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GENOTROPIN (Somatropine (d’origine recombinante) pour injection)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Présentation et teneur

Excipients d’importance clinique

Injection sous‑cutanée

Seringue unidose contenant 0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg ou 2,0 mg de poudre stérile et un diluant.

Aucun

Pour la liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Stylo multidose prérempli jetable contenant 5 mg, 5,3 mg ou 12 mg de poudre stérile et un diluant.

métacrésol

Pour la liste complète, voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Description

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est une hormone polypeptidique produite par recombinaison génétique et comptant 191 résidus d’acides aminés. Sa masse moléculaire est de 22 124 daltons et son point isoélectrique (pH), de 5,0. La séquence d’acides aminés du produit est identique à celle de l’hormone de croissance hypophysaire humaine (GH). GENOTROPIN est synthétisé à partir d’une souche de la bactérie Escherichia coli modifiée par l’ajout du gène codant pour l’hormone de croissance humaine.

Indications Et Usage Clinique

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est indiqué dans les cas suivants :

Enfants

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement à long terme des enfants qui présentent un retard de croissance imputable à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit en GH). Les autres causes de petite taille doivent être écartées.

Retard de croissance intra-utérin (RCIU)

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement du retard de croissance (score Z pour la taille < −2) chez les enfants de petite taille à la naissance en regard de l’âge gestationnel (poids et/ou taille à la naissance < −2 écarts types) qui ne sont pas parvenus à rattraper leur retard (score Z pour la vitesse de croissance staturale [VCS] < 0 pendant la dernière année) entre l’âge de 2 et 4 ans ou plus tard.

Syndrome de Turner

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement de la petite taille associée au syndrome de Turner chez les filles dont les épiphyses ne sont pas soudées. 

Petite taille idiopathique

GENOTROPIN est indiqué pour le traitement à long terme de la petite taille idiopathique, ou non imputable à un déficit en GH, définie par un score Z < −2,25 et associée à une vitesse de croissance peu susceptible de permettre à l’enfant d’atteindre une taille normale à l’âge adulte, lorsque la démarche diagnostique a exclu les autres causes de petite taille, qui devraient faire l’objet de modalités de surveillance ou de traitement différentes. Le traitement par GENOTROPIN dans cette indication doit être réservé aux patients dont les épiphyses ne sont pas soudées. 

Adultes

GENOTROPIN (somatropine [d’origine recombinante] pour injection) est indiqué à titre d’hormonothérapie substitutive de l’hormone de croissance chez les adultes ayant un déficit en hormone de croissance qui répondent à l’un des deux critères suivants :

Déficit acquis à l’âge adulte : Les patients doivent présenter un déficit en hormone de croissance secondaire à une maladie de l’hypophyse ou de l’hypothalamus, à une intervention chirurgicale, à une radiothérapie ou à un traumatisme, avec ou sans autres déficits hormonaux (hypopituitarisme); ou

Déficit acquis pendant l’enfance : Les patients doivent présenter depuis l’enfance un déficit en hormone de croissance découlant d’un état congénital, héréditaire, acquis ou encore de facteurs idiopathiques.

Les patients qui, en raison d’un déficit en hormone de croissance, ont commencé à prendre de la somatropine alors qu’ils étaient enfants doivent être réévalués une fois leurs épiphyses soudées avant de poursuivre le traitement à la dose réduite recommandée chez l’adulte en cas de déficit en hormone de croissance. Selon les normes en vigueur, le déficit en hormone de croissance doit être confirmé dans tous les cas par un test de stimulation approprié sauf : 1) chez les patients ayant de multiples déficits en hormones hypophysaires en raison d’un trouble organique; et 2) chez les patients présentant un déficit congénital/héréditaire en hormone de croissance.

