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IBRANCE (palbociclib)

Renseignements Destinés Aux Professionnels De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie
d’administration
Forme posologique et
teneur
Ingrédients non médicinaux
d’importance clinique
Orale Capsules à 75, 100 et 125 mg Lactose monohydraté
Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Indications Et Utilisation Clinique

IBRANCE (palbociclib) est indiqué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec présence de récepteurs hormonaux et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RH+/HER2−) en association avec :

  • un inhibiteur de l’aromatase, à titre de traitement endocrinien initial chez les femmes ménopausées;
  • le fulvestrant, chez les femmes dont la maladie a évolué après un traitement endocrinien antérieur. Les femmes en préménopause ou en périménopause doivent également recevoir un analogue de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH).

L’efficacité clinique d’IBRANCE administré en association avec un inhibiteur de l’aromatase se fonde sur les bienfaits observés chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade avancé et traitées par l’association IBRANCE-létrozole.

Personnes âgées (≥ 65 ans)
Dans le cadre de l’étude PALOMA­-2, 181 (41 %) des 444 patientes qui ont reçu IBRANCE étaient âgées de 65 ans ou plus. En outre, 86 (25 %) des 347 patientes qui ont reçu l’association IBRANCE-fulvestrant étaient âgées de 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence entre ces patientes et les patientes plus jeunes pour ce qui est de l’innocuité et de l’efficacité d’IBRANCE, quelle que soit l’étude considérée. Cela dit, des épisodes d’anémie ont été signalés plus souvent chez les patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole qui avaient 65 ans ou plus que chez celles qui avaient moins de 65 ans. Ces épisodes ont été rapportés à des fréquences similaires chez les patientes traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant qui avaient 65 ans ou plus et celles qui avaient moins de 65 ans.

Enfants (< 18 ans)
L’innocuité et l’efficacité d’IBRANCE n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans (c’est-à-dire les enfants et les adolescents).

Contre-Indications

  • Les patientes qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à l’un des ingrédients de ce dernier ou à l’un des composants de son contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes

Le traitement par IBRANCE (palbociclib) doit être prescrit et surveillé par un médecin qualifié qui a de l’expérience dans l’administration des antinéoplasiques.

L’effet suivant est un effet indésirable important qui a été observé dans les essais cliniques sur IBRANCE :

  • Neutropénie (voir Système hématopoïétique ci-dessous)

Généralités

Effets sur la capacité de conduire ou d’utiliser une machine
Aucune étude n’a été menée sur les effets d’IBRANCE (palbociclib) sur la capacité de conduire ou de faire fonctionner des machines. Cela dit, étant donné que des accès de fatigue et des étourdissements ont été signalés durant le traitement par IBRANCE, les patientes qui sont traitées par ce médicament doivent faire preuve de prudence lorsqu’elles prennent le volant ou qu’elles utilisent une machine.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de carcinogenèse n’a été menée sur IBRANCE.

Appareil cardiovasculaire

Électrophysiologie cardiaque

Les effets de l’association palbociclib-létrozole sur l’intervalle QTc (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque) ont été évalués au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments, qui ont permis d’évaluer les variations par rapport à la situation de départ chez 77 patientes atteintes d’un cancer du sein retenues pour une sous-étude axée sur les données électrocardiographiques dans le cadre de l’étude PALOMA­-2. Les résultats de cette étude donnent à penser que le palbociclib à raison de 125 mg 1 fois par jour (selon un schéma 3/1), lorsqu’il est adjoint au létrozole, n’a pas d’effet important (c’est-à-dire > 20 ms) sur l’intervalle QTc (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).  

Système hématopoïétique

Neutropénie
La neutropénie est l’effet indésirable qui a été signalé le plus souvent chez les patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole (80 %) et celles traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant (83 %). Il y a eu des diminutions du nombre de neutrophiles de grade 3 chez à peu près la moitié des patientes traitées par IBRANCE et de grade 4 chez 5 % des patientes qui ont reçu IBRANCE en association avec le létrozole et 11 % de celles qui l’ont reçu en association avec le fulvestrant (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Le temps médian écoulé avant la survenue du premier épisode de neutropénie (tous grades confondus) a été de 15 jours, et la durée médiane des épisodes de neutropénie de grade ≥ 3, de 7 jours.

Des cas de neutropénie fébrile ont été signalés chez 1,8 % des patientes traitées dans l’ensemble des études cliniques sur IBRANCE. Une (1) patiente qui recevait l’association IBRANCE-fulvestrant est décédée des suites d’un sepsis neutropénique. Les médecins doivent demander aux patientes de leur signaler tout accès de fièvre dans les plus brefs délais.

Il faut effectuer un hémogramme avant l’instauration du traitement par IBRANCE, au début de chaque cycle, le 15e jour des deux premiers cycles, et selon les indications cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et examens de laboratoire). En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, il est recommandé de réduire la dose d’IBRANCE, d’interrompre le traitement ou de reporter la mise en route du cycle de traitement subséquent (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). En présence d’une neutropénie de grade 3, on envisagera d’effectuer un autre hémogramme une semaine plus tard.

Autres paramètres hématologiques
Des cas de diminution du nombre de leucocytes et de plaquettes ont été observés chez les patientes qui ont été traitées soit par l’association IBRANCE-létrozole, soit par l’association IBRANCE-fulvestrant. Par ailleurs, 24 % des patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole et 30 % des patientes traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant ont présenté une leucopénie de grade 3. On a également observé une baisse du taux d’hémoglobine et du nombre de lymphocytes chez certaines patientes qui ont reçu IBRANCE en association avec le létrozole (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Lors des études cliniques sur IBRANCE, la prise en charge des épisodes d’anémie et de leucopénie consistait habituellement en une interruption temporaire du traitement par IBRANCE et/ou en une réduction de la dose administrée. Il faut effectuer un hémogramme avant l’instauration du traitement par IBRANCE, au début de chaque cycle, le 15e jour des deux premiers cycles, et selon les indications cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et examens de laboratoire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Infections

IBRANCE peut prédisposer certaines patientes aux infections. Des cas d’infection ont été signalés plus souvent par les patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole (60 %) et par les patientes traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant (47 %) que par les patientes des groupes de comparaison correspondants (42 % et 31 %, respectivement). Des infections de grade ≥ 3 se sont déclarées chez 6 % des patientes qui ont reçu l’association IBRANCE-létrozole et chez 3 % des patientes qui ont reçu uniquement le létrozole. En tout, 3 % des patientes qui ont reçu l’association IBRANCE-fulvestrant ou l’association placebo-fulvestrant ont contracté une infection de grade ≥ 3. Il faut surveiller les patientes traitées par IBRANCE en vue de déceler tout signe ou symptôme d’infection et instaurer le traitement médical qui s’impose, au besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et examens de laboratoire). Les médecins doivent être conscients du risque accru d’infection qui est associé à IBRANCE et doivent informer les patientes auxquelles ils prescrivent ce médicament de leur signaler tout accès de fièvre dans les plus brefs délais.

Interactions médicament-médicament

Inhibiteurs de la CYP3A : L’administration concomitante d’IBRANCE et d’un inhibiteur de la CYP3A (p. ex., clarithromycine, itraconazole, ritonavir, kétoconazole, pamplemousse ou jus de pamplemousse) peut accroître l’exposition au palbociclib. Par conséquent, il faut éviter d’utiliser un inhibiteur puissant de la CYP3A en concomitance avec IBRANCE (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Substrats de la CYP3A : L’administration concomitante d’IBRANCE et d’un substrat de la CYP3A est susceptible d’accroître l’exposition à ce substrat. En conséquence, la prudence s’impose lorsqu’IBRANCE est administré en concomitance avec un substrat de la CYP3A doté d’une marge thérapeutique étroite, comme l’alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine ou l’ergotamine (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Inducteurs de la CYP3A : L’utilisation concomitante d’IBRANCE et d’inducteurs de la CYP3A (p. ex., inducteurs puissants de la CYP3A, tels que la rifampine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, et inducteurs modérés de la CYP3A, tels que la nafcilline, le bosentan et le modafinil) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du palbociclib. Par conséquent, l’administration concomitante d’un inducteur puissant de la CYP3A est à proscrire chez les patientes qui reçoivent IBRANCE (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Fonction sexuelle et reproduction

On ne dispose pas de données cliniques sur la fécondité chez l’humain. Dans les études non cliniques, le palbociclib n’a eu aucun effet sur le cycle estral, l’accouplement ou la fécondité chez les rates (voir Populations particulières). D’après les données non cliniques sur l'innocuité du palbociclib pour les tissus de l'appareil reproducteur masculin, le traitement par IBRANCE pourrait altérer la fécondité masculine (voir TOXICOLOGIE, Toxicité pour la reproduction et le développement). Par conséquent, les hommes doivent envisager le recours à une méthode de conservation du sperme avant d'entreprendre un traitement par IBRANCE. En raison du potentiel génotoxique du médicament, il faut également conseiller aux patients ayant une partenaire en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement par IBRANCE et pendant au moins 97 jours après la fin de celui-ci.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate et rigoureusement contrôlée sur IBRANCE n’a été menée auprès de femmes enceintes.

IBRANCE peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Dans les études sur les animaux, le palbociclib s’est révélé fœtotoxique chez les rates et les lapines gravides (voir TOXICOLOGIE).

IBRANCE ne doit pas être utilisé durant la grossesse; par conséquent, s'il est prescrit à une femme qui est en âge de procréer, il faut avertir cette dernière d'éviter de devenir enceinte et lui conseiller d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 21 jours après la fin de celui-ci. Les patientes qui deviennent enceintes durant le traitement doivent être informées des risques auxquels leur fœtus pourrait être exposé.

Femmes qui allaitent : On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel, mais étant donné que de nombreux médicaments le sont et que le palbociclib pourrait entraîner de graves réactions indésirables chez l’enfant nourri au sein, il faut choisir entre l’allaitement et l’administration du palbociclib, tout en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

Enfants (< 18 ans) : L’efficacité et l’innocuité d’IBRANCE n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans (c’est-à-dire les enfants et les adolescents).

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Une analyse pharmacocinétique populationnelle a été effectuée sur les données de 183 patients atteints de cancer âgés de 22 à 89 ans. Il n’y a pas eu de différence d’importance clinique entre les patients âgés de 65 ans ou plus et ceux de moins de 65 ans pour ce qui est de l’exposition au palbociclib. Chez les patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole, des épisodes d’anémie ont été signalés plus souvent chez les patientes de 65 ans ou plus que chez celles de moins de 65 ans. Chez les patientes traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant, de tels épisodes ont été signalés à des fréquences similaires au sein de ces deux groupes d’âge.

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique du palbociclib a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en présence d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). En cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la posologie recommandée d'IBRANCE est de 75 mg 1 fois par jour, selon un schéma 3/1 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). On ne possède pas de données sur l'efficacité et l'innocuité d'IBRANCE chez des patientes atteintes d'un cancer du sein et présentant une insuffisance hépatique. Il faut surveiller les patientes en vue de déceler tout signe d'effet toxique.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique du palbociclib a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en présence d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée chez des patients devant subir une hémodialyse (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). On ne possède pas de données sur l'efficacité et l'innocuité d'IBRANCE chez des patientes atteintes d'un cancer du sein et présentant une insuffisance rénale.

Surveillance et examens de laboratoire

Il faut surveiller les patientes qui sont traitées par IBRANCE en vue de déceler tout signe ou symptôme de dépression médullaire et d’infection. Il peut être nécessaire de modifier la dose administrée en présence de tels signes/symptômes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Il faut effectuer un hémogramme avant l’instauration du traitement par IBRANCE, au début de chaque cycle, le 15e jour des deux premiers cycles, et selon les indications cliniques.

En présence d’une neutropénie de grade 3, on envisagera d’effectuer un autre hémogramme une semaine plus tard. Pour la prise en charge des épisodes de neutropénie de grade 3 ou 4, veuillez consulter les tableaux relatifs à la modification de la dose d’IBRANCE (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité d’IBRANCE a été évaluée dans le cadre de deux études avec répartition aléatoire menées auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2–.

Les effets indésirables (tous grades confondus) qui ont été signalés le plus souvent (≥ 10 %) chez les patientes ayant reçu le palbociclib en association avec un traitement endocrinien sont les suivants : neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, thrombocytopénie, diarrhée, alopécie, vomissements, diminution de l’appétit et éruption cutanée.

La plupart des patientes traitées par IBRANCE (palbociclib) ont présenté une dépression médullaire : plus de la moitié d’entre elles ont eu un épisode de neutropénie de grade 3 à un moment ou à un autre du traitement. Il y a eu moins d’épisodes de thrombocytopénie et d’anémie chez ces patientes. On peut s’attendre à voir apparaître une dépression médullaire à partir du 1er cycle de traitement.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables sont classés par appareil, système ou organe, et selon leur fréquence et leur grade. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Association IBRANCE-létrozole pour le traitement endocrinien initial de patientes atteintes d’un cancer du sein RE+/HER2− localement avancé ou métastatique (étude PALOMA­-2)

L’innocuité du traitement associant IBRANCE (125 mg par jour) au létrozole (2,5 mg par jour) a été été comparée à celle de l’association placebo-létrozole lors de l’étude PALOMA­-2. Les données présentées ci-dessous rendent compte des effets de l’exposition à IBRANCE chez 444 des 666 patientes atteintes d’un cancer du sein RE+/HER2– au stade avancé qui ont reçu au moins une dose de l’association IBRANCE-létrozole durant l’étude PALOMA‑2. Ces patientes avaient été réparties aléatoirement selon une proportion de 2:1 pour recevoir l’association IBRANCE-létrozole ou l’association placebo-létrozole. La durée médiane du traitement IBRANCE-létrozole a été de 19,8 mois, et celle du traitement placebo-létrozole, de 13,8 mois.

Des réductions de la dose d'IBRANCE pour cause d’effet indésirable (tous grades confondus) se sont imposées chez 36 % des patientes du groupe IBRANCE-létrozole. Aucune réduction de la dose de létrozole n’était permise pendant l’étude PALOMA­-2.

Il a fallu mettre un terme au traitement pour cause d’effet indésirable chez 43 (10 %) des 444 patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole et chez 13 (6 %) des 222 patientes qui ont reçu l’association placebo-létrozole. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt permanent du traitement des patientes sous IBRANCE-létrozole étaient la neutropénie (1 %) et l’élévation du taux d’alanine aminotransférase (0,7 %).

Les effets indésirables (tous grades confondus) qui ont été signalés le plus souvent (≥ 10 %) dans le groupe IBRANCE-létrozole sont les suivants, en ordre décroissant de fréquence : neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausées, alopécie, stomatite, diarrhée, anémie, éruption cutanée, asthénie, thrombocytopénie, vomissements, diminution de l’appétit, , sécheresse de la peau, pyrexie et dysgueusie.

Les effets indésirables graves qui ont été rapportés le plus souvent (≥ 1 %) par les patientes qui ont reçu l’association IBRANCE-létrozole sont les infections (20 %) et la neutropénie fébrile (2 %).

Les effets indésirables (≥ 5 %) signalés par les patientes traitées par l’association IBRANCE-létrozole ou placebo-létrozole lors de l’étude PALOMA­2 sont énumérés au tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables signalés lors de l'étude PALOMA-2 (à une fréquence ≥ 5 % dans le groupe IBRANCE-létrozole)
Grades établis selon les critères CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; N = nombre de patientes; s. o. = sans objet
a
Neutropénie : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles
b
Leucopénie : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs
c
Anémie : anémie, diminution de l’hématocrite et diminution du taux d’hémoglobine
d
Thrombocytopénie : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie
e
Stomatite : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée et stomatite.
f
Les infections englobent toutes les manifestations désignées par les termes privilégiés de la catégorie « Infections et infestations » de la classification par appareil, système ou organe qui ont été signalées.
g
Infections les plus fréquentes (> 1 %) : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, herpès buccal, sinusite, rhinite, bronchite, grippe, pneumonie, gastroentérite,, conjonctivite, zona, pharyngite, cellulite, cystite, infection des voies respiratoires inférieures, infection dentaire, gingivite, infection de la peau, gastroentérite virale, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires et folliculite.
h
Éruption cutanée englobe les termes privilégiés suivants : éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme et éruption toxique cutanée.

 

IBRANCE-létrozole

(N = 444)

Placebo-létrozole

(N = 222)

Effet indésirable

Tous grades confon-dus

%

Grade 3

%

Grade 4

%

Tous grades confon-dus

%

Grade 3

%

Grade 4

%

Troubles sanguins et lymphatiques

        Neutropéniea

80

56

10

6

1

1

        Leucopénieb

39241

2

0

0

        Anémiec

245< 1

9

2

0

        Thrombocytopénied

161< 110

0

Troubles oculaires

Augmentation du         larmoiement

60010

0

Troubles gastro-intestinaux

        Stomatitee

30

1

0

14

0

0

        Nausées

35

< 1

0

26

2

0

        Diarrhée

26

1

0

19

1

0

        Vomissements

1610171

0

Effets généraux ou réactions au point d’administration

        Fatigue

37

2

0

28

1

0

        Asthénie

17

2

0

12

0

0

        Pyrexie

120090

0

Infections et infestations

        Infectionsf,g

60

6

1

42

3

0

Investigations

        Élévation du taux d’alanine         aminotransférase

102< 140

0

        Élévation du taux         d’aspartate aminotransférase

1030510

Troubles du métabolisme et de la nutrition

        Diminution de l’appétit

15

1

0

9

0

0

Troubles du système nerveux

        Dysgueusie

10

0

0

5

0

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

        Épistaxis

9

0

0

6

0

0

Atteintes cutanées et sous-cutanées

        Alopécie

33s. o.s. o.16s. o.

s. o.

        Éruption cutanéeh

1810121

0

        Sécheresse de la peau

120060

0

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

D’autres effets indésirables se sont produits chez < 5 % des patientes du groupe Ibrance-létrozole lors de l’étude PALOMA-2; il s’agissait de la sécheresse oculaire (4,1 %), de la vision brouillée (3,6 %) et de la neutropénie fébrile (2,5 %).

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Tableau 2. Anomalies des résultats d’analyses de l’étude PALOMA-2

 

IBRANCE-létrozole

(N = 444)

Placebo-létrozole

(N = 222)

Anomalies des résultats d’analyse

Tous grades confondus
%

Grade 3
%

Grade 4
%

Tous grades confondus
%

Grade 3
%

Grade 4
%

N = nombre de patientes

Diminution du nombre
de globules blancs

97

35

1

25

1

0

Diminution du nombre
de neutrophiles

95

56

12

20

1

1

Anémie

78

6

0

42

2

0

Diminution du nombre de plaquettes

63

1

1

14

0

0

Élévation du taux
d’aspartate aminotransférase

52

3

0

34

1

0

Élévation du taux
d’alanine aminotransférase

43

2

< 1

30

0

0

Association IBRANCE-fulvestrant pour le traitement de patientes atteintes d’un cancer du sein RH+/HER2− localement avancé ou métastatique dont la maladie a évolué à la suite d’un traitement endocrinien antérieur (étude PALOMA-3)

L’innocuité du traitement associant IBRANCE (125 mg par jour) au fulvestrant (500 mg) a été évaluée dans le cadre d’une étude comparative de phase III avec répartition aléatoire (étude PALOMA-3) qui visait à la comparer à celle d’un traitement associant un placebo au fulvestrant. Les données présentées ci-dessous rendent compte des effets de l’exposition à IBRANCE chez 345 des 517 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+/HER2– qui ont reçu au moins une dose de ce médicament au cours de l’étude PALOMA-3. Les patientes avaient été réparties aléatoirement selon une proportion de 2:1 pour recevoir l’association IBRANCE-fulvestrant ou l’association placebo-fulvestrant.

Les effets indésirables (tous grades confondus) qui ont été signalés le plus souvent (≥ 10 %) dans le groupe IBRANCE-fulvestrant sont les suivants : neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, céphalées, diarrhée, thrombocytopénie, constipation, vomissements, alopécie, éruption cutanée, diminution de l’appétit et pyrexie.

Les effets indésirables graves qui ont été signalés le plus souvent par les patientes traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant ont été les infections (3 %), la pyrexie (1 %), la neutropénie (1 %) et l’embolie pulmonaire (1 %).

Le tableau 3 fait état des effets indésirables signalés chez les patientes qui ont reçu l’association IBRANCE-fulvestrant ou l’association placebo-fulvestrant dans le cadre de l’étude PALOMA-3.

Abandon du traitement et réduction de la dose motivés par des manifestations indésirables

Des cas de réduction de la dose d’IBRANCE motivée par un effet indésirable de tous grades ont été observés chez 36 % des patientes traitées par l’association IBRANCE-fulvestrant. Aucune réduction de la dose de fulvestrant n’était permise dans le cadre de l’étude PALOMA-3.

En tout, 19 (6 %) des 345 patientes ayant reçu l’association IBRANCE-fulvestrant et 6 (3 %) des 172 patientes ayant reçu l’association placebo-fulvestrant ont abandonné définitivement leur traitement en raison d’un effet indésirable. Les effets indésirables qui ont mené à l’abandon définitif du traitement associant IBRANCE au fulvestrant étaient la fatigue (0,6 %), les infections (0,6 %) et la thrombocytopénie (0,6 %).

Le tableau 3 ci-dessous présente les manifestations indésirables qui sont survenues en cours de traitement dans le groupe IBRANCE-fulvestrant (durée médiane du traitement : environ 5 mois) et dans le groupe placebo-fulvestrant (durée médiane du traitement : environ 4 mois).

Tableau 3. Manifestations indésirables* signalées (à une fréquence ≥ 5 % dans le groupe IBRANCE) dans le groupe IBRANCE-fulvestrant et le groupe placebo-fulvestrant de l’étude PALOMA-3
*
Manifestations indésirables signalées à une fréquence ≥ 5 % dans le groupe IBRANCE et supérieure à celle observée dans le groupe placebo.
Grade établi selon les critères CTCAE 4.0
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; N = nombre de patientes; s. o. = sans objet
a
Neutropénie : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles
b
Leucopénie : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs
c
Anémie : anémie, diminution du taux d’hémoglobine et diminution de l’hématocrite
d
Thrombocytopénie : thrombocytopénie et diminution du nombre de plaquettes
e
Stomatite : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, stomatite
f
Les infections englobent toutes les manifestations désignées par les termes privilégiés de la catégorie « Infections et infestations » de la classification par appareil, système ou organe qui ont été signalées.
g
Éruption cutanée : éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme et éruption toxique cutanée

Effet indésirable

IBRANCE-fulvestrant

(N = 345)

Placebo-fulvestrant

(N = 172)

Tous grades confondus

Grade 3

Grade 4

Tous grades confondus

Grade 3

Grade 4

%

%

%

%

%

%

Troubles sanguins et lymphatiques

Neutropéniea

79

53

9

4

0

< 1

Leucopénieb

46

25

< 1

4

0

1

Anémiec

26

3

0

10

2

0

Thrombocytopénied

19

2

< 1

0

0

0

Troubles gastro-intestinaux

Nausées

29

0

0

26

< 1

0

Stomatitee

25

< 1

0

11

0

0

Diarrhée

19

0

0

17

< 1

0

Constipation

17

0

0

14

0

0

Vomissements

15

< 1

0

12

< 1

0

Douleur abdominale

6

< 1

0

5

0

0

Effets généraux ou réactions au point d’administration

Fatigue

38

2

0

27

1

0

Asthénie

7

0

0

5

1

0

Pyrexie

9

< 1

0

4

0

0

Œdème périphérique

8

0

0

5

0

0

Infections et infestations

Infectionsf

34

1

< 1

24

2

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

13

< 1

0

8

0

0

Troubles du système nerveux

Céphalées

21

< 1

0

17

0

0

Dysgueusie

6

0

0

2

0

0

Étourdissements

11

< 1

0

9

0

0

Troubles psychiatriques

Insomnie

11

< 1

0

7

0

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

6

0

0

1

0

0

Toux

13

0

0

11

0

0

Dyspnée

7

0

0

4

0

0

Atteintes cutanées et sous-cutanées

Alopécie

15

s. o.

s. o.

6

s. o.

s. o.

Éruption cutanéeg

14

< 1

0

5

0

0

Investigations (classification par appareil, système ou organe)

Élévation du taux d’aspartate aminotransférase

6

2

0

5

1

0

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

D’autres effets indésirables sont survenus à une fréquence globale < 5 % chez les patientes qui ont reçu l’association Ibrance-fulvestrant dans le cadre de l’étude PALOMA-3 : sécheresse de la peau (4,9 %), vision brouillée (4,9 %), élévation du taux d’alanine aminotransférase (4,6 %), augmentation du larmoiement (4,3 %), sécheresse oculaire (2,9 %) et neutropénie fébrile (0,6 %).

Résultats hématologiques et biochimiques anormaux

Tableau 4. Incidence des anomalies dans les résultats hématologiques dans le groupe IBRANCE-fulvestrant et dans le groupe placebo-fulvestrant de l’étude PALOMA-3

 

IBRANCE-fulvestrant (N = 345)

Placebo-fulvestrant (N = 172)

Anomalies des résultats d’analyse

Tous grades confondus

Grade 3

Grade 4

Tous grades confondus

Grade 3

Grade 4

 

%

%

%

%

%

%

Diminution du nombre de globules blancs

98

40

1

22

0

< 1

Diminution du nombre de neutrophiles

95

53

9

11

0

1

Anémie

76

3

0

36

2

0

Diminution du nombre de plaquettes

57

2

1

8

0

0

N = nombre de patientes

Les dernières données d’innocuité pour les patientes du groupe IBRANCE-fulvestrant, qui sont fondées sur une prolongation d’environ 6 mois de la durée médiane du traitement, concordaient de manière générale avec les marges d’innocuité décrites dans les tableaux 3 et 4. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été décelé.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Le palbociclib est un substrat et un faible inhibiteur de la CYP3A. C’est aussi un substrat modéré de la glycoprotéine P (P-gp) in vitro. Des interactions médicamenteuses ont été observées lors de l’administration concomitante d’IBRANCE (palbociclib) et d’un inhibiteur puissant de la CYP3A ou d’un inducteur puissant de la CYP3A. L’hydrosolubilité du palbociclib dépend du pH. Des interactions médicamenteuses ont également été observées lorsqu’IBRANCE a été administré en concomitance avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à jeun; elles étaient limitées lorsque ces médicaments ont été pris avec des aliments. La consommation d’aliments a réduit la variabilité de l’exposition au palbociclib. In vitro, le palbociclib n’inhibe pas les isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450 (CYP), et il n’est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4 lorsqu’il est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique.

Interactions médicament-médicament

Médicaments pouvant accroître la concentration plasmatique du palbociclib

Inhibiteurs de la CYP3A : Selon une étude menée auprès de 12 sujets sains, l’administration concomitante de multiples doses d’itraconazole (200 mg par jour) et d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE accroît l’exposition totale au palbociclib (ASC, ASCinf) d’environ 87 % et l’exposition maximale (Cmax) à cet agent d’environ 34 %, comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’IBRANCE et d’inhibiteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse.

Médicaments pouvant diminuer la concentration plasmatique du palbociclib

Inducteurs de la CYP3A : Une étude réalisée auprès de 14 sujets sains indique que l’administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampine (un inducteur puissant de la CYP3A) et d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE entraîne des diminutions de 85 % et de 70 % de l’ASCinf et de la Cmax du palbociclib, comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE. Par conséquent, il faut éviter l’emploi concomitant d’IBRANCE et d’inducteurs puissants de la CYP3A, dont les suivants : carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampine et millepertuis.

Selon les données d’une étude sur les interactions médicamenteuses menée auprès de sujets sains (N = 14), l’administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 400 mg de modafinil (un inducteur modéré de la CYP3A) et d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE entraîne des diminutions de 32 % et de 11 % de l’ASCinf et de la Cmax du palbociclib, comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE. Dans les cas où il est impossible d’éviter l’utilisation concomitante d’IBRANCE et d’un inducteur modéré de la CYP3A (p. ex., bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil ou nafcilline), il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie d’IBRANCE.

Antiacides : Une étude menée auprès de sujets sains a révélé que l’administration concomitante d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE et de multiples doses de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons [IPP]) avec des aliments entraîne une diminution de 41 % de la Cmax du palbociclib, mais qu’elle a des effets limités sur l’ASCinf de cet agent (diminution de 13 %), comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique d’IBRANCE. Les effets des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides à action locale sur l’exposition au palbociclib après la consommation d’aliments devraient être minimes, étant donné que leurs effets sur le pH gastrique sont moindres que ceux des IPP.

Selon les données d’une autre étude menée auprès de sujets sains, l’administration concomitante, à jeun, d’une dose unique de 125 mg d’IBRANCE et de multiples doses de rabéprazole (un IPP) entraîne une diminution de 62 % et de 80 % de l’ASCinf et de la Cmax du palbociclib, comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique d’IBRANCE.

IBRANCE doit être pris avec de la nourriture.

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le palbociclib

Substrats de la CYP3A : Chez l’humain, à l’état d’équilibre, le palbociclib (125 mg par jour) est un faible inhibiteur de la CYP3A, dont les effets sont fonction du temps. Une étude menée auprès de 26 sujets sains a démontré que lors de l’administration du midazolam en concomitance avec de multiples doses d’IBRANCE, l’ASCinf et la Cmax du midazolam augmentent de 61 % et de 37 %, respectivement, comparativement à lorsqu’il est administré en monothérapie.

Durant le traitement par IBRANCE, il peut être nécessaire de réduire la dose de substrats de la CYP3A sensibles qui sont dotés d’une marge thérapeutique étroite (p. ex., alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus), étant donné que l’exposition à ces agents est susceptible d’augmenter lorsqu’ils sont utilisés en concomitance avec IBRANCE.

Analogues de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH)
Les données d’une étude clinique menée auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein indiquent qu’il n’y a pas eu d’interactions médicamenteuses d’importance clinique entre le palbociclib et la goséréline lorsque ces deux médicaments ont été administrés en même temps. Aucune étude n’a été menée sur les interactions médicament-médicament entre le palbociclib et les autres analogues de la LH-RH.

Études in vitro sur les protéines de transport
Des évaluations in vitro indiquent qu’il est peu probable que le palbociclib inhibe l’activité des molécules de transport suivantes lorsqu’il est utilisé à des concentrations qui sont pertinentes sur le plan clinique : la glycoprotéine P (P-gp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), les transporteurs d’anions organiques OAT1 et OAT3, les transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2, et les polypeptides transporteurs d’anions organiques OATP1B1 et OATP1B3.

Les études in vitro démontrent que le palbociclib n’est pas un substrat d’OATP1B1 ou d’OATP1B3.

Interactions médicament-aliment
Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et les produits qui contiennent de l’extrait de pamplemousse peuvent faire augmenter la concentration plasmatique du palbociclib et sont donc à éviter.

Les effets de la consommation d’aliments sur l’exposition au palbociclib ont été évalués chez des sujets sains. L’ASCinf et la Cmax du palbociclib qui ont été observées lorsqu’IBRANCE a été administré après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu’il a été administré avec des aliments riches en matières grasses, de 12 % et de 27 % lorsqu’il a été administré avec des aliments pauvres en matières grasses, et de 13 % et de 24 % lorsque des aliments ayant une teneur modérée en matières grasses ont été ingérés 1 heure avant et 2 heures après l’administration d’IBRANCE. Par ailleurs, la consommation d’aliments a significativement réduit les variabilités interindividuelle et intra-individuelle de l’exposition au palbociclib. Il apparaît donc d’après ces résultats qu’IBRANCE doit être pris avec des aliments.

Interactions médicament-plante médicinale
On n’a pas établi si le palbociclib interagissait avec des plantes médicinales. Le millepertuis commun (Hypericum perforatum) est un inducteur de la CYP3A4 et de la CYP3A5 susceptible d’abaisser la concentration plasmatique du palbociclib et est donc à éviter.

Interactions du médicament sur les examens de laboratoire
Les effets d’IBRANCE sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été étudiés.

Interactions du médicament sur le mode de vie
Les effets d’IBRANCE sur le mode de vie n’ont pas été étudiés.

Posologie Et Administration

Considérations posologiques
Les femmes en préménopause ou en périménopause qui suivent un traitement associant IBRANCE au fulvestrant doivent également recevoir un traitement par un analogue de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH) conformément aux pratiques cliniques ayant cours à l’échelle locale.

Posologie recommandée et ajustement posologique
La posologie recommandée pour le traitement par IBRANCE (palbociclib) est de 1 capsule de 125 mg prise par voie orale, 1 fois par jour, pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours de repos, ce qui constitue un cycle complet de 28 jours.

IBRANCE doit être pris avec des aliments. Il faut conseiller aux patientes de prendre IBRANCE à peu près à la même heure tous les jours.

Il convient de poursuivre le traitement tant que la patiente en retire des bienfaits cliniques.

IBRANCE est utilisé en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou le fulvestrant. Pour obtenir des directives posologiques complètes pour l'inhibiteur de l'aromatase choisi ou le fulvestrant, veuillez consulter leurs monographies respectives.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption / un report du traitement et/ou une réduction de la dose administrée, ou encore l’abandon définitif du traitement, conformément aux schémas de réduction de la dose présentés aux tableaux 5, 6 et 7.

Tableau 5. Modifications de la dose d’IBRANCE recommandées en cas de manifestations indésirables
*
Si la posologie de 75 mg/jour ne convient pas et qu’une troisième réduction de la dose s’avère nécessaire, il faut abandonner le traitement par le palbociclib.

Modification

Dose

Dose initiale recommandée

125 mg/jour

Première réduction de la dose

100 mg/jour

Deuxième réduction de la dose

75 mg/jour*

Tableau 6. Modification de la dose d’IBRANCE et prise en charge associée – Effets toxiques hématologiquesa

Effectuer un hémogramme avant l’instauration du traitement par IBRANCE, au début de chaque cycle, le 15e jour des deux premiers cycles, et selon les indications cliniques.
 

Chez les patientes qui ont subi une neutropénie ne dépassant pas le grade 1 ou 2 au cours des six premiers cycles, effectuer un hémogramme avant le début de chaque troisième cycle lors des cycles subséquents, et selon les indications cliniques.

Grade selon les critères CTCAE

Modifications de la dose

Grades établis selon les critères CTCAE 4.0
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; LIN = limite inférieure de la normale; NAN = nombre absolu de neutrophiles
a
Ce tableau s’applique à tous les effets indésirables hématologiques, à l’exception de la lymphopénie (sauf si elle est associée à des manifestations cliniques, comme une infection opportuniste).
b
Grade 1 : NAN = < LIN-1 500/mm3; grade 2 : NAN = 1 000-< 1 500/mm3; grade 3 : NAN = 500-< 1 000/mm3; grade 4 : NAN < 500/mm3

Grade 1 ou 2

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Grade 3

1er jour du cycle :

Interrompre le traitement par IBRANCE, effectuer un autre hémogramme dans la semaine qui suit. Dès que l’anomalie a rétrocédé à un grade ≤ 2, entreprendre le cycle suivant à la même dose.
 

15e jour des 2 premiers cycles :

En cas d’anomalie de grade 3 au 15e jour, poursuivre le traitement par IBRANCE à la même dose pour terminer le cycle et effectuer un autre hémogramme le 22e jour.

En cas d’anomalie de grade 4 au 22e jour, voir la modification relative au grade 4 recommandée ci-dessous.
 

Envisager une réduction de la dose si le rétablissement du nombre de neutrophiles tarde (> 1 semaine) ou en cas de récurrence d’une neutropénie de grade 3 au 1er jour d’un cycle subséquent.

Neutropénie de grade 3b associée à une infection et/ou à de la fièvre (température ≥ 38,5 °C)

À n’importe quel stade du traitement :

Interrompre le traitement par IBRANCE jusqu’à ce que l’anomalie ait rétrocédé à un grade ≤ 2.

Reprendre le traitement à la dose inférieure la plus proche.

Grade 4

À n’importe quel stade du traitement :

Interrompre le traitement par IBRANCE jusqu’à ce que l’anomalie ait rétrocédé à un grade ≤ 2.

Reprendre le traitement à la dose inférieure la plus proche.

Tableau 7. Modification de la dose d’IBRANCE et prise en charge associée – Effets toxiques non hématologiques
Grade établi selon les critères CTCAE 4.0
CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events

Grade selon les critères CTCAE

Modifications de la dose

Grade 1 ou 2

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Effet toxique non hématologique de grade ≥ 3 (s’il persiste malgré un traitement médical)

Interrompre le traitement jusqu’à ce que les symptômes aient rétrocédé à :

  • un grade ≤ 1;
  • un grade ≤ 2 (si on estime qu’ils ne représentent pas un risque pour la patiente)

Reprendre le traitement à la dose inférieure la plus proche.

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction de l’âge, du sexe ou du poids (voir Populations particulières).

Dose oubliée
Si la patiente vomit ou qu’elle oublie une dose, elle ne doit pas prendre une dose supplémentaire ce jour-là : elle doit simplement prendre la dose suivante selon l’horaire habituel. Les capsules IBRANCE doivent être avalées entières (sans avoir été mâchées, écrasées ou ouvertes au préalable). Il ne faut pas ingérer une capsule qui est brisée ou fendue, ou qui a été altérée de quelque autre manière que ce soit.

Populations particulières

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en présence d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh). En cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la posologie recommandée d'IBRANCE est de 75 mg 1 fois par jour, selon un schéma 3/1 (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 15 mL/min). On ne dispose pas de données sur des patients qui doivent subir une hémodialyse (voir MODE D'ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique).

Surdosage

On ne connaît aucun antidote d’IBRANCE (palbociclib). Le traitement du surdosage par IBRANCE consiste en des mesures générales de soutien.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

Le palbociclib est une petite molécule qui inhibe de manière sélective et réversible les kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D et les kinases CDK4 et CDK6 interviennent en aval de nombreuses voies de signalisation sous-jacentes à la prolifération cellulaire. En bloquant l’activité du complexe cycline D-CDK4/CDK6, le palbociclib inhibe la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), ce qui empêche le cycle cellulaire de passer de la phase G1 à la phase S. Dans un échantillon de lignées de cellules de cancer du sein ayant des profils moléculaires bien particuliers, l’efficacité du palbociclib a été maximale sur les lignées de cellules luminales RE+, en particulier sur celles qui étaient caractérisées par une surexpression des gènes codant pour la pRb et la cycline D1 et par une sous-expression du gène p16. Lorsque le palbociclib a été associé à des antiestrogènes dans des modèles de cancer du sein RE+, l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de la sénescence cellulaire qu’il entraîne se sont accentuées.

Pharmacodynamie

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’association palbociclib-létrozole sur l’intervalle QTc (intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque) a été évalué au moyen d’électrocardiogrammes (ECG) obtenus aux mêmes moments qui ont permis d’évaluer la variation entre le début de l’étude et 5 moments de l’intervalle posologique, à l’état d’équilibre, chez 77 patientes atteintes de cancer du sein. L’analyse du lien entre l’exposition et la réponse a révélé une légère corrélation linéaire positive entre l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) et la concentration de palbociclib; l’intervalle QTcF a augmenté en moyenne de 4,14 ms à la Cmax moyenne du palbociclib à l’état d’équilibre, et la borne supérieure de l’IC unilatéral à 95 % était < 7 ms. Après le début de l’étude, on n’a observé chez aucune patiente un intervalle QTcF maximal moyen absolu ≥ 480 ms ni une élévation de l’intervalle QTcF ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale (des ECG obtenus au même moment) durant la période d’évaluation de l’intervalle QTc. La proportion de patientes chez qui les paramètres de l’intervalle QTc avaient varié de 30 à 60 ms depuis le début de l’étude était comparable dans les groupes palbociclib-létrozole et placebo-létrozole. À la lumière de ces données, il semble que le palbociclib, à la posologie recommandée de 125 mg par jour, lorsqu’il est adjoint au létrozole, n’ait eu aucun effet important (> 20 ms) sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du palbociclib ont été mesurés chez des patients porteurs de tumeurs solides, y compris des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, et chez des sujets sains. Le tableau 8 fait état des paramètres pharmacocinétiques du palbociclib et du létrozole qui ont été observés dans l’étude A5481003.

Tableau 8. Résumé des paramètres pharmacocinétiques du palbociclib (125 mg 1 f.p.j.) et du létrozole (2,5 mg 1 f.p.j.) à l’état d’équilibre, lorsque ces agents ont été administrés en monothérapie et en association à des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé dans la phase I de l’étude A5481003

Sommaire des statistiques pour les paramètres pharmacocinétiques du palbocicliba

Traitement

Cmax

(ng/mL)

ASC(0-24)

(ng.h/mL)

Tmax

(h)

t½

(h)

Cl/F (L/h)

VzF (L)

ASC(0-24) = aire sous la courbe de la concentration plasmatique de 0 à 24 heures après administration;
Cl/F = clairance apparente d ’une dose orale; Cmax = concentration plasmatique maximale observée; % CV = coefficient de variation; LÉT = létrozole; N = nombre total de patientes du groupe; PAL = palbociclib; Tmax = temps écoulé avant l’atteinte de la Cmax; t1/2 = demi-vie plasmatique terminale; Vz/F = volume de distribution apparent
a. Moyenne géométrique (% CV) pour tous les paramètres pharmacocinétiques, sauf le T max (médiane [min.-max.]) et la t1/2 (moyenne arithmétique [± écart type])

PAL seul (N = 12)

PAL-LÉT (N = 12)

116 (28)

108 (29)

1 982 (29)

1 933 (31)

7,9 (2,2-8,2)

7,9 (2,0-8,1)

28,8 (±5,0)

-

63,1 (29)

-

2 583 (26)

-

Sommaire des statistiques pour les paramètres pharmacocinétiques du létrozolea

LÉT seul (N = 12)

LÉT-PAL (N = 12)

104 (31)

95,0 (27)

1 936 (35)

1 739 (30)

1,0 (0-4,4)

2,0 (0,8-4,1)

-

-

-

-

-

-

Absorption : Après l’administration orale d’une dose unique d’IBRANCE, le temps médian écoulé avant l’atteinte de la Cmax du palbociclib a été de 4 à 8 heures. La biodisponibilité absolue moyenne d’IBRANCE s’est établie à 46 % après l’administration orale d’une dose de 125 mg. En général, après l’administration de doses d’IBRANCE comprises entre 25 et 225 mg, l’ASC et la Cmax du palbociclib ont augmenté proportionnellement à la dose. L’état d’équilibre a été atteint en l’espace de 8 jours après l’administration de doses uniquotidiennes répétées. On a observé une bioaccumulation du palbociclib après l’administration de doses uniquotidiennes répétées : le rapport d’accumulation médian a été de 2,4 (min.-max. : 1,5-4,2).

Effets de la consommation d’aliments : Les effets de la consommation d’aliments sur l’exposition au palbociclib ont été évalués chez des sujets sains. L’ASCinf et la Cmax du palbociclib qui ont été observées lorsqu’IBRANCE a été administré après un jeûne nocturne ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu’il a été administré avec des aliments riches en matières grasses, de 12 % et de 27 % lorsqu’il a été administré avec des aliments pauvres en matières grasses, et de 13 % et de 24 % lorsque des aliments ayant une teneur modérée en matières grasses ont été ingérés 1 heure avant et 2 heures après l’administration d’IBRANCE. Par ailleurs, la consommation d’aliments a significativement réduit les variabilités interindividuelle et intra-individuelle de l’exposition au palbociclib. Il apparaît donc d’après ces résultats qu’IBRANCE doit être pris avec des aliments.

Effets de l’administration concomitante avec des inhibiteurs de la pompe à protons : Dans le cadre d’une étude menée auprès de sujets sains, l’administration concomitante de rabéprazole (un IPP) et d’une dose unique d’IBRANCE avec des aliments a entraîné une diminution de 41 % de la Cmax du palbociclib, mais elle a eu des effets limités sur l’ASCinf de cet agent (diminution de 13 %), comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique d’IBRANCE.

Selon les données d’une autre étude menée auprès de sujets sains, l’administration concomitante, à jeun, d’une dose unique d’IBRANCE avec du rabéprazole (un IPP) a entraîné des diminutions de 62 % et de 80 % de l’ASCinf et de la Cmax du palbociclib, comparativement à l’administration en monothérapie d’une dose unique d’IBRANCE.

Distribution : In vitro, le taux de liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines a été d’environ 85 %; ce taux ne dépendait pas de la concentration du palbociclib lorsque celle-ci était comprise entre 500 et 5 000 ng/mL. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain augmentait à mesure que la fonction hépatique se détériorait. On n'a cependant dégagé aucune tendance claire in vivo quant à la fraction libre moyenne du palbociclib dans le plasma humain en présence d'une détérioration de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) du palbociclib s’est chiffrée à 2583 L.

Métabolisme : Selon des études in vitro et in vivo, le palbociclib subit une biotransformation hépatique chez l’humain. Après l’administration orale d’une dose unique de 125 mg de palbociclib marqué au 14C à des humains, le palbociclib a subi principalement des réactions d’oxydation et de sulfonation, et dans une moindre mesure, une acétylation et une glucuroconjugaison. Le palbociclib est la principale substance radioactive circulante qui a été retrouvée dans le plasma (23 % de la radioactivité totale dans le plasma). Le principal métabolite circulant du palbociclib était la forme glucuroconjuguée de cet agent (14,8 % de la radioactivité totale dans le plasma); cela dit, dans les excreta, il ne représentait que 1,5 % de la dose de palbociclib administrée. Le conjugué acide sulfamique du palbociclib est la principale substance dérivée du palbociclib qui a été récupérée dans les fèces : elle correspondait à 25,8 % de la dose administrée. Selon des études in vitro sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et S9 du foie humain, et des sulfotransférases (SULT) recombinantes, la CYP3A et la SULT2A1 sont les principales isoenzymes qui interviennent dans la biotransformation du palbociclib.

Excrétion : La moyenne géométrique de la clairance apparente (Cl/F) d’une dose orale de palbociclib est de 63,08 L/h, et la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de ce médicament est de 28,8 heures chez les patientes qui sont atteintes d’un cancer du sein au stade avancé. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de palbociclib marqué au 14C, on a récupéré 91,6 % (médiane) de la substance radioactive totale administrée en l’espace de 15 jours : 74,1 % se sont retrouvés dans les fèces, principale voie d’élimination, et 17,5 % se sont retrouvés dans les urines. La substance radioactive a majoritairement été excrétée sous la forme de métabolites. Environ 2,3 % et 6,9 % de la dose de palbociclib se retrouvent dans les fèces et les urines respectivement, sous forme inchangée.

Populations particulières et états pathologiques

Âge, sexe et poids

D’après une analyse pharmacocinétique populationnelle effectuée auprès de 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes âgés de 22 à 89 ans et pesant de 37,9 à 123 kg), le sexe n’a aucunement influé sur l’exposition au palbociclib, et l’âge et le poids n’ont pas eu d’effets d’importance clinique sur l’exposition à ce médicament.

Enfants

La pharmacocinétique du palbociclib n’a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 18 ans (enfants et adolescents).

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des sujets présentant divers degrés de fonction hépatique qui avaient reçu une seule dose de 75 mg de palbociclib. Il en est ressorti que l'exposition au palbociclib libre (ASCinf de la fraction libre) avait diminué de 17 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et augmenté respectivement de 34 % et de 77 % chez ceux qui présentaient une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Le pic d'exposition à la fraction libre du palbociclib (Cmax fl) avait augmenté respectivement de 7 %, de 38 % et de 72 % en présence d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Par ailleurs, d'après une analyse pharmacocinétique populationnelle portant sur 183 personnes atteintes d'un cancer au stade avancé – dont 40 présentaient une insuffisance hépatique légère selon la classification du National Cancer Institute (NCI), c'est‑à‑dire une bilirubinémie totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN, ou une bilirubinémie totale > 1,0-1,5 × LSN, quel que soit le taux d'ASAT – a révélé que la présence d'une insuffisance hépatique légère n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du palbociclib.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des sujets présentant divers degrés de fonction rénale qui avaient reçu une seule dose de 125 mg de palbociclib. Il en est ressorti que l'exposition totale au palbociclib (ASCinf) avait augmenté respectivement de 39 %, de 42 % et de 31 % en présence d'une insuffisance rénale légère (60 mL/min ≤ ClCr < 90 mL/min), modérée (30 mL/min ≤ ClCr < 60 mL/min) ou sévère (ClCr < 30 mL/min), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min). Le pic d'exposition au palbociclib (Cmax) avait augmenté respectivement de 17 %, de 12 % et de 15 % en présence d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux sujets présentant une fonction rénale normale. Par ailleurs, d'après une analyse pharmacocinétique populationnelle ayant porté sur 183 patients atteints d'un cancer au stade avancé, dont 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère et 29 patients présentaient une insuffisance rénale modérée, la présence d'une insuffisance rénale légère ou modérée n'influe pas sur la pharmacocinétique du palbociclib. La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée chez les patients qui doivent subir une hémodialyse.

Population japonaise

Selon les données d’une étude de pharmacologie visant à évaluer les effets de l’origine japonaise sur la pharmacocinétique d’une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée par voie orale à des volontaires sains japonais et à des volontaires sains non asiatiques, l’ASCinf et la Cmax de ce médicament sont 30 % et 35 % plus élevées chez les sujets japonais que chez les sujets non asiatiques.

Conservation Et Stabilité

Conserver à une température de 20 à 25 °C; écart acceptable : 15-30 °C.

Particularités De Manipulation Du Produit

Éliminer le produit inutilisé et les déchets conformément aux exigences locales.

Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement

Les teneurs et les modes de conditionnement d’IBRANCE (palbociclib) sont énumérés ci-dessous :

Capsules IBRANCE

Conditionnement

Teneur (mg)

Description des capsules

Flacons de 21 capsules

125

Capsule opaque en gélatine dure de taille 0 composée d’une coiffe et d’un corps couleur caramel portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « PBC 125 » imprimées à l’encre blanche

Flacons de 21 capsules

100

Capsule opaque en gélatine dure de taille 1 composée d’une coiffe couleur caramel et d’un corps orange pâle portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « PBC 100 » imprimées à l’encre blanche

Flacons de 21 capsules

75

Capsule opaque en gélatine dure de taille 2 composée d’une coiffe et d’un corps orange pâle portant respectivement la marque « Pfizer » et l’inscription « PBC 75 » imprimées à l’encre blanche

Liste des ingrédients non médicinaux

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, glycolate d’amidon sodique, silice colloïdale, stéarate de magnésium et gélatine dure (enveloppe des capsules); les enveloppes opaques orange pâle, orange pâle et caramel, et caramel contiennent de la gélatine, de l’oxyde de fer rouge, de l’oxyde de fer jaune et du dioxyde de titane; et l’encre utilisée pour l’impression contient de la gomme laque, du dioxyde de titane, de l’hydroxyde d’ammonium, du propylèneglycol et du siméthicone.

 

Numéro de contrôle : 207909
5 juin 2018

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