IBRANCE Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

(palbociclib)

Mode d’action

Le palbociclib est une petite molécule qui inhibe de manière sélective et réversible les kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D et les kinases CDK4 et CDK6 interviennent en aval de nombreuses voies de signalisation sous-jacentes à la prolifération cellulaire. En bloquant l’activité du complexe cycline D-CDK4/CDK6, le palbociclib inhibe la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), ce qui empêche le cycle cellulaire de passer de la phase G1 à la phase S. Dans un échantillon de lignées de cellules de cancer du sein ayant des profils moléculaires bien particuliers, l’efficacité du palbociclib a été maximale sur les lignées de cellules luminales RE+, en particulier sur celles qui étaient caractérisées par une surexpression des gènes codant pour la pRb et la cycline D1 et par une sous-expression du gène p16. Lorsque le palbociclib a été associé à des antiestrogènes dans des modèles de cancer du sein RE+, l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de la sénescence cellulaire qu’il entraîne se sont accentuées.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’association palbociclib-létrozole sur l’intervalle QTc (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque) a été évalué au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer la variation entre le début de l’étude et 5 moments de l’intervalle posologique, à l’état d’équilibre, chez 77 patientes atteintes de cancer du sein. L’analyse du lien entre l’exposition et la réponse a révélé une légère corrélation linéaire positive entre l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) et la concentration de palbociclib; l’intervalle QTcF a augmenté en moyenne de 4,14 ms à la Cmax moyenne du palbociclib à l’état d’équilibre, et la borne supérieure de l’IC unilatéral à 95 % était < 7 ms. Après le début de l’étude, on n’a observé chez aucune patiente un intervalle QTcF maximal moyen absolu ≥ 480 ms ni une élévation de l’intervalle QTcF ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale (des ECG obtenus au même moment) durant la période d’évaluation de l’intervalle QTc. La proportion de patientes chez qui les paramètres de l’intervalle QTc avaient varié de 30 à 60 ms depuis le début de l’étude était comparable dans les groupes palbociclib-létrozole et placebo-létrozole. À la lumière de ces données, il semble que le palbociclib, à la posologie recommandée de 125 mg par jour, lorsqu’il est adjoint au létrozole, n’ait eu aucun effet important (> 20 ms) sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du palbociclib ont été mesurés chez des patients porteurs de tumeurs solides, y compris des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, et chez des sujets sains. Le tableau 8 fait état des paramètres pharmacocinétiques du palbociclib et du létrozole qui ont été observés dans l’étude A5481003.

Tableau 8. Résumé des paramètres pharmacocinétiques du palbociclib (125 mg 1 f.p.j.) et du létrozole (2,5 mg 1 f.p.j.) à l’état d’équilibre, lorsque ces agents ont été administrés en monothérapie et en association à des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé dans la phase I de l’étude A5481003
Sommaire des statistiques pour les paramètres pharmacocinétiques du palbocicliba
Traitement

Cmax

(ng/mL)

ASC(0-24)

(ng.h/mL)

Tmax

(h)

t½

(h)

Cl/F (L/h)VzF (L)

PAL seul (N = 12)

PAL-LÉT (N = 12)

116 (28)

108 (29)

1 982 (29)

1 933 (31)

7,9 (2,2-8,2)

7,9 (2,0-8,1)

28,8 (±5,0)

-

63,1 (29)

-

2 583 (26)

-

Sommaire des statistiques pour les paramètres pharmacocinétiques du létrozolea

LÉT seul (N = 12)

LÉT-PAL (N = 12)

104 (31)

95,0 (27)

1 936 (35)

1 739 (30)

1,0 (0-4,4)

2,0 (0,8-4,1)

-

-

-

-

-

-

ASC(0-24) = aire sous la courbe de la concentration plasmatique de 0 à 24 heures après administration; 
Cl/F = clairance apparente d ’une dose orale; Cmax = concentration plasmatique maximale observée; % CV = coefficient de variation; LÉT = létrozole; N = nombre total de patientes du groupe; PAL = palbociclib; Tmax = temps écoulé avant l’atteinte de la Cmax; t1/2 = demi-vie plasmatique terminale; Vz/F = volume de distribution apparent 
a. Moyenne géométrique (% CV) pour tous les paramètres pharmacocinétiques, sauf le T max (médiane [min.-max.]) et la t1/2 (moyenne arithmétique [± écart type])

Absorption : Après l’administration orale d’une dose unique d’IBRANCE sous forme de capsules avec des aliments, le temps écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) du palbociclib est généralement de 6 à 12 heures. Le Tmax du palbociclib est généralement de 4 à 12 heures suivant l’administration orale d’une dose unique d’IBRANCE sous forme de comprimés. Le comprimé IBRANCE, qu’il soit administré après un jeûne nocturne, avec un repas riche en matières grasses et en calories ou avec un repas ayant une teneur modérée en matières grasses et une teneur standard en calories, s’est avéré bioéquivalent à la capsule IBRANCE administrée avec un repas ayant une teneur modérée en matières grasses et une teneur standard en calories. La biodisponibilité absolue moyenne d’IBRANCE s’est établie à 46 % après l’administration orale d’une dose de 125 mg. En général, après l’administration de doses d’IBRANCE comprises entre 25 et 225 mg, l’ASC et la Cmax du palbociclib ont augmenté proportionnellement à la dose. L’état d’équilibre a été atteint en l’espace de 8 jours après l’administration de doses uniquotidiennes répétées. On a observé une bioaccumulation du palbociclib après l’administration de doses uniquotidiennes répétées : le rapport d’accumulation médian a été de 2,4 (min.-max. : 1,5-4,2).

Effets de la consommation d’aliments :

Capsules: Les effets de la consommation d’aliments sur l’exposition au palbociclib après l’administration de capsules IBRANCE ont été évalués chez des sujets sains. L’ASCinf et la Cmax du palbociclib qui ont été observées lorsque les capsules IBRANCE ont été administrées après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu’elles ont été administrées avec des aliments riches en matières grasses, de 12 % et de 27 % lorsqu’elles ont été administrées avec des aliments pauvres en matières grasses, et de 13 % et de 24 % lorsque des aliments ayant une teneur modérée en matières grasses ont été ingérés 1 heure avant et 2 heures après l’administration de capsules IBRANCE. Par ailleurs, la consommation d’aliments a significativement réduit les variabilités interindividuelle et intra-individuelle de l’exposition au palbociclib. Il apparaît donc d’après ces résultats que les capsules IBRANCE doivent être prises avec des aliments.

Comprimés: Les effets de la consommation d’aliments sur l’exposition au palbociclib après l’administration de comprimés IBRANCE ont été évalués chez des sujets sains. L’ASCinf et la Cmax du palbociclib qui ont été observées lorsque les comprimés IBRANCE ont été administrés après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 22 % et de 26 % lorsque les comprimés IBRANCE ont été administrés avec un repas riche en matières grasses et en calories, et de 9 % et de 10 % lorsqu’ils ont été administrés avec un repas ayant une teneur modérée en matières grasses et une teneur standard en calories. La consommation d’aliments n’a pas eu d’effet significatif sur la variabilité de l’exposition au palbociclib après l’administration de comprimés IBRANCE. Il apparaît donc d’après ces résultats que les comprimés IBRANCE peuvent être pris avec ou sans aliments.

Distribution : In vitro, le taux de liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines a été d’environ 85 %; ce taux ne dépendait pas de la concentration du palbociclib lorsque celle-ci était comprise entre 500 et 5 000 ng/mL. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain augmentait à mesure que la fonction hépatique se détériorait. On n'a cependant dégagé aucune tendance claire in vivo quant à la fraction libre moyenne du palbociclib dans le plasma humain en présence d'une détérioration de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) du palbociclib s’est chiffrée à 2583 L.

Métabolisme : Selon des études in vitro et in vivo, le palbociclib subit une biotransformation hépatique chez l’humain. Après l’administration orale d’une dose unique de 125 mg de palbociclib marqué au 14C à des humains, le palbociclib a subi principalement des réactions d’oxydation et de sulfonation, et dans une moindre mesure, une acétylation et une glucuroconjugaison. Le palbociclib est la principale substance radioactive circulante qui a été retrouvée dans le plasma (23 % de la radioactivité totale dans le plasma). Le principal métabolite circulant du palbociclib était la forme glucuroconjuguée de cet agent (14,8 % de la radioactivité totale dans le plasma); cela dit, dans les excreta, il ne représentait que 1,5 % de la dose de palbociclib administrée. Le conjugué acide sulfamique du palbociclib est la principale substance dérivée du palbociclib qui a été récupérée dans les fèces : elle correspondait à 25,8 % de la dose administrée. Selon des études in vitro sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et S9 du foie humain, et des sulfotransférases (SULT) recombinantes, la CYP3A et la SULT2A1 sont les principales isoenzymes qui interviennent dans la biotransformation du palbociclib.

Excrétion : La moyenne géométrique de la clairance apparente (Cl/F) d’une dose orale de palbociclib est de 63,08 L/h, et la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de ce médicament est de 28,8 heures chez les patients qui sont atteints d’un cancer du sein au stade avancé. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de palbociclib marqué au 14C, on a récupéré 91,6 % (médiane) de la substance radioactive totale administrée en l’espace de 15 jours : 74,1 % se sont retrouvés dans les fèces, principale voie d’élimination, et 17,5 % se sont retrouvés dans les urines. La substance radioactive a majoritairement été excrétée sous la forme de métabolites. Environ 2,3 % et 6,9 % de la dose de palbociclib se retrouvent dans les fèces et les urines respectivement, sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et poids

D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle effectuée auprès de 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes âgés de 22 à 89 ans et pesant de 37,9 à 123 kg), le sexe n’a aucunement influé sur l’exposition au palbociclib, et l’âge et le poids n’ont pas eu d’effets d’importance clinique sur l’exposition à ce médicament.

Enfants (< 18 ans)

Selon le peu de données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’IBRANCE n’ont pas été établies chez les enfants. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Au cours d’une étude de phase I menée auprès de 34 patients (âge ≥ 4 ans et ≤ 21 ans), dont 30 enfants (âge ≥ 4 ans et ˂ 18 ans), atteints de tumeurs cérébrales évolutives ou réfractaires (à l’exception de gliomes de bas grade) et dont la protéine du rétinoblastome (pRb) était intacte, le palbociclib a été administré par voie orale en monothérapie à des doses uniquotidiennes de 50, de 75 ou de 95 mg/m2 pendant les 21 premiers jours d’un cycle de 28 jours. La dose maximale tolérée a été établie à 75 mg/m2 par jour, pendant 21 jours d’un cycle de 28 jours. À la suite de l’administration de doses uniques et de doses multiples, les Cmax et ASCfin moyennes du palbociclib ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose chez les enfants. Le Tmax médian du palbociclib a été de 4 à 8 heures pour les trois doses. Les Cmax et ASC24 moyennes à l’état d’équilibre pour la dose de 75 mg/m2 chez les enfants étaient respectivement de 109 ng/mL et de 1706 ng•h/mL. L’exposition au palbociclib à l’état d’équilibre (Cmax et ASC24) observée à la dose de 75 mg/m2 au cours de cette étude était comparable à celle constatée chez les adultes qui avaient reçu des doses quotidiennes de 125 mg de palbociclib.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des sujets présentant divers degrés de fonction hépatique qui avaient reçu une seule dose de 75 mg de palbociclib. Il en est ressorti que l'exposition au palbociclib libre (ASCinf de la fraction libre) avait diminué de 17 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et augmenté respectivement de 34 % et de 77 % chez ceux qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Le pic d'exposition à la fraction libre du palbociclib (Cmax fl) avait augmenté respectivement de 7 %, de 38 % et de 72 % en présence d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Par ailleurs, d'après une analyse pharmacocinétique populationnelle portant sur 183 personnes atteintes d'un cancer au stade avancé – dont 40 présentaient une insuffisance hépatique légère selon la classification du National Cancer Institute (NCI), c'est‑à‑dire une bilirubinémie totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou une bilirubinémie totale > 1,0-1,5 × LSN, quel que soit le taux d'ASAT – a révélé que la présence d'une insuffisance hépatique légère n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du palbociclib.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des sujets présentant divers degrés de fonction rénale qui avaient reçu une seule dose de 125 mg de palbociclib. Il en est ressorti que l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) avait augmenté respectivement de 39 %, de 42 % et de 31 % en présence d’une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min), modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min) ou sévère (ClCr < 30 mL/min), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min). Le pic d’exposition au palbociclib (Cmax) avait augmenté respectivement de 17 %, de 12 % et de 15 % en présence d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets présentant une fonction rénale normale. Par ailleurs, d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle ayant porté sur 183 patients atteints d’un cancer au stade avancé, dont 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère et 29 patients présentaient une insuffisance rénale modérée, la présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée n’influe pas sur la pharmacocinétique du palbociclib. La pharmacocinétique du palbociclib n’a pas été étudiée chez les patients qui doivent subir une hémodialyse.

Origine asiatique

Selon les données d’une étude de pharmacologie visant à évaluer les effets de l’origine japonaise sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée par voie orale à des volontaires sains japonais et à des volontaires sains non asiatiques, l’ASCinf et la Cmax de ce médicament sont 30 % et 35 % plus élevées chez les sujets japonais que chez les sujets non asiatiques. De tels résultats n’ont toutefois pas été obtenus systématiquement lors d’études ultérieures menées auprès de personnes japonaises ou asiatiques atteintes d’un cancer du sein et ayant reçu de multiples doses de palbociclib. À la lumière d’une analyse des données accumulées sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité tant dans des populations asiatiques que dans des populations non asiatiques, aucun réglage posologique n’est jugé nécessaire chez les personnes asiatiques.

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

Le palbociclib est une petite molécule qui inhibe de manière sélective et réversible les kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D et les kinases CDK4 et CDK6 interviennent en aval de nombreuses voies de signalisation sous-jacentes à la prolifération cellulaire. En bloquant l’activité du complexe cycline D-CDK4/CDK6, le palbociclib inhibe la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), ce qui empêche le cycle cellulaire de passer de la phase G1 à la phase S. Dans un échantillon de lignées de cellules de cancer du sein ayant des profils moléculaires bien particuliers, l’efficacité du palbociclib a été maximale sur les lignées de cellules luminales RE+, en particulier sur celles qui étaient caractérisées par une surexpression des gènes codant pour la pRb et la cycline D1 et par une sous-expression du gène p16. Lorsque le palbociclib a été associé à des antiestrogènes dans des modèles de cancer du sein RE+, l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de la sénescence cellulaire qu’il entraîne se sont accentuées.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’association palbociclib-létrozole sur l’intervalle QTc (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque) a été évalué au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer la variation entre le début de l’étude et 5 moments de l’intervalle posologique, à l’état d’équilibre, chez 77 patientes atteintes de cancer du sein. L’analyse du lien entre l’exposition et la réponse a révélé une légère corrélation linéaire positive entre l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) et la concentration de palbociclib; l’intervalle QTcF a augmenté en moyenne de 4,14 ms à la Cmax moyenne du palbociclib à l’état d’équilibre, et la borne supérieure de l’IC unilatéral à 95 % était < 7 ms. Après le début de l’étude, on n’a observé chez aucune patiente un intervalle QTcF maximal moyen absolu ≥ 480 ms ni une élévation de l’intervalle QTcF ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale (des ECG obtenus au même moment) durant la période d’évaluation de l’intervalle QTc. La proportion de patientes chez qui les paramètres de l’intervalle QTc avaient varié de 30 à 60 ms depuis le début de l’étude était comparable dans les groupes palbociclib-létrozole et placebo-létrozole. À la lumière de ces données, il semble que le palbociclib, à la posologie recommandée de 125 mg par jour, lorsqu’il est adjoint au létrozole, n’ait eu aucun effet important (> 20 ms) sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du palbociclib ont été mesurés chez des patients porteurs de tumeurs solides, y compris des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, et chez des sujets sains. Le tableau 8 fait état des paramètres pharmacocinétiques du palbociclib et du létrozole qui ont été observés dans l’étude A5481003.

Tableau 8. Résumé des paramètres pharmacocinétiques du palbociclib (125 mg 1 f.p.j.) et du létrozole (2,5 mg 1 f.p.j.) à l’état d’équilibre, lorsque ces agents ont été administrés en monothérapie et en association à des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé dans la phase I de l’étude A5481003
Sommaire des statistiques pour les paramètres pharmacocinétiques du palbocicliba
Traitement

Cmax

(ng/mL)

ASC(0-24)

(ng.h/mL)

Tmax

(h)

t½

(h)

Cl/F (L/h)VzF (L)

PAL seul (N = 12)

PAL-LÉT (N = 12)

116 (28)

108 (29)

1 982 (29)

1 933 (31)

7,9 (2,2-8,2)

7,9 (2,0-8,1)

28,8 (±5,0)

-

63,1 (29)

-

2 583 (26)

-

Sommaire des statistiques pour les paramètres pharmacocinétiques du létrozolea

LÉT seul (N = 12)

LÉT-PAL (N = 12)

104 (31)

95,0 (27)

1 936 (35)

1 739 (30)

1,0 (0-4,4)

2,0 (0,8-4,1)

-

-

-

-

-

-

ASC(0-24) = aire sous la courbe de la concentration plasmatique de 0 à 24 heures après administration; 
Cl/F = clairance apparente d ’une dose orale; Cmax = concentration plasmatique maximale observée; % CV = coefficient de variation; LÉT = létrozole; N = nombre total de patientes du groupe; PAL = palbociclib; Tmax = temps écoulé avant l’atteinte de la Cmax; t1/2 = demi-vie plasmatique terminale; Vz/F = volume de distribution apparent 
a. Moyenne géométrique (% CV) pour tous les paramètres pharmacocinétiques, sauf le T max (médiane [min.-max.]) et la t1/2 (moyenne arithmétique [± écart type])

Absorption : Après l’administration orale d’une dose unique d’IBRANCE sous forme de capsules avec des aliments, le temps écoulé avant l’atteinte de la Cmax (Tmax) du palbociclib est généralement de 6 à 12 heures. Le Tmax du palbociclib est généralement de 4 à 12 heures suivant l’administration orale d’une dose unique d’IBRANCE sous forme de comprimés. Le comprimé IBRANCE, qu’il soit administré après un jeûne nocturne, avec un repas riche en matières grasses et en calories ou avec un repas ayant une teneur modérée en matières grasses et une teneur standard en calories, s’est avéré bioéquivalent à la capsule IBRANCE administrée avec un repas ayant une teneur modérée en matières grasses et une teneur standard en calories. La biodisponibilité absolue moyenne d’IBRANCE s’est établie à 46 % après l’administration orale d’une dose de 125 mg. En général, après l’administration de doses d’IBRANCE comprises entre 25 et 225 mg, l’ASC et la Cmax du palbociclib ont augmenté proportionnellement à la dose. L’état d’équilibre a été atteint en l’espace de 8 jours après l’administration de doses uniquotidiennes répétées. On a observé une bioaccumulation du palbociclib après l’administration de doses uniquotidiennes répétées : le rapport d’accumulation médian a été de 2,4 (min.-max. : 1,5-4,2).

Effets de la consommation d’aliments :

Capsules: Les effets de la consommation d’aliments sur l’exposition au palbociclib après l’administration de capsules IBRANCE ont été évalués chez des sujets sains. L’ASCinf et la Cmax du palbociclib qui ont été observées lorsque les capsules IBRANCE ont été administrées après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu’elles ont été administrées avec des aliments riches en matières grasses, de 12 % et de 27 % lorsqu’elles ont été administrées avec des aliments pauvres en matières grasses, et de 13 % et de 24 % lorsque des aliments ayant une teneur modérée en matières grasses ont été ingérés 1 heure avant et 2 heures après l’administration de capsules IBRANCE. Par ailleurs, la consommation d’aliments a significativement réduit les variabilités interindividuelle et intra-individuelle de l’exposition au palbociclib. Il apparaît donc d’après ces résultats que les capsules IBRANCE doivent être prises avec des aliments.

Comprimés: Les effets de la consommation d’aliments sur l’exposition au palbociclib après l’administration de comprimés IBRANCE ont été évalués chez des sujets sains. L’ASCinf et la Cmax du palbociclib qui ont été observées lorsque les comprimés IBRANCE ont été administrés après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 22 % et de 26 % lorsque les comprimés IBRANCE ont été administrés avec un repas riche en matières grasses et en calories, et de 9 % et de 10 % lorsqu’ils ont été administrés avec un repas ayant une teneur modérée en matières grasses et une teneur standard en calories. La consommation d’aliments n’a pas eu d’effet significatif sur la variabilité de l’exposition au palbociclib après l’administration de comprimés IBRANCE. Il apparaît donc d’après ces résultats que les comprimés IBRANCE peuvent être pris avec ou sans aliments.

Distribution : In vitro, le taux de liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines a été d’environ 85 %; ce taux ne dépendait pas de la concentration du palbociclib lorsque celle-ci était comprise entre 500 et 5 000 ng/mL. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain augmentait à mesure que la fonction hépatique se détériorait. On n'a cependant dégagé aucune tendance claire in vivo quant à la fraction libre moyenne du palbociclib dans le plasma humain en présence d'une détérioration de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) du palbociclib s’est chiffrée à 2583 L.

Métabolisme : Selon des études in vitro et in vivo, le palbociclib subit une biotransformation hépatique chez l’humain. Après l’administration orale d’une dose unique de 125 mg de palbociclib marqué au 14C à des humains, le palbociclib a subi principalement des réactions d’oxydation et de sulfonation, et dans une moindre mesure, une acétylation et une glucuroconjugaison. Le palbociclib est la principale substance radioactive circulante qui a été retrouvée dans le plasma (23 % de la radioactivité totale dans le plasma). Le principal métabolite circulant du palbociclib était la forme glucuroconjuguée de cet agent (14,8 % de la radioactivité totale dans le plasma); cela dit, dans les excreta, il ne représentait que 1,5 % de la dose de palbociclib administrée. Le conjugué acide sulfamique du palbociclib est la principale substance dérivée du palbociclib qui a été récupérée dans les fèces : elle correspondait à 25,8 % de la dose administrée. Selon des études in vitro sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et S9 du foie humain, et des sulfotransférases (SULT) recombinantes, la CYP3A et la SULT2A1 sont les principales isoenzymes qui interviennent dans la biotransformation du palbociclib.

Excrétion : La moyenne géométrique de la clairance apparente (Cl/F) d’une dose orale de palbociclib est de 63,08 L/h, et la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de ce médicament est de 28,8 heures chez les patients qui sont atteints d’un cancer du sein au stade avancé. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de palbociclib marqué au 14C, on a récupéré 91,6 % (médiane) de la substance radioactive totale administrée en l’espace de 15 jours : 74,1 % se sont retrouvés dans les fèces, principale voie d’élimination, et 17,5 % se sont retrouvés dans les urines. La substance radioactive a majoritairement été excrétée sous la forme de métabolites. Environ 2,3 % et 6,9 % de la dose de palbociclib se retrouvent dans les fèces et les urines respectivement, sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et poids

D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle effectuée auprès de 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes âgés de 22 à 89 ans et pesant de 37,9 à 123 kg), le sexe n’a aucunement influé sur l’exposition au palbociclib, et l’âge et le poids n’ont pas eu d’effets d’importance clinique sur l’exposition à ce médicament.

Enfants (< 18 ans)

Selon le peu de données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’IBRANCE n’ont pas été établies chez les enfants. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Au cours d’une étude de phase I menée auprès de 34 patients (âge ≥ 4 ans et ≤ 21 ans), dont 30 enfants (âge ≥ 4 ans et ˂ 18 ans), atteints de tumeurs cérébrales évolutives ou réfractaires (à l’exception de gliomes de bas grade) et dont la protéine du rétinoblastome (pRb) était intacte, le palbociclib a été administré par voie orale en monothérapie à des doses uniquotidiennes de 50, de 75 ou de 95 mg/m2 pendant les 21 premiers jours d’un cycle de 28 jours. La dose maximale tolérée a été établie à 75 mg/m2 par jour, pendant 21 jours d’un cycle de 28 jours. À la suite de l’administration de doses uniques et de doses multiples, les Cmax et ASCfin moyennes du palbociclib ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose chez les enfants. Le Tmax médian du palbociclib a été de 4 à 8 heures pour les trois doses. Les Cmax et ASC24 moyennes à l’état d’équilibre pour la dose de 75 mg/m2 chez les enfants étaient respectivement de 109 ng/mL et de 1706 ng•h/mL. L’exposition au palbociclib à l’état d’équilibre (Cmax et ASC24) observée à la dose de 75 mg/m2 au cours de cette étude était comparable à celle constatée chez les adultes qui avaient reçu des doses quotidiennes de 125 mg de palbociclib.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des sujets présentant divers degrés de fonction hépatique qui avaient reçu une seule dose de 75 mg de palbociclib. Il en est ressorti que l'exposition au palbociclib libre (ASCinf de la fraction libre) avait diminué de 17 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et augmenté respectivement de 34 % et de 77 % chez ceux qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Le pic d'exposition à la fraction libre du palbociclib (Cmax fl) avait augmenté respectivement de 7 %, de 38 % et de 72 % en présence d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Par ailleurs, d'après une analyse pharmacocinétique populationnelle portant sur 183 personnes atteintes d'un cancer au stade avancé – dont 40 présentaient une insuffisance hépatique légère selon la classification du National Cancer Institute (NCI), c'est‑à‑dire une bilirubinémie totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou une bilirubinémie totale > 1,0-1,5 × LSN, quel que soit le taux d'ASAT – a révélé que la présence d'une insuffisance hépatique légère n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du palbociclib.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des sujets présentant divers degrés de fonction rénale qui avaient reçu une seule dose de 125 mg de palbociclib. Il en est ressorti que l’exposition totale au palbociclib (ASCinf) avait augmenté respectivement de 39 %, de 42 % et de 31 % en présence d’une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min), modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min) ou sévère (ClCr < 30 mL/min), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min). Le pic d’exposition au palbociclib (Cmax) avait augmenté respectivement de 17 %, de 12 % et de 15 % en présence d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets présentant une fonction rénale normale. Par ailleurs, d’après une analyse pharmacocinétique populationnelle ayant porté sur 183 patients atteints d’un cancer au stade avancé, dont 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère et 29 patients présentaient une insuffisance rénale modérée, la présence d’une insuffisance rénale légère ou modérée n’influe pas sur la pharmacocinétique du palbociclib. La pharmacocinétique du palbociclib n’a pas été étudiée chez les patients qui doivent subir une hémodialyse.

Origine asiatique

Selon les données d’une étude de pharmacologie visant à évaluer les effets de l’origine japonaise sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée par voie orale à des volontaires sains japonais et à des volontaires sains non asiatiques, l’ASCinf et la Cmax de ce médicament sont 30 % et 35 % plus élevées chez les sujets japonais que chez les sujets non asiatiques. De tels résultats n’ont toutefois pas été obtenus systématiquement lors d’études ultérieures menées auprès de personnes japonaises ou asiatiques atteintes d’un cancer du sein et ayant reçu de multiples doses de palbociclib. À la lumière d’une analyse des données accumulées sur la pharmacocinétique, l’innocuité et l’efficacité tant dans des populations asiatiques que dans des populations non asiatiques, aucun réglage posologique n’est jugé nécessaire chez les personnes asiatiques.

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