Personnes âgées

L’efficacité et l’innocuité de GENOTROPIN n’ont pas été évaluées chez des patients de 65 ans et plus dans le cadre des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Contre-indications

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est contre-indiqué en cas d’activité néoplasique. Le patient ne doit présenter aucune lésion intracrânienne évolutive, et doit avoir terminé le traitement antitumoral avant de commencer à prendre GENOTROPIN. L’administration de GENOTROPIN doit être interrompue en présence de signes de croissance tumorale.

L’hormone de croissance ne doit pas servir à stimuler la croissance des enfants dont les épiphyses sont soudées.    

La somatropine est contre-indiquée chez les patients atteints de rétinopathie diabétique proliférante évolutive ou de rétinopathie diabétique non proliférante sévère.

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie aiguë grave consécutive à une intervention à cœur ouvert, à une chirurgie abdominale, à des traumas accidentels multiples ou à une insuffisance respiratoire aiguë (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l’un ou l’autre de ses ingrédients.

GENOTROPIN est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome de Prader-Willi en présence d’obésité sévère, d’antécédents d’obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnée du sommeil, ou d’une insuffisance respiratoire sévère. Des cas de mort subite ont été rapportés lors de l’administration de somatropine à de tels patients. GENOTROPIN n’est pas indiqué pour le traitement des enfants ayant un retard de croissance dû à un syndrome de Prader-Willi confirmé par des tests génétiques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES).

On ne doit pas utiliser les préparations à base d’hormone de croissance contenant du métacrésol chez les patients hypersensibles à cet agent de conservation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités).

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes

  • Des cas de mortalité associés à l’administration de somatropine ont été rapportés chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi qui présentaient au moins un des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’insuffisance respiratoire ou d’apnée du sommeil, ou infection respiratoire non caractérisée (c’est-à-dire non diagnostiquée au préalable ou légèrement symptomatique) (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles congénitaux).
  • Le traitement par GENOTROPIN doit se faire sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge du déficit en hormone de croissance. Toute substitution de marque de somatropine doit se faire avec prudence et uniquement sous surveillance médicale.
  • Une fois reconstitué, GENOTROPIN ne doit être utilisé que si la solution est limpide et exempte de particules (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Généralités

Les patients et les aidants chargés d’administrer GENOTROPIN devraient être formés et initiés à la bonne utilisation de ce médicament par un médecin ou un autre professionnel de la santé dûment qualifié.

Les présentations GENOTROPIN GoQuick contenant 5 mg, 5,3 mg ou 12 mg de poudre lyophilisée renferment du m-crésol (métacrésol), et ne conviennent pas aux patients hypersensibles à cet agent de conservation. Les présentations GENOTROPIN MiniQuick sont sans agent de conservation.

La myosite est un effet indésirable très rare pouvant être lié au m-crésol. En présence de myalgie ou de douleur démesurée au point d’injection, on devrait envisager la possibilité d’une myosite et, le cas échéant, opter pour une présentation de somatropine ne contenant pas de m-crésol.

GENOTROPIN peut être administré dans la cuisse, la fesse ou l’abdomen; il faut faire la rotation quotidienne des points d’injection pour diminuer les risques de lipoatrophie.  

On recommande de mesurer régulièrement le taux d’IGF-1 (facteur de croissance insulinomimétique de type 1) et de le maintenir à l’intérieur des limites de la normale pour l’âge et le sexe du patient.

Pour éviter toute transmission de maladie, les cartouches GENOTROPIN doivent être réservées à l’usage d’une seule personne.

Maladie aiguë grave

On a rapporté une hausse de la mortalité après un traitement par la somatropine à des doses pharmacologiques chez des patients atteints d’une maladie aiguë grave consécutive à une intervention à cœur ouvert, à une chirurgie abdominale ou à des traumas accidentels multiples, ou qui souffraient d’insuffisance respiratoire aiguë (voir CONTRE-INDICATIONS). L’innocuité de la poursuite du traitement par la somatropine en pareils cas dans une indication approuvée n’a pas été établie. Il convient donc d’évaluer les bienfaits escomptés de la poursuite du traitement en fonction des risques qu’elle comporte.

Deux essais comparatifs avec placebo ont permis d’évaluer les effets de GENOTROPIN sur le rétablissement de 522 malades adultes en phase critique par suite d’une intervention à cœur ouvert, d’une chirurgie abdominale, de multiples traumas accidentels ou d’une insuffisance respiratoire aiguë s’étant compliqués. Le taux de mortalité s’est révélé plus élevé chez les patients qui avaient reçu des doses quotidiennes de 5,3 ou de 8 mg de GENOTROPIN que chez les sujets témoins (42 % vs 19 %). En se fondant sur ces renseignements, on devrait éviter l’emploi de GENOTROPIN chez de tels patients.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude de carcinogenèse n’a porté sur l’hormone de croissance humaine recombinante (rhGH). Comme elle est identique à l’hormone endogène et se veut une hormonothérapie substitutive, la rhGH ne devrait pas avoir d’effet carcinogène chez l’humain. Une batterie de tests, incluant le test d’Ames, un test visant à mettre en évidence le risque de lésions chromosomiques et une analyse de mutagenèse sur des cellules mammaliennes (L5178Y) in vitro et sur des cellules de moelle osseuse de rats, n’a révélé aucun potentiel mutagène. 

Des cas de leucémie ont été signalés à la suite d’un traitement par une hormone de croissance d’origine hypophysaire ou produite par recombinaison génétique (somatrem ou somatropine) chez un petit nombre de patients qui présentaient un déficit en hormone de croissance. D’après les données dont ils disposent à l’heure actuelle, les experts ne peuvent conclure que l’hormonothérapie soit en cause.

Les patients traités par l’hormone de croissance peuvent être davantage exposés aux néoplasmes.

Néoplasmes

Les patients ayant une tumeur préexistante ou un déficit en hormone de croissance secondaire à une lésion intracrânienne devraient être examinés fréquemment pour vérifier si le processus morbide sous-jacent évolue ou récidive.

La littérature clinique n’a mis en évidence aucun lien entre l’hormonothérapie substitutive par la somatropine et la récidive de tumeurs du système nerveux central (SNC) ou l’apparition de tumeurs extracrâniennes chez les enfants. Cela dit, on a signalé que le risque d’apparition d’un second néoplasme était plus élevé chez les survivants d’un cancer infantile traités par la somatropine après un premier néoplasme. La plupart du temps, ce second néoplasme prenait la forme d’une tumeur intracrânienne, plus précisément d’un méningiome, en particulier chez les patients soumis à une radiothérapie de la tête. En ce qui concerne les adultes, on ne sait pas s’il existe un lien entre l’hormonothérapie substitutive par la somatropine et la récidive de tumeurs du SNC. On doit exercer une surveillance attentive des lésions cutanées afin de déceler toute transformation maligne.

Épiphyses soudées

La somatropine ne doit pas servir à stimuler la croissance des enfants dont les épiphyses sont soudées.

Le traitement des troubles de croissance chez l’enfant par l’administration d’hormone de croissance doit être interrompu dès l’atteinte d’une taille adulte satisfaisante ou la soudure des épiphyses.

Troubles congénitaux

Des cas de mortalité associés à l’administration d’hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi qui présentaient au moins un des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d’insuffisance respiratoire ou d’apnée du sommeil, ou encore infection respiratoire non caractérisée. L’appartenance au sexe masculin pourrait aussi constituer un facteur de risque (voir CONTRE-INDICATIONS).

Syndrome de Prader-Willi :

Avant d’amorcer le traitement par la somatropine, on doit examiner les patients atteints du syndrome de Prader-Willi afin de déceler tout signe d’obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnée du sommeil.

Si un patient montre des signes d’obstruction des voies respiratoires supérieures (y compris l’apparition ou une intensification du ronflement) et/ou se met à faire de l’apnée du sommeil pendant le traitement par la somatropine, on devra interrompre ce dernier et traiter le patient en conséquence.

On devrait instaurer des mesures efficaces de contrôle du poids chez tous les patients atteints du syndrome de Prader-Willi traités par la somatropine, et surveiller l’apparition de tout signe d’infection respiratoire, laquelle devra être diagnostiquée le plus tôt possible et traitée de façon énergique (voir CONTRE-INDICATIONS).

GENOTROPIN N’est PAS indiqué au Canada pour le traitement d’un retard de croissance dû à un syndrome de Prader-Willi confirmé par des tests génétiques.

Syndrome de Turner :

Une hypertension intracrânienne risque davantage de se produire chez les patientes atteintes du syndrome de Turner. On devra donc rechercher les signes et les symptômes d’hypertension intracrânienne chez ces patientes puis les traiter, le cas échéant, avant l’instauration du traitement par la somatropine.

Le syndrome de Turner augmente le risque d’apparition de troubles de l’oreille et de l’audition. Il faut donc surveiller l’apparition d’une otite moyenne ou de tout autre trouble auriculaire avant et pendant le traitement par la somatropine (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme les patientes atteintes du syndrome de Turner présentent un risque de troubles cardiovasculaires (hypertension, accident vasculaire cérébral ou dilatation, anévrisme et dissection de l’aorte), l’apparition ou l’aggravation de tels troubles doit faire l’objet d’une surveillance étroite avant et pendant le traitement par la somatropine.  

Les patientes atteintes du syndrome de Turner sont naturellement prédisposées aux maladies thyroïdiennes auto-immunes. On devra donc leur faire subir des épreuves de la fonction thyroïdienne à intervalles réguliers et les traiter de façon appropriée (voir Système endocrinien et métabolisme).

Remarque : Des anomalies squelettiques, incluant la scoliose, sont fréquemment observées chez les patientes atteintes du syndrome de Turner non traitées.

Risque de pharmacodépendance

GENOTROPIN n’est pas considéré comme un médicament susceptible de créer une pharmacodépendance. Comme il n’a pas d’effet stimulant, dépresseur ou hallucinogène sur le système nerveux central, on ne s’attend pas à ce qu’il provoque une dépendance physique ou psychologique.

Risque de mauvaise utilisation : L’utilisation inadéquate de la somatropine dans des indications autres que celles pour lesquelles elle est approuvée peut avoir des conséquences néfastes sur la santé, significatives sur le plan clinique.

Système endocrinien et métabolisme

Les patients diabétiques ou intolérants au glucose qui sont sous somatropine doivent être suivis de près, puisqu’un réglage de la dose de leur antidiabétique pourrait s’imposer.

La somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline, en particulier à doses élevées chez les patients qui présentent des facteurs de risque de diabète tels que l’obésité, le syndrome de Turner ou des antécédents familiaux de diabète, chez ceux qui reçoivent de fortes doses de corticostéroïdes et chez les patients intolérants au glucose ou diabétiques. En réduisant la sensibilité à l’insuline, le traitement par la somatropine pourrait révéler une intolérance au glucose non encore diagnostiquée ou un diabète manifeste. Il convient par conséquent de surveiller les signes d’anomalie du métabolisme du glucose et/ou de diabète. Des nouveaux cas de diabète de type 2 ont été rapportés chez des enfants et des adultes sous somatropine.

L’administration de somatropine chez des patients atteints d’hypopituitarisme exige une surveillance étroite de l’hormonothérapie substitutive classique.  

La somatropine peut augmenter la conversion extrathyroïdienne de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) et, par conséquent, révéler une hypothyroïdie débutante. Si l’hypothyroïdie n’est pas traitée adéquatement, elle pourrait nuire aux effets de la somatropine, d’où l’importance d’évaluer la fonction thyroïdienne du patient avant le début du traitement par la somatropine, puis au moins une fois par année ou plus régulièrement par la suite.

Remarque concernant les effets potentiels de la somatropine sur le métabolisme des glucocorticoïdes : L’enzyme microsomale 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11βHSD‑1) est essentielle à la conversion de la cortisone en cortisol, son métabolite actif, dans les tissus hépatiques et les tissus adipeux. L’hormone de croissance endogène et la somatropine exogène inhibent l’activité de cette enzyme. C’est pourquoi le déficit en hormone de croissance est associé à une hausse relative de l’activité de la 11βHSD-1 et, par conséquent, du cortisol sérique. Inversement, le traitement par la somatropine peut inhiber l’activité de la 11βHSD-1 et ainsi provoquer une baisse relative des concentrations sériques de cortisol. 

Par ailleurs, la somatropine pourrait accroître l’activité de la CYP3A4, isoenzyme du cytochrome P450 participant au catabolisme des glucocorticoïdes, et ainsi abaisser les concentrations sériques de cortisol. Étant donné que la somatropine pourrait à la fois inhiber la 11βHSD-1 (enzyme essentielle à la production de cortisol) et stimuler l’activité de la CYP3A4 (isoenzyme participant à la dégradation du cortisol), une surveillance attentive des concentrations sériques de cortisol s’impose chez tous les patients sous somatropine qui suivent un traitement concomitant par un glucocorticoïde.

En agissant sur les enzymes intervenant dans le métabolisme du cortisol, la somatropine pourrait mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée, et l’instauration d’un traitement substitutif par des glucocorticoïdes pourrait s’avérer nécessaire. Par ailleurs, les patients ayant reçu un diagnostic d’insuffisance surrénale (primaire ou secondaire) qui sont déjà sous glucocorticoïdes pourraient devoir en augmenter les doses d’entretien ou les doses administrées en situation de stress une fois mis en route le traitement par la somatropine, surtout s’ils prennent de l’acétate de cortisone ou de la prednisone, dont la conversion en métabolites biologiquement actifs dépend de l’activité de la 11βHSD-1 (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Rétention hydrique

Chez l’adulte, l’hormonothérapie substitutive par la somatropine peut occasionner une rétention hydrique, dont les manifestations cliniques sont généralement transitoires et liées à la dose.   

Système immunitaire

Réactions allergiques locales :

Les patients sous somatropine peuvent connaître une rougeur, un œdème, une douleur, une inflammation et des démangeaisons au point d’injection (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

De façon générale, ces réactions mineures s’estompent pour la plupart en quelques jours ou quelques semaines. Elles peuvent se produire si l’injection n’est pas pratiquée correctement (irritants dans le nettoyant pour la peau ou mauvaise technique d’injection) ou si le patient est allergique à la somatropine ou à l’un ou l’autre des excipients entrant dans la composition du produit (voir CONTRE-INDICATIONS).

Il peut arriver, en de rares occasions, que l’administration sous-cutanée de somatropine provoque une lipoatrophie ou une lipohypertrophie. La rotation régulière des points d’injection peut contribuer à réduire ou à prévenir de telles réactions.

Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin s’ils observent l’une ou l’autre des manifestations décrites précédemment.

Les réactions au point d’injection peuvent, dans de rares cas, nécessiter l’interruption du traitement par la somatropine.

Réactions allergiques générales :

Comme c’est le cas avec n’importe quelle protéine, des réactions allergiques locales ou générales sont possibles. Il faut en informer les patients et/ou leurs parents, et leur recommander, le cas échéant, de consulter un médecin sans tarder.

Ces réactions peuvent se caractériser par une éruption cutanée généralisée (s’accompagnant d’un prurit), un essoufflement, une respiration sifflante, un œdème angioneurotique et une chute de la tension artérielle (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les réactions allergiques généralisées sévères, comme les réactions anaphylactiques, peuvent mettre la vie du patient en danger (voