 %

0 %

Constipation

3 %

2 %

2 %

4 %

1 %

3 %

1 %

2 %

0 %

1 %

2 %

0 %

Reflux gastro-œsophagien

1 %

2 %

0 %

2 %

0 %

3 %

2 %

1 %

0 %

1 %

1 %

2 %

Colite ulcéreuse

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

25 %

16 %

0 %

0 %

0 %

0 %

Odontalgie

0 %

1 %

1 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

1 %

2 %

0 %

1 %

Anorexie

1 %

1 %

2 %

2 %

0 %

0 %

1 %

1 %

0 %

0 %

0 %

1 %

Selles sanguinolentes

1 %

1 %

1 %

2 %

0 %

1 %

1 %

1 %

0 %

0 %

0 %

0 %

Obstruction intestinale

0 %

0 %

2 %

4 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

Problèmes touchant la peau et les annexes cutanées

Urticaire

1 %

4 %

0 %

2 %

0 %

2 %

0 %

1 %

1 %

4 %

0 %

4 %

Transpiration accrue

0 %

2 %

3 %

3 %

5 %

4 %

3 %

3 %

0 %

2 %

0 %

2 %

Alopécie

2 %

3 %

2 %

3 %

0 %

1 %

1 %

3 %

1 %

1 %

2 %

3 %

Dermatite

1 %

2 %

0 %

2 %

1 %

7 %

2 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

Dermatite fongique

1 %

3 %

1 %

1 %

0 %

5 %

3 %

1 %

0 %

2 %

1 %

2 %

Psoriasis

0 %

0 %

1 %

1 %

1 %

5 %

1 %

0 %

7 %

5 %

2 %

4 %

Eczéma

1 %

2 %

0 %

3 %

0 %

3 %

3 %

1 %

1 %

1 %

0 %

1 %

Acné

0 %

1 %

1 %

3 %

0 %

3 %

1 %

2 %

1 %

1 %

0 %

0 %

Sécheresse cutanée

0 %

1 %

1 %

2 %

0 %

7 %

1 %

3 %

1 %

1 %

0 %

0 %

Plaie cutanée

2 %

2 %

1 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

Érythème

0 %

2 %

1 %

1 %

0 %

3 %

1 %

1 %

0 %

1 %

1 %

0 %

Éruption érythémateuse

1 %

1 %

0 %

1 %

1 %

5 %

0 %

1 %

0 %

0 %

0 %

1 %

Folliculite

0 %

1 %

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

1 %

1 %

0 %

0 %

Organisme entier – troubles généraux

Douleur thoracique

3 %

4 %

4 %

5 %

1 %

6 %

2 %

3 %

0 %

4 %

2 %

4 %

Œdème périphérique

4 %

4 %

2 %

5 %

1 %

4 %

4 %

4 %

2 %

3 %

0 %

3 %

Frissons

2 %

3 %

1 %

2 %

3 %

3 %

2 %

4 %

1 %

3 %

0 %

1 %

Syndrome lié à la perfusion

0 %

2 %

0 %

2 %

1 %

3 %

0 %

2 %

0 %

3 %

0 %

2 %

Plaie

1 %

1 %

0 %

1 %

1 %

3 %

0 %

1 %

0 %

3 %

1 %

3 %

Bouffées de chaleur

0 %

2 %

1 %

2 %

1 %

3 %

2 %

1 %

0 %

1 %

0 %

2 %

Réaction allergique

0 %

1 %

1 %

2 %

0 %

5 %

0 %

2 %

1 %

1 %

1 %

1 %

Asthénie

1 %

1 %

0 %

3 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

1 %

1 %

Réaction impossible à évaluer

0 %

1 %

2 %

2 %

0 %

2 %

1 %

1 %

1 %

1 %

0 %

0 %

Troubles de l’appareil locomoteur

Arthrite

1 %

1 %

2 %

4 %

5 %

14 %

1 %

1 %

3 %

7 %

5 %

5 %

Fracture osseuse

3 %

4 %

0 %

1 %

0 %

4 %

0 %

1 %

1 %

1 %

0 %

4 %

Claquage d’un muscle squelettique

2 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

1 %

0 %

1 %

3 %

1 %

2 %

Tendinite

2 %

0 %

0 %

1 %

1 %

5 %

1 %

1 %

0 %

1 %

2 %

1 %

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Paresthésie

2 %

3 %

2 %

3 %

0 %

7 %

3 %

3 %

1 %

3 %

0 %

0 %

Contractions musculaires involontaires

2 %

4 %

2 %

2 %

1 %

3 %

3 %

2 %

0 %

2 %

1 %

1 %

Hypoesthésie

1 %

2 %

1 %

2 %

4 %

3 %

1 %

1 %

0 %

2 %

1 %

1 %

Migraine

1 %

1 %

1 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

Vertiges

2 %

2 %

0 %

1 %

3 %

1 %

1 %

1 %

0 %

1 %

1 %

2 %

Troubles du mécanisme de défense

Abcès

3 %

4 %

4 %

9 %

3 %

6 %

3 %

3 %

1 %

3 %

2 %

2 %

Syndrome grippal

3 %

4 %

1 %

6 %

1 %

8 %

2 %

4 %

1 %

3 %

0 %

3 %

Moniliase

3 %

5 %

0 %

5 %

0 %

5 %

2 %

3 %

0 %

1 %

0 %

1 %

Symptômes pseudogrippaux

0 %

2 %

2 %

3 %

1 %

2 %

2 %

3 %

1 %

2 %

0 %

2 %

Herpès simplex

1 %

2 %

2 %

2 %

0 %

9 %

2 %

1 %

1 %

2 %

1 %

4 %

Infection

2 %

3 %

0 %

2 %

3 %

4 %

1 %

1 %

1 %

2 %

0 %

1 %

Grippe

1 %

2 %

2 %

3 %

1 %

1 %

2 %

2 %

1 %

2 %

0 %

1 %

Cellulite

1 %

2 %

0 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

1 %

1 %

1 %

3 %

Zona

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

0 %

0 %

1 %

1 %

1 %

0 %

2 %

Infection bactérienne

1 %

1 %

2 %

1 %

0 %

1 %

0 %

0 %

0 %

1 %

0 %

2 %

Troubles psychiatriques

Insomnie

4 %

4 %

3 %

6 %

1 %

4 %

2 %

4 %

1 %

2 %

1 %

0 %

Dépression

5 %

5 %

2 %

4 %

0 %

4 %

2 %

3 %

1 %

3 %

2 %

3 %

Anxiété

1 %

3 %

1 %

3 %

1 %

2 %

3 %

2 %

0 %

2 %

1 %

0 %

Troubles du foie et des voies biliaires

Élévation des taux d’ALT

4 %

5 %

1 %

3 %

5 %

12 %

1 %

1 %

1 %

4 %

1 %

8 %

Élévation des taux d’AST

2 %

3 %

1 %

2 %

3 %

9 %

0 %

1 %

1 %

3 %

2 %

5 %

Élévation des enzymes hépatiques

3 %

4 %

1 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

4 %

0 %

2 %

Anomalies de la fonction hépatique

1 %

2 %

2 %

1 %

0 %

2 %

0 %

0 %

0 %

1 %

1 %

2 %

Troubles vasculaires (extracardiaques)

Bouffées vasomotrices

0 %

3 %

1 %

2 %

3 %

4 %

1 %

2 %

0 %

5 %

0 %

3 %

Ecchymoses

2 %

4 %

0 %

2 %

0 %

2 %

1 %

1 %

0 %

2 %

0 %

1 %

Hémorroïdes

1 %

1 %

0 %

2 %

1 %

3 %

3 %

1 %

0 %

0 %

0 %

1 %

Troubles de l’appareil urinaire

Infections urinaires

5 %

7 %

3 %

4 %

0 %

2 %

2 %

2 %

1 %

2 %

4 %

3 %

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hypokaliémie

0 %

2 %

1 %

4 %

0 %

0 %

0 %

1 %

0 %

0 %

0 %

1 %

Gain pondéral

2 %

2 %

0 %

0 %

1 %

3 %

0 %

0 %

0 %

1 %

0 %

0 %

Troubles cardiovasculaires généraux

Hypertension

5 %

6 %

2 %

3 %

5 %

8 %

2 %

2 %

3 %

4 %

2 %

3 %

Hypotension

1 %

2 %

0 %

2 %

1 %

3 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

2 %

Troubles des yeux et de la vision

Conjonctivite

2 %

4 %

2 %

4 %

1 %

4 %

3 %

1 %

0 %

1 %

1 %

1 %

Vision anormale

1 %

2 %

1 %

2 %

0 %

4 %

2 %

1 %

0 %

1 %

0 %

2 %

Troubles des oreilles et de l’audition

Otite

0 %

2 %

1 %

1 %

0 %

2 %

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

0 %

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Leucopénie

1 %

2 %

3 %

2 %

0 %

2 %

0 %

2 %

0 %

1 %

0 %

1 %

Lymphadéno-pathie

0 %

1 %

1 %

2 %

0 %

2 %

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

Neutropénie

0 %

1 %

0 %

1 %

0 %

3 %

0 %

0 %

0 %

1 %

0 %

3 %

Troubles érythrocytaires

Anémie

4 %

4 %

4 %

4 %

1 %

4 %

10 %

5 %

0 %

1 %

0 %

0 %

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaque

Tachycardie

2 %

2 %

0 %

1 %

1 %

1 %

2 %

1 %

1 %

1 %

1 %

1 %

Palpitations

1 %

2 %

0 %

1 %

0 %

3 %

1 %

1 %

0 %

1 %

0 %

1 %

Troubles au point d’administration/d’application

Infiltration au point d’injection

3 %

2 %

0 %

1 %

0 %

0 %

1 %

0 %

0 %

2 %

0 %

0 %

Troubles touchant le collagène

Polyarthrite rhumatoïde

6 %

7 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

0 %

Tableau 4 : Nombre de patients ayant présenté au moins 1 manifestation indésirable (fréquence de ≥ 1 à moins de 5 %) – Terminologie préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités de moins de 18 ans dans les études sur la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse
a
Les études sur la maladie de Crohn comprennent les études C0168T23 et C0168T47 (jusqu’à la semaine 54), ainsi que l’étude C0168T55.
b
L’étude sur la colite ulcéreuse est l’étude C0168T72.
c
Les manifestations indésirables énumérées dans ce tableau sont présentées selon leur fréquence dans les groupes infliximab pour injection combinés. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.
 

Études sur la maladie de Crohna

Étude sur la colite ulcéreuseb

 

Placebo

Infliximab

pour injection

5 mg/kg

Placebo

Infliximab

pour injection 5 mg/kg

Patients traités de moins de 18 ans dans les études sur la maladie de Crohn ou la colite ulcéreusec

0

139

0

60

Durée moyenne du suivi (semaines)

s.o.

44,1

s.o.

38,0

Patients ayant présenté au moins 1 manifestation indésirable

0

(s.o.)

125 (89,9 %)

0 (s.o.)

57

(95,0 %)

Terminologie préconisée selon le système, l’appareil ou l’organe

Troubles de l’appareil digestif

Stomatite ulcéreuse

s.o.

2 %

s.o.

5 %

Diarrhée sanglante

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Pancréatite

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Fistule anale

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Anorexie

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Constipation

s.o.

6 %

s.o.

0 %

Dyspepsie

s.o.

6 %

s.o.

0 %

Dysphagie

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Entérocolite

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Flatulence

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Gastro-entérite

s.o.

5 %

s.o.

0 %

Rectorragie

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Obstruction intestinale

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Sténose intestinale

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Douleur buccale

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Proctalgie

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Mal de dents

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Troubles de l’appareil respiratoire

Dyspnée

s.o.

4 %

s.o.

5 %

Bronchite

s.o.

5 %

s.o.

3 %

Asthme

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Réaction allergique d’ordre respiratoire

s.o.

4 %

s.o.

2 %

Bronchospasme

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Épistaxis

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Pneumonie

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Troubles du mécanisme de défense

Grippe

s.o.

3 %

s.o.

5 %

Cellulite

s.o.

1 %

s.o.

3 %

Infection

s.o.

3 %

s.o.

3 %

Symptômes pseudogrippaux

s.o.

1 %

s.o.

3 %

Moniliase

s.o.

4 %

s.o.

3 %

Herpès simplex

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Zona

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Infection bactérienne

s.o.

5 %

s.o.

2 %

Infection virale

s.o.

6 %

s.o.

2 %

Abscès

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Syndrome grippal

s.o.

5 %

s.o.

0 %

Mononucléose infectieuse

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Problèmes touchant la peau et les annexes cutanées

Alopécie

s.o.

1 %

s.o.

3 %

Eczéma

s.o.

4 %

s.o.

3 %

Acné

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Dermatite

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Onychocryptose

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Plaie cutanée

s.o.

3 %

s.o.

2 %

Transpiration accrue

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Urticaire

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Verrues

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Fendillement de la peau

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Dermatite de contact

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Dermatite fongique

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Éruption érythémateuse

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Sécheresse cutanée

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Hypertrophie cutanée

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Organisme entier – troubles généraux

Douleur thoracique

s.o.

3 %

s.o.

3 %

Fatigue

s.o.

5 %

s.o.

3 %

Frissons

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Kyste (type inconnu)

s.o.

1 %

s.o.

2 %

œdème

s.o.

1 %

s.o.

2 %

œdème périphérique

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Réaction non évaluable

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Réaction allergique

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Asthénie

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

Hyperkinésie

s.o.

0 %

s.o.

3 %

Étourdissements

s.o.

6 %

s.o.

2 %

Contractions musculaires involontaires

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Migraine

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Paresthésie

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Troubles de l’appareil locomoteur

Dorsalgie

s.o.

2 %

s.o.

3 %

Anomalie du développement osseux

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Enflure articulaire

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Entorse

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Fracture osseuse

s.o.

6 %

s.o.

0 %

Myalgie

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Troubles érythrocytaires

Anémie ferriprive

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Troubles psychiatriques

Anxiété

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Dépression

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Insomnie

s.o.

4 %

s.o.

2 %

Anormalies de la pensée

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Irritabilité

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Somnolence

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Tentative de suicide

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Troubles de l’appareil urinaire

Infections urinaires

s.o.

1 %

s.o.

8 %

Dysurie

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Troubles du foie et des voies biliaires

Élévation des enzymes hépatiques

s.o.

2 %

s.o.

3 %

Anomalies de la fonction hépatique

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Élévation des taux d’AST

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Élévation des taux d’ALT

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Neutrophilie

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Éosinophilie

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Lymphadénopathie

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Monocytose

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Troubles des yeux et de la vision

Conjonctivite

s.o.

4 %

s.o.

3 %

Douleur oculaire

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Troubles métaboliques et nutritionnels

Déshydratation

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Perte de poids

s.o.

3 %

s.o.

0 %

Troubles vasculaires (extracardiaques)

Ecchymoses

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Troubles cardiovasculaires généraux

Hypotension

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Syncope

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Troubles touchant le collagène

Résultat positif au dosage du facteur antinucléaire

s.o.

3 %

s.o.

2 %

Troubles des oreilles et de l’audition

Otite

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Otite moyenne

s.o.

2 %

s.o.

2 %

Mal d’oreille

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Troubles plaquettaires, du saignement et de la coagulation

Thrombocythémie

s.o.

1 %

s.o.

3 %

Thrombocytopénie

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaque

Palpitations

s.o.

1 %

s.o.

2 %

Troubles au point d’administration/d’application

Infiltration au point d’injection

s.o.

4 %

s.o.

0 %

Troubles de l’appareil reproducteur

Dysménorrhée

s.o.

2 %

s.o.

0 %

Kyste ovarien

s.o.

1 %

s.o.

0 %

Réactions liées à la perfusion

Réactions aiguës liées à la perfusion
Dans les essais cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie par toute manifestation survenant pendant la perfusion ou durant l’heure qui suivait la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, 18% des patients traités par l’infliximab pour injection ont présenté une réaction à la perfusion contre 5% des patients recevant un placebo. Parmi les patients traités par l’infliximab pour injection qui ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’induction, 27% ont présenté de nouveau une réaction à la perfusion pendant le traitement d’entretien. Parmi les patients qui n’ont pas présenté de réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’induction, 9% ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’entretien. Environ 3% des patients ont arrêté le traitement par l’infliximab pour injection en raison de réactions liées à la perfusion. Tous les patients ayant présenté une réaction à la perfusion se sont rétablis grâce à un traitement et/ou à l’arrêt de la perfusion.

Dans les essais cliniques, environ 3% des perfusions par l’infliximab pour injection ont été accompagnées de symptômes non spécifiques comme la fièvre ou les frissons, 1%, de réactions cardiopulmonaires (principalement de douleur thoracique, d’hypotension, d’hypertension ou de dyspnée), et moins de 1%, de prurit ou d’urticaire ou de symptômes mixtes de prurit et d’urticaire et de réactions cardiopulmonaires. Des réactions graves liées à la perfusion se sont produites chez moins de 1% des patients et comprenaient anaphylaxie, convulsions, éruptions érythémateuses et hypotension.

Les perfusions d’infliximab pour injection administrées après la première perfusion n’ont pas été associées à une fréquence accrue de réactions. Dans l’essai sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2), des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 12% des patients traités par l’infliximab pour injection et chez 7% des patients du groupe placebo. Des 1376 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 2% ont provoqué une réaction liée à la perfusion. Dans le cas du psoriasis en plaques, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 22% des patients traités par l’infliximab pour injection et chez 5% des patients du groupe placebo. Des 8366 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 5% ont provoqué une réaction liée à la perfusion. Dans l’étude ASSERT sur la spondylarthrite ankylosante, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 19% des patients traités par l’infliximab pour injection et chez 9% des patients du groupe placebo. Des 4257 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 2% ont provoqué une réaction liée à la perfusion.

Dans une étude clinique à laquelle ont participé des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde aux premiers stades (étude ASPIRE), 66% de l’ensemble des patients traités (soit 686 patients sur 1040) ont reçu au moins une perfusion accélérée administrée sur une période de 90 minutes ou moins et 44% (454 sur 1 040) ont reçu une perfusion accélérée administrée sur une période de 60 minutes ou moins. Parmi les patients traités par l’infliximab pour injection qui recevaient au moins une perfusion accélérée à la dose de 3 mg/kg sur une période de 90 minutes ou moins, 19% des patients (48 sur 248) ont présenté une réaction liée à la perfusion et 0,4% (1 sur 248) une réaction grave liée à la perfusion. Parmi les patients traités par l’infliximab pour injection qui recevaient au moins une perfusion accélérée à la dose de 6 mg/kg sur une période de 90 minutes ou moins, 11% des patients (26 sur 246) ont présenté une réaction liée à la perfusion et 0,4% (1 sur 246) une réaction grave liée à la perfusion. L’administration de perfusions accélérées à une dose supérieure à 6 mg/kg n’a pas été étudiée (voir PARTIE II, ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Polyarthrite rhumatoïde).

Jusqu’à la semaine 30 des études sur la colite ulcéreuse ACT 1 et ACT 2, la proportion de sujets ayant présenté des réactions liées à la perfusion dans le groupe placebo était comparable à celle du groupe combiné traité par l’infliximab pour injection. À la semaine 54, ce taux avait augmenté et était plus élevé dans le groupe combiné recevant de l’infliximab pour injection que dans le groupe placebo (13,4% vs9,4%, respectivement). Les sujets ont été plus nombreux à signaler une réaction liée à la perfusion dans le groupe recevant une dose de 10 mg/kg d’infliximab pour injection que dans le groupe recevant une dose de 5 mg/kg d’infliximab pour injection (16,1% vs10,7%).

Dans une étude clinique réalisée auprès de patients atteints de la maladie de Crohn (étude SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 17% des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en monothérapie, chez 5% des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en association avec de l’azathioprine (AZA) et chez 6% des patients recevant de l’AZA en monothérapie. Un patient recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie a présenté une réaction grave liée à la perfusion.

Les patients qui sont devenus porteurs d’anticorps dirigés contre l’infliximab étaient plus à risque de présenter une réaction liée à la perfusion que ceux qui n’étaient pas porteurs (risque multiplié approximativement par trois). L’administration concomitante d’immunosuppresseurs a semblé réduire la fréquence de formation d’anticorps dirigés contre l’infliximab et de réactions liées à la perfusion (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de réactions anaphylactoïdes y compris d’œdème laryngé ou pharyngé, de bronchospasme sévère et de crises épileptiques ont été associés à l’administration d`un traitement par l’infliximab pour injection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système nerveux). Des cas de perte de vision transitoire survenue pendant la perfusion par l’infliximab pour injection ou dans les 2 heures qui ont suivi ont aussi été signalés. Des cas d’accident vasculaire cérébral, d’ischémie myocardique/infarctus du myocarde (parfois fatal) et d’arythmie survenant dans les 24 heures suivant le début de la perfusion ont aussi été signalés.

Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration d’infliximab pour injection
Dans les essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, la réadministration de l’infliximab pour injection après une période sans traitement a entraîné une plus grande incidence de réactions liées à la perfusion par comparaison à un traitement d’entretien régulier.

Dans un essai clinique mené chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère visant à évaluer l’efficacité d’ un traitement d’entretien à long terme par rapport à un nouveau traitement avec un cycle d’induction d’infliximab pour injection, 4% (8/219) des patients du groupe traitement intermittent ont présenté des réactions graves liées à la perfusion, comparativement à < 1% (1/222) des patients du groupe traitement d’entretien. Les patients qui participaient à cette étude ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Le traitement intermittent dans cet essai était défini comme la réadministration d’un cycle d’induction (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) d’infliximab pour injection lorsque les patients présentaient une poussée de la maladie après une période sans traitement. Dans cette étude, la majorité des réactions graves liées à la perfusion sont survenues au cours de la deuxième perfusion, soit à la semaine 2. Les symptômes comprenaient, sans toutefois s’y limiter, les réactions suivantes : dyspnée, urticaire, œdème facial et hypotension. Dans tous les cas, le traitement par l’infliximab pour injection a été arrêté et/ou un autre traitement entrepris, entraînant la résolution complète des signes et symptômes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration d’infliximab pour injection).

Réactions d’hypersensibilité retardées/Réactions consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection
Dans une étude clinique réunissant 41 patients atteints de la maladie de Crohn, 37 patients ont été traités de nouveau par l’infliximab pour injection après une période sans traitement de 2 à 4 années. Parmi ces 37 patients, 10 ont présenté des manifestations indésirables de 3 à 12 jours après la perfusion; 6 de ces réactions ont été considérées comme graves. Les signes et les symptômes de telles réactions comprenaient la myalgie et/ou l’arthralgie accompagnée de fièvre et/ou d’éruptions cutanées. Certains patients ont également présenté un prurit, un œdème du visage, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge ou des céphalées. Les patients qui ont connu ces manifestations indésirables n’avaient pas présenté de manifestations indésirables liées à la perfusion lors du premier traitement par l’infliximab pour injection. Parmi ces patients, 9 des 23 (39%) qui recevaient la préparation liquide (qui n’est plus en utilisation) et 1 des 14 (7%) qui recevaient la préparation lyophilisée ont présenté des manifestations indésirables. Les données cliniques ne permettent pas de déterminer si la survenue de ces réactions était liée à la préparation employée. Dans tous les cas, les signes et les symptômes de la réaction ont diminué substantiellement ou ont disparu à la suite d’un traitement. Nous n’avons pas de données suffisantes sur la fréquence de telles manifestations après une période sans traitement de 1 à 2 ans. Ces manifestations n’avaient été observées que peu fréquemment dans le cadre d’études cliniques et de la pharmacovigilance pour des périodes sans traitement pouvant aller jusqu’à un an.

Au cours de 3 autres études sur le psoriasis, 1% des patients (15/1373) ont possiblement présenté une réaction d’hypersensibilité retardée, se manifestant par des symptômes d’arthralgie, de myalgie, de fièvre et d’éruptions cutanées à la suite des perfusions d’infliximab pour injection, et ce, souvent en début de traitement. Aucune réaction possible d’hypersensibilité retardée n’a été mise en évidence au cours de l’étude sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions d’hypersensibilité).

Infections

Dans les études cliniques sur l’infliximab pour injection, en particulier dans les études portant sur la polyarthrite rhumatoїde et la maladie de Crohn, des infections traitées ont été signalées chez 36% des patients recevant de l’infliximab pour injection (suivi d’une durée moyenne de 53 semaines) et 28% des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 47 semaines). Dans l’étude ATTRACT1 , des infections traitées ont été signalées chez 60% des patients recevant de l’infliximab pour injection comme traitement de la polyarthrite rhumatoїde (suivi d’une durée moyenne de 97 semaines) et chez 43% des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 75 semaines); les infections traitées étaient plus fréquentes avec des doses plus importantes d’infliximab pour injection. Dans l’étude ASPIRE2, des infections traitées ont été signalées chez 37% des patients recevant de l’infliximab pour injection comme traitement de la polyarthrite rhumatoїde (suivi d’une durée moyenne de 54 semaines) et chez 30% des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 52 semaines). Les infections signalées le plus souvent lors des études sur la polyarthrite rhumatoїde touchaient les voies respiratoires (entre autres, infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, pharyngite et bronchite) et l’appareil urinaire. Les résultats de l’étude ATTRACT ou des études ACCENT I3 et ACCENT II4 n’indiquent pas que l’utilisation de l’infliximab pour injection comporte un plus grand risque d’infection grave ou de sepsie que celle du placebo. Cependant, dans l’étude ATTRACT, l’incidence combinée des manifestations graves que sont la pneumonie et la pneumonie lobaire était plus élevée chez les patients qui prenaient de l’infliximab pour injection et du méthotrexate que chez les patients qui prenaient seulement du méthotrexate (2,6% et 1,2% respectivement). Dans l’étude ASPIRE, l’incidence de pneumonie grave était également plus élevée chez les patients qui prenaient de l’infliximab pour injection et du méthotrexate que chez les patients qui prenaient seulement du méthotrexate (2,5% et 0% respectivement). Dans d’autres essais sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves, dont la pneumonie, était plus élevée parmi les patients recevant de l’infliximab pour injection et du MTX que chez les patients traités par le MTX seulement, en particulier s’ils avaient reçu une dose initiale d’infliximab pour injection égale ou supérieure à 6 mg/kg, soit une dose plus forte que celle qui est normalement recommandée pour un schéma d’induction. Chez les patients traités par l’infliximab pour injection, les infections graves comprenaient la pneumonie, la cellulite, les abcès et la sepsie. Au cours de l’étude ATTRACT, 3 patients sont décédés : l’un à la suite d’une tuberculose miliaire, un autre, à la suite d’une coccidioïdomycose disséminée, et le dernier, à la suite d’une sepsie. Durant l’étude ASPIRE, 4 patients ont reçu un diagnostic de tuberculose. Dans l’étude ACCENT I, 1 patient a reçu un diagnostic de tuberculose. Lors de l’étude EXPRESS II5, 2 patients atteints de psoriasis ont reçu un diagnostic de tuberculose. D’autres cas de tuberculose, notamment de tuberculose disséminée, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. La plupart des cas de tuberculose sont apparus dans les deux mois suivant l’instauration du traitement par l’infliximab pour injection, ce qui pourrait indiquer une réactivation des foyers dormants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections). Dans l’étude ACCENT II, on a signalé des infections graves, soit une nocardiose (un patient) et une cytomégalovirose (un patient). Par ailleurs, dans l’étude T20, 12% des patients atteints de maladie de Crohn avec fistulisation ont présenté un nouvel abcès dans les 8 à 16 semaines qui ont suivi la dernière perfusion d’infliximab pour injection. Lors de l’étude ACCENT II, on n’a noté aucune différence entre le groupe traité par l’infliximab pour injection et le groupe recevant le placebo à des doses d’entretien pour ce qui est de la proportion de patients présentant de nouveaux abcès à proximité des fistules. (Voir ESSAIS CLINIQUES – MÉDICAMENT BIOLOGIQUE DE RÉFÉRENCE, Maladie de Crohn avec fistulisation.
Dans les études sur le psoriasis, 1,5 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 41,9 semaines) traités par l’infliximab pour injection et 0,6 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 18,1 semaines) du groupe placebo ont contracté des infections graves. Lors de l’étude EXPRESS6, un patient est décédé des suites d’une sepsie. Durant l’étude IMPACT 27 sur le rhumatisme psoriasique, 1,6% des patients (suivi d’une durée moyenne de 42,8 semaines) traités par l’infliximab pour injection et 2,0% des patients (suivi d’une durée moyenne de 20,2 semaines) du groupe placebo ont contracté une infection grave.

Lors des études cliniques sur l’infliximab pour injection menées chez des patients atteints de colite ulcéreuse (ACT 1 et ACT 28), les infections signalées le plus souvent étaient les suivantes : infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), sinusite, pharyngite, bronchite et moniliase. Lors des études sur la colite ulcéreuse, dans les groupes traités par l’infliximab pour injection, des infections ont été signalées chez 30,6 % des patients à la semaine 30 (suivi d’une durée moyenne de 26,9 semaines) et chez 40,1% des patients à la semaine 54 (suivi d’une durée moyenne de 41,1 semaines); par ailleurs, dans le groupe placebo, on signalait des infections chez 29,5% des patients à la semaine 30 (suivi d’une durée moyenne de 22,2 semaines) et chez 32,8% des patients à la semaine 54 (suivi d’une durée moyenne de 32,2 semaines). Les patients atteints de colite ulcéreuse ont contracté des infections, parfois graves, semblables à celles qui ont été signalées dans les autres études cliniques; on a rapporté entre autres un cas de tuberculose et un cas d’histoplasmose mortelle.

Des cas d’infections causées par divers agents pathogènes, dont des virus, des bactéries, des champignons et des protozoaires, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance relative à l’infliximab pour injection. Des infections touchant tous les systèmes d’organe ont été rapportées chez les patients recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie ou en concomitance avec des immunosuppresseurs.


1
ATTRACT (the anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy)
2
ASPIRE (the active-controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset)
3
ACCENT I (the Anti-TNF Trial in Long-term Treatment of Moderately to Severely Active Crohn’s Disease)
4
ACCENT II (the anti-TNF Trial in Long-term Treatment of Fistulising Crohn’s Disease)
5
EXPRESS II Evaluation of Infliximab for Psoriasis in an REMICADE Efficacy and Safety Study
6
EXPRESS European infliximab for Psoriasis (REMICADE) Efficacy and Safety Study
7

IMPACT 2 Induction and Maintenance Psoriatic Arthritis Clinical Trial

8
ACT 1 et ACT 2 (the Anti-TNF Trials in moderately to severely active ulcerative colitis)

Auto-anticorps/Syndrome pseudolupique

Dans les essais cliniques (en particulier dans les essais portant sur la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn), environ 55 % des 1598 patients traités par l’infliximab pour injection sont devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) entre le début et la fin de l’étude, contre 20 % environ des 265 patients sous placebo. Par ailleurs, des anticorps anti-ADN à double brin (anti-ADNdb) sont apparus chez approximativement 19 % des 2116 patients traités par l’infliximab pour injection, contre aucun des 422 patients recevant le placebo. Les cas de lupus et de syndrome pseudolupique sont cependant demeurés rares.

À la semaine 102 de l’étude ATTRACT sur la polyarthrite rhumatoïde, 62 % des patients traités par l’infliximab pour injection étaient devenus séropositifs à l’égard des AAN entre l’évaluation de sélection et la dernière évaluation comparativement à 27 % des patients qui recevaient un placebo. À la semaine 58 de l’étude ASPIRE, 66 % des patients traités par l’infliximab pour injection étaient devenus séropositifs à l’égard des AAN entre l’évaluation de sélection et la dernière évaluation comparativement à 21 % des patients qui recevaient un placebo. Dans le cadre de ces deux études sur la polyarthrite rhumatoïde, des anti-ADNdb sont apparus chez approximativement 15 % des patients traités par l’infliximab pour injection, contre aucun des patients recevant le placebo. On n’a fait aucun lien entre la dose ou le schéma posologique de l’infliximab pour injection et l’apparition d’AAN ou d’anticorps anti-ADNdb.

Parmi les patients atteints de la maladie de Crohn traités par l’infliximab pour injection et chez lesquels on a recherché la présence d’AAN, 40 % étaient devenus séropositifs à cet égard entre l’évaluation de sélection et l’évaluation finale. Des anticorps anti-ADNdb sont apparus chez environ 20 % des patients atteints de la maladie de Crohn traités par l’infliximab pour injection. Ce phénomène n’était pas lié à la dose ni à la durée du traitement par l’infliximab pour injection. Toutefois, on a remarqué que les patients atteints de la maladie de Crohn qui prenaient un immunosuppresseur au début du traitement ont été moins nombreux à produire des anticorps anti-ADNdb (3 % vs 21 % chez les patients qui ne prenaient pas ce type de médicaments). Les patients atteints de la maladie de Crohn étaient environ deux fois plus susceptibles de devenir séropositifs à l’égard des anticorps anti-ADNdb s’ils étaient porteurs d’AAN au début de l’étude.

À la semaine 50 de l’étude EXPRESS sur le traitement du psoriasis en plaques, 59 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des ANN contre 2 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 16 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo. À la semaine 50 de l’étude EXPRESS II sur le traitement du psoriasis en plaques, 65 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 8 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 27 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo. On n’a fait aucun lien entre la dose ou le schéma posologique de l’infliximab pour injection et l’apparition d’AAN ou d’anticorps anti-ADNdb.

À la semaine 66 de l’étude IMPACT 2 sur le traitement du rhumatisme psoriasique, 59 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 11 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 12 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo.

À la semaine 102 de l’étude ASSERT sur le traitement de la spondylarthrite ankylosante, 35 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 1 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 30 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo.

Au cours des études cliniques, 22 patients ont fait l’objet d’un diagnostic possible de syndrome pseudolupique. Parmi ces patients, 4 patients étaient atteints de la maladie de Crohn, 8 étaient atteints de psoriasis en plaques (dont 7 [0,5 %] ont été traités par l’infliximab pour injection et 1 [0,3 %] a reçu le placebo), 8 étaient atteints de spondylarthrite ankylosante et 2 étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde. L’état de 21 patients s’est amélioré après l’arrêt du traitement par l’infliximab pour injection et/ou l’administration d’un traitement médical approprié. Un patient atteint de psoriasis qui prenait de l’hydralazine en concomitance a présenté une atteinte du système nerveux central. Aucun patient n’a eu d’atteinte rénale. Aucun cas de syndrome pseudolupique n’a été signalé au cours des études sur le rhumatisme psoriasique. Le syndrome pseudolupique noté chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et chez un patient atteint de spondylarthrite ankylosante était toujours présent à la fin de l’étude. Un patient atteint de la maladie de Crohn a fait une réaction pseudolupique au cours de la période de suivi, celle-ci ayant parfois duré jusqu’à 3 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Auto-immunité).

Manifestations hépatobiliaires

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a observé des cas de jaunisse et d’hépatite dont certains s’accompagnaient de manifestations d’hépatite auto-immune (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique).

Dans les essais cliniques, on a noté des hausses légères ou modérées des taux d’ALT et d’AST chez des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection, sans que l’état de ces derniers ait évolué vers une atteinte hépatique sévère. Des hausses des taux de transaminases ont été observées (plus fréquemment dans le cas du taux de l’ALT que dans celui de l’AST) chez un plus grand pourcentage de patients traités par l’infliximab pour injection que chez les sujets témoins, que ce médicament ait été administré en monothérapie ou en association avec d’autres immunosuppresseurs. La plupart de ces anomalies ont été passagères. Toutefois, elles se sont prolongées chez un petit nombre de patients. En règle générale, les patients dont les taux d’ALT et d’AST augmentaient étaient asymptomatiques. En outre, ces anomalies s’atténuaient ou se résorbaient complètement avec l’arrêt ou la poursuite du traitement par l’infliximab pour injection ou en modifiant le traitement médicamenteux concomitant.

Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs

On ignore si le traitement anti-TNF joue un rôle dans le développement des affections malignes. La fréquence des affections malignes observée dans les essais cliniques sur l’infliximab pour injection ne peut être comparée à celle observée au cours d’essais cliniques portant sur d’autres anti-TNF et ne peut servir à prédire les taux que l’on pourrait observer au sein d’une population plus large. On doit user de prudence avant de prescrire un traitement par l’infliximab pour injection à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre le traitement chez ceux qui développent une affection maligne tandis qu’ils reçoivent de l’infliximab pour injection.

Dans le volet comparatif des essais cliniques portant sur l’ensemble des inhibiteurs du TNF, on a observé un plus grand nombre de cas de lymphome chez les patients recevant un anti-TNF que chez les témoins. Dans le volet comparatif et sans insu des essais cliniques sur l’infliximab pour injection, 5 patients sur les 5780 traités par l’infliximab pour injection ont présenté un lymphome (la durée médiane de suivi étant de 1,0 année) alors qu’il n’y a eu aucun cas de lymphome chez les 1600 sujets témoins (la durée médiane de suivi étant de 0,4 année). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé 2 cas de lymphome, ce qui représente un taux de 0,08 cas par tranche de 100 années-patients de suivi et correspond environ à 3 fois le taux escompté dans la population en général. Après regroupement des données recueillies sur l’infliximab pour injection chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse, on a observé 5 lymphomes, ce qui représente un taux de 0,09 cas par tranche de 100 années-patients de suivi et correspond environ à 4 fois le taux escompté dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, notamment ceux qui présentent une maladie très évolutive ou qui font l’objet d’une exposition chronique à des agents immunosuppresseurs, ont un risque plus important d’être atteints d’un lymphome que la population en général (le risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même s’ils ne reçoivent aucun inhibiteur du TNF.

Dans le volet comparatif des essais cliniques portant sur certains inhibiteurs du TNF, dont l’infliximab pour injection, on a observé un plus grand nombre de cas d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les patients qui recevaient ces inhibiteurs du TNF que chez les témoins. Dans le volet comparatif des essais cliniques sur l’infliximab pour injection utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse évolutive modérée ou sévère, on a diagnostiqué une affection maligne autre qu’un lymphome chez 14 des 4019 patients traités par l’infliximab pour injection et chez 1 patient sur les 1597 sujets témoins (ce qui correspond à un taux de 0,52 cas par tranche de 100 années-patients chez les patients traités par l’infliximab pour injection comparativement à 0,11 cas par tranche de 100 années-patients chez les sujets témoins), la durée médiane de suivi étant de 0,5 année pour ceux recevant de l’infliximab pour injection et de 0,4 année pour les témoins. Parmi ces affections malignes, les plus courantes étaient le cancer du sein, le cancer colorectal et le mélanome. Le taux d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les sujets recevant de l’infliximab pour injection était semblable à celui escompté dans la population en général, tandis que chez les sujets témoins, il était plus bas que celui escompté.

Sur les 345 patients traités par l’infliximab pour injection dans le cadre des essais portant sur la spondylarthrite ankylosante, 3 ont été atteints d’une affection maligne (1 patient a présenté un carcinome malpighien et un carcinome basocellulaire, 1 autre un carcinome pulmonaire et l’autre un cancer du sein). De plus, un cancer testiculaire non séminomateux est apparu chez un patient de l’essai ASSERT après que celui-ci a quitté l’étude, environ 1 an après l’administration de la dernière dose d’infliximab pour injection.

Lors de l’étude IMPACT 2, sur le traitement du rhumatisme psoriasique, 2 cas d’affections malignes ont été signalés au cours des 54 semaines (lymphome de Hodgkin de stade I chez un patient traité par l’infliximab pour injection et carcinome basocellulaire chez un patient du groupe placebo). Par ailleurs, aucune affection maligne n’a été signalée au cours des 50 semaines de l’étude IMPACT. Un adénocarcinome du pancréas a été signalé 2 mois après la fin de la période de prolongation d’un an de l’étude IMPACT.

Au cours des essais sur l’infliximab pour injection dans le traitement du psoriasis en plaques, aucun patient n’a présenté de lymphome. Dans les volets comparatifs contre placebo des études sur le psoriasis, 7 des 1123 patients traités par l’infliximab pour injection, toutes doses confondues (443 années-patients), ont reçu un diagnostic de cancer de la peau autre qu’un mélanome, ce qui ne s’est produit chez aucun des 334 patients du groupe placebo (113 années-patients). Durant les volets comparatifs et non comparatifs des études sur le psoriasis (1101 années-patients), parmi les 1373 patients atteints de psoriasis qui recevaient l’infliximab pour injection toutes doses confondues, 17 ont reçu un diagnostic de cancer de la peau autre qu’un mélanome (12 étaient atteints d’un carcinome basocellulaire, et 5, d’un carcinome malpighien). Compte tenu de la taille du groupe placebo et de la durée limitée des volets comparatifs des études, il est impossible de tirer des conclusions fermes. Il importe d’examiner les patients traités par l’infliximab pour injection afin de déceler tout cancer de la peau autre qu’un mélanome. Deux cancers non cutanés (un cancer du sein et un adénocarcinome) ont été signalés au cours des essais cliniques sur le psoriasis.

Une étude de cohorte rétrospective de population a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées avec de l’infliximab pour injection par comparaison avec des patientes n’ayant jamais été traitées par des produits biologiques ou avec la population générale, y compris les patientes âgées de plus de 60 ans.

Insuffisance cardiaque congestive

Lors d’une étude de phase II visant à évaluer le traitement par l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III/IV selon la NYHA (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %), on a noté plus de cas d’hospitalisation et de mortalité dues à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque chez les patients traités par l’infliximab pour injection, et particulièrement chez ceux qui avaient reçu des perfusions à la dose de 10 mg/kg. Au total, 150 patients ont reçu 3 perfusions d’infliximab pour injection (à raison de 5 ou 10 mg/kg) ou d’un placebo, et ce, pendant 6 semaines. Au bout de 28 semaines, 4 des 101 patients traités par l’infliximab pour injection (l’un ayant reçu des perfusions de 5 mg/kg, et les trois autres, des perfusions de 10 mg/kg) étaient décédés, tandis qu’aucun décès n’est survenu dans le groupe placebo composé de 49 sujets. À la semaine 38, pendant la période de suivi, 9 patients traités par l’infliximab pour injection (2 ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les 7 autres, celles de 10 mg/kg) étaient décédés, tandis qu’un seul décès avait été signalé dans le groupe placebo. À la semaine 28, 14 des 101 patients traités par l’infliximab pour injection (3 ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les 11 autres, celles de 10 mg/kg) avaient été hospitalisés pour cause d’aggravation de leur ICC, comparativement à 5 des 49 patients du groupe placebo (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

De nouveaux cas d’insuffisance cardiaque ont également été signalés après la commercialisation, y compris des cas d’insuffisance cardiaque chez des patients n’ayant pas de maladie cardiaque préexistante connue. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Voici les autres manifestations indésirables (dont la fréquence a été inférieure à 1 %) pertinentes sur le plan médical, classées selon les systèmes ou appareils visés.

Point d’administration/d’application: inflammation au point d’injection, ecchymose au point d’injection, enflure au point d’injection, infection au point d’injection
Système nerveux autonome : incontinence fécale
Organisme entier : réaction anaphylactoïde, hernie du diaphragme, œdème généralisé, séquelles d’interventions chirurgicales ou d’autres procédures, douleur thoracique rétrosternale, frissons
Sang : pancytopénie, splénomégalie
Appareil cardiovasculaire : défaillance circulatoire, hypotension orthostatique, pâleur
Collagène : syndrome de lupus érythémateux, anticorps anti-ADN, résultat positif au dosage du facteur antinucléaire, anticorps anticardiolipines
Oreilles et audition : otite externe
Système endocrinien : insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie
Yeux et vision : production anormale de larmes, iritis, sclérite, douleur aux yeux, glaucome
Appareil digestif : iléus, sténose intestinale, pancréatite, péritonite, rectorragie, augmentation de l’appétit, fistule anale, diarrhée sanglante, gastrite, occlusion intestinale, perforation intestinale
Système nerveux central et périphérique : méningite, névrite, névrite optique, neuropathie périphérique, névralgie, ataxie, dysesthésie, tremblements, hyperkinésie
Fréquence et rythme cardiaques : arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, palpitations
Foie et système biliaire : cholélithiase, hépatite, bilirubinémie, cholécystite, atteinte hépatocellulaire, taux élevé de GGT, stéatose hépatique, hépatomégalie
Métabolisme et nutrition : hypercholestérolémie
Appareil locomoteur : hernie discale, trouble tendineux, raideur articulaire
Troubles du myo-, de l’endo- ou du péricarde et troubles valvulaires : infarctus du myocarde, insuffisance mitrale, souffle cardiaque, insuffisance cardiaque
Plaquettes, saignements et coagulation : thrombocytopénie
Néoplasies : adénocarcinome, carcinome basocellulaire, cancer du sein, lymphome, mélanome malin, carcinome malpighien, carcinome de la vessie, carcinome rectal, cancer de l’utérus, carcinome pulmonaire
Psychiatrie : confusion, tentative de suicide, irritabilité, nervosité, amnésie
Érythrocytes : anémie ferriprive, anémie hémolytique
Appareil reproducteur : irrégularité menstruelle, dysménorrhée, ménorragie, adénofibrome mammaire, aménorrhée, douleur mammaire (femmes)
Défenses immunitaires : sepsie, maladie sérique, tuberculose, infection fongique, infection virale, réaction pseudo-sarcoïdosique
Appareil respiratoire : syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, infection des voies respiratoires, épanchement pleural, pneumonie lobaire, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire, bronchospasme, asthme, hémoptysie, épistaxis, laryngite
Peau et annexes cutanées : érythème noueux, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, réaction de photosensibilité, œdème périorbital, fasciite
Organes sensoriels (autres) : dysgueusie, agueusie
Appareil urinaire : insuffisance rénale, dysurie, calculs rénaux, pyélonéphrite
Vaisseaux (extracardiaques) : infarctus cérébral, thrombophlébite, vascularite, ischémie cérébrale, embolie pulmonaire
Leucocytes et système réticulo-endothélial : neutropénie, neutrophilie, lymphocytose

Résultats anormaux aux analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives

Les manifestations indésirables d’ordre hématologique graves et pertinentes sur le plan médical qui se sont produites chez ≥ 0,2 % des patients ou les manifestations indésirables d’ordre hématologique pertinentes sur le plan clinique qui ont été observées lors des essais cliniques sont les suivantes : pancytopénie, thrombocytopénie, anémie, anémie hémolytique, neutropénie et leucopénie.

Les proportions de patients ayant eu des taux anormaux d’ALT en réponse à l’infliximab pour injection sont présentées au tableau 5.

Tableau 5 : Proportion de patients ayant présenté des taux élevés d’ALT durant les études cliniques sur l’infliximab pour injection
1
Remarque : Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate tandis que ceux du groupe infliximab pour injection ont reçu de l’infliximab pour injection et du méthotrexate. Le suivi s’est échelonné sur une période médiane de 58 semaines dans le groupe placebo et dans le groupe infliximab pour injection. Données sur la polyarthrite rhumatoїde tirées des études ATTRACT (T22) et ASPIRE (T29).
2
Remarque : Les patients des groupes placebo de deux des trois essais de phase III sur la maladie de Crohn, soit l’essai ACCENT I et l’essai ACCENT II, recevaient une dose d’infliximab pour injection de 5 mg/kg au début de l’étude, puis un placebo pendant la phase d’entretien. Les patients qui ont été affectés au traitement d’entretien par placebo et qui recevaient de l’infliximab pour injection à la suite d’une permutation sont comptés dans ce tableau dans le groupe infliximab pour injection. Le suivi médian était de 54 semaines. Dans l’étude SONIC, les patients assignés au groupe placebo recevaient de l’AZA à raison de 2,5 mg/kg/jour.
3
Les essais sur la colite ulcéreuse comprennent l’essai ACT 1 (C0168T37) d’une durée de 54 semaines et l’essai ACT II (C0168T46) d’une durée de 30 semaines; la durée médiane du suivi était de 30,8 semaines pour le groupe infliximab pour injection et à 30,1 semaines pour le groupe placebo.
4
La durée médiane du suivi dans l’étude IMPACT 2 était de 39,1 semaines pour le groupe infliximab pour injection et de 18,1 semaines pour le groupe placebo.
5
Lors des études EXPRESS et EXPRESS II, la durée médiane du suivi était de 16,1 semaines pour le groupe placebo et de 50,1 semaines pour les groupes infliximab pour injection.
6
Enfants des études T23, T55 et T47 (REACH) sur la maladie de Crohn. Le suivi médian était de 53,0 semaines.
7
Patients ayant participé à l’essai ASSERT (T51); la durée médiane du suivi était de 24,1 semaines pour le groupe placebo et de 101,9 semaines pour le groupe infliximab pour injection.
8
Données tirées de l’étude T72 portant sur la colite ulcéreuse chez les enfants.
 

Proportion de patients ayant eu des taux élevés d’ALT

 

> 1 à < 3 fois la LSN

≥ 3 fois la LSN

≥ 5 fois la LSN

 

Placebo

Infliximab pour injection

Placebo

Infliximab pour injection

Placebo

Infliximab pour injection

Polyarthrite rhumatoïde1

24,0 %

34,4 %

3,2 %

3,9 %

0,8 %

0,9 %

Maladie de Crohn2

24,1 %

34,9 %

2,2 %

4,9 %

0,0 %

1,5 %

Colite ulcéreuse3

12,4 %

17,4 %

1,2 %

2,5 %

0,4 %

0,6 %

Rhumatisme psoriasique4

16,3 %

49,5 %

0,0 %

6,8 %

0,0 %

2,1 %

Psoriasis en plaques5

23,8 %

49,4 %

0,4 %

7,7 %

0,0 %

3,4 %

Maladie de Crohn (enfants)6

s.o.

18,2 %

s.o.

4,4 %

s.o.

1,5 %

Spondylarthrite ankylosante7

14,5 %

51,1 %

0,0 %

9,5 %

0,0 %

3,6 %

Colite ulcéreuse (enfants)8

s.o.

16,7 %

s.o.

6,7 %

s.o.

1,7 %

La différence dans la fréquence d’élévations du taux d’ALT ≥ 3 X LSN entre les groupes infliximab pour injection et le groupe placebo semblait être plus marquée dans les essais sur la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et le rhumatisme psoriasique que lors des études sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Voir Manifestations hépatobiliaires.

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques chez les enfants

Maladie de Crohn

Les manifestations indésirables survenues à une fréquence d’au moins 5 % ou à une fréquence de 1 à moins de 5 % chez les enfants atteints de la maladie de Crohn traités avec de l’infliximab pour injection sont présentées respectivement aux tableaux 2 et 4. En général, les manifestations indésirables survenues dans cette population de patients étaient semblables – par la fréquence et le type – à celles observées au sein de la population adulte atteinte de la même maladie. Les différences notées par rapport aux adultes ainsi que d’autres considérations particulières sont abordées dans les paragraphes qui suivent.

Les manifestations indésirables suivantes ont été signalées plus souvent chez les 103 enfants atteints de la maladie de Crohn (essai de phase III REACH) qui ont reçu, après randomisation, 5 mg/kg d’infliximab pour injection pendant 54 semaines que chez les 385 patients adultes atteints de la maladie de Crohn (essai ACCENT I) qui ont reçu, pour 193 d’entre eux, 5 mg/kg d’infliximab pour injection et 10 mg/kg pour les 192 autres pendant 54 semaines : anémie (10,7 %), présence de sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffées vasomotrices (8,7 %), infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), fracture osseuse (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %) et réaction allergique touchant les voies respiratoires (5,8 %). L’étude de phase III (REACH) a été menée auprès de 112 enfants de 6 à 17 ans (âge médian : 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn évolutive modérée ou sévère et dont la réponse aux traitements standard n’était pas satisfaisante.

Des infections ont été signalées chez 56,3 % des enfants soumis à une répartition aléatoire de l’essai REACH et chez 50,3 % des patients de l’essai ACCENT I. Au cours de l’essai de phase III mené chez les enfants, les infections ont été signalées plus fréquemment chez les sujets qui recevaient une perfusion toutes les 8 semaines que chez ceux qui étaient traités toutes les 12 semaines (73,6 % et 38,0 %, respectivement), tandis que des infections graves ont été rapportées chez 3 et 4 patients qui recevaient un traitement d’entretien avec de l’infliximab pour injection respectivement toutes les 8 et 12 semaines. Les infections les plus fréquentes ont été les infections des voies respiratoires supérieures et la pharyngite; l’infection grave la plus fréquemment rapportée était l’abcès. On a signalé 3 cas de pneumonie : 2 cas dans le groupe de patients recevant un traitement d’entretien toutes les 8 semaines et 1 cas dans le groupe recevant un traitement d’entretien toutes les 12 semaines. Deux cas de zona ont été signalés dans le groupe de patients recevant un traitement d’entretien toutes les 8 semaines.

Lors de l’essai REACH, 17,5 % des patients soumis à la répartition aléatoire ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, mais aucune différence notable n’a été relevée entre les groupes de traitement (la fréquence s’établissait respectivement à 17,0 % et à 18,0 %, selon que les patients recevaient leur traitement d’entretien toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines). Aucune réaction grave liée à la perfusion ne s’est produite, et 2 patients ont présenté des réactions anaphylactiques bénignes.

Dans l’essai REACH, 3 enfants (2,9 %) ont développé des anticorps anti-infliximab tandis qu’aucun patient de l’étude de phase II (T23) n’est devenu porteur de tels anticorps.

Polyarthrite rhumatoïde juvénile

L’efficacité de l’infliximab pour injection dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile n’a pas été établie. Lors d’un essai clinique au cours duquel les enfants recevaient 3 ou 6 mg/kg d’infliximab pour injection, 35 % des sujets traités par 3 mg/kg ont présenté des réactions liées à la perfusion se manifestant principalement par des vomissements, de la fièvre, des céphalées et de l’hypotension. Quatre de ces réactions ont été jugées graves et 3, considérées comme des réactions anaphylactiques possibles. La perfusion d’infliximab pour injection avait été administrée rapidement (sur une période de moins de 2 heures) chez 2 des 4 patients ayant présenté une réaction grave liée à la perfusion à la dose de 3 mg/kg. Parmi les enfants traités par 3 mg/kg d’infliximab pour injection, 37,7 % ont développé des anticorps anti-infliximab contre seulement 12,2 % des enfants recevant une dose plus élevée (6 mg/kg).

Colite ulcéreuse

Dans l’ensemble, les effets indésirables signalés dans l’étude sur la colite ulcéreuse menée chez les enfants (étude Peds UC) et dans les études sur la colite ulcéreuse menées chez les adultes (études ACT 1 et ACT 2) étaient généralement concordants. Les manifestations indésirables les plus courantes notées dans l’étude Peds UC étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la pharyngite, les douleurs abdominales, la fièvre et les céphalées. Au total, 20 manifestations indésirables graves sont survenues dans l’étude Peds UC : 10 étaient des manifestations indésirables graves liées à la colite ulcéreuse, 7 étaient des infections (c.‑à‑d. une cellulite, une infection urinaire, une pneumonie, une pharyngite, une colite ulcéreuse, une infection virale et une infection par ailleurs non spécifiée) et les 3 autres étaient une anémie, une neutropénie et une pancréatite. En outre, 12 autres manifestations indésirables considérées comme sévères ont également été relevées (4 étaient liées à la colite ulcéreuse, 3 étaient des douleurs abdominales et il y a eu un cas de chacune des manifestations suivantes : pharyngite, sinusite, malnutrition, inflammation et céphalées). Aucun des effets indésirables jugés graves ou sévères ne constituait une infection opportuniste.

Des infections ont été signalées chez 31 (51,7 %) des 60 patients traités dans l’étude Peds UC, et 22 d’entre eux (36,7 %) ont nécessité un traitement antimicrobien par voie orale ou parentérale. La proportion de patients ayant présenté une infection dans l’étude Peds UC était comparable à celle observée dans l’étude sur la maladie de Crohn menée chez les enfants (REACH), mais elle était supérieure à celle observée dans les études sur la colite ulcéreuse menées chez les adultes (ACT 1 et ACT 2). Contrairement à l’étude REACH, où les infections se sont révélées plus fréquentes lorsque les perfusions étaient administrées toutes les 8 semaines au lieu de toutes les 12 semaines, dans l’étude Peds UC, la fréquence globale des infections a été semblable dans les deux groupes de traitement d’entretien, soit : administration toutes les 8 semaines (13/22 [59,1 %]) et administration toutes les 12 semaines (14/23 [60,9 %]). Dans l’étude Peds UC, des infections graves ont été signalées chez 3 des 22 patients (13,6 %) qui recevaient une perfusion toutes les 8 semaines et chez 3 des 23 patients (13,0 %) qui recevaient une perfusion toutes les 12 semaines à titre de traitement d’entretien. Les infections des voies respiratoires supérieures (7/60 [11,7 %]) et la pharyngite (5/60 [8,3 %]) étaient les infections du système respiratoire le plus fréquemment signalées parmi tous les patients traités. Les infections qui sont survenues chez plus d’un patient dans l’un ou l’autre des groupes de traitement et ayant nécessité un traitement antimicrobien étaient la pharyngite (4/60 [6,7 %]), les infections urinaires (4/60 [6,7 %]) et la bronchite (2/60 [3,3 %]).

En tout, 8 (13,3 %) des 60 patients traités ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, dont 4 des 22 patients (18,2 %) qui recevaient une perfusion toutes les 8 semaines et 3 des 23 patients (13,0 %) qui recevaient une perfusion toutes les 12 semaines à titre de traitement d’entretien. Aucune réaction grave liée à la perfusion n’a été signalée. En fait, toutes ces réactions étaient d’intensité légère ou modérée.

Au cours des 54 semaines, 4 patients sur 52 (7,7 %) ont développé des anticorps anti-infliximab.

Dans l’étude Peds UC, le nombre de patients était plus élevé dans le groupe d’âge des 12 à 17 ans que dans celui des 6 à 11 ans (45/60 [75,0 %] vs 15/60 [25,0 %]). Bien que le nombre de patients dans chacun de ces sous-groupes soit trop faible pour qu’il soit possible de tirer des conclusions définitives quant aux effets de l’âge sur les manifestations liées à l’innocuité, on a néanmoins observé que la proportion de patients ayant présenté des manifestations indésirables graves était plus grande chez les patients plus jeunes que chez les patients plus âgés. Il en était de même pour la proportion de patients ayant dû interrompre le traitement en raison de manifestations indésirables et pour la proportion de patients ayant présenté une infection. Par contre, la proportion de patients ayant présenté des infections graves était comparable dans les deux groupes d’âge. Les proportions globales de manifestations indésirables et de réactions liées à la perfusion étaient semblables dans les 2 groupes (6 à 11 ans et 12 à 17 ans).

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance mondiale de l’infliximab pour injection, on a signalé d’autres manifestations indésirables, dont certaines ont été fatales. Ces manifestations sont présentées au tableau 6 (voir EFFETS INDÉSIRABLES,Infections et Réactions liées à la perfusion). Étant donné que ces manifestations indésirables sont spontanément signalées et que la taille de la population concernée n’est pas connue avec précision, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence exacte ou d’établir un lien de causalité avec l’utilisation de l’infliximab pour injection.
Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, les manifestations indésirables graves signalées le plus souvent chez les enfants ont été les infections (parfois fatales), y compris les infections opportunistes et la tuberculose, les réactions liées à la perfusion et les réactions d’hypersensibilité. Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, les manifestations indésirables graves survenues chez les enfants et déclarées spontanément comprennent également des affections malignes, des anomalies transitoires des taux d’enzymes hépatiques, des cas de syndrome pseudolupique et la formation d’auto-anticorps.

Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a signalé des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T chez des patients traités par l’infliximab pour injection. La vaste majorité de ces cas sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse, Lymphome hépatosplénique à cellules T).

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont été très rarement signalés chez les patients traités par l’infliximab pour injection.

Tableau 6 : RAPPORTS DE PHARMACOVIGILANCE
*
Y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG); voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Vaccins vivants/Agents infectieux thérapeutiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab pour injection), purpura thrombocytopénique idiopathique, anémie hémolytique, pancytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique

Manifestations générales et reliées au point d’administration

Réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, réactions liées à la perfusion, maladie sérique

Affections cardiaques

Épanchement péricardique, ischémie myocardique/infarctus du myocarde (dans les 24 heures qui ont suivi l’instauration de la perfusion), arythmie (dans les 24 heures qui ont suivi l’instauration de la perfusion)

Troubles oculaires

Perte visuelle transitoire survenue pendant ou dans les 2 heures qui ont suivi la perfusion

Affections du système immunitaire

Vascularite, sarcoïdose

Néoplasmes bénins et malins

Lymphome hépatosplénique à cellules T (la vaste majorité dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse : surtout chez des adolescents et des jeunes adultes), affections malignes pédiatriques, leucémie, mélanome, carcinome à cellules de Merkel, cancer du col de l’utérus

Affections hépatobiliaires

Lésions hépatocellulaires, hépatite, jaunisse, hépatite auto-immune, insuffisance hépatique

Affections du système nerveux

Troubles de démyélinisation du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), troubles de démyélinisation du système nerveux périphérique (tels que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et neuropathie motrice multifocale), neuropathies, engourdissement, crise épileptique, sensation de fourmillements, myélite transverse, accidents vasculaires cérébraux survenant approximativement dans les 24 heures suivant le début de la perfusion

Infections et infestations

Infections opportunistes (comme l’aspergillose, les infections dues à des mycobactéries atypiques, la coccidioïdomycose, la cryptococcose, la candidose, l’histoplasmose, la légionellose, la listériose, et la pneumocystose), salmonellose, sepsie, tuberculose, infections à protozoaires et réactivation du virus de l’hépatite B et infection par un vaccin (par suite de l’exposition in utero à l’infliximab pour injection)*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Maladie pulmonaire interstitielle, y compris la fibrose pulmonaire et la pneumonie interstitielle, d’évolution rapide

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Vascularite (à prédominance cutanée), psoriasis, y compris une première manifestation et psoriasis pustuleux (à prédominance palmaire et plantaire), érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DIgAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes

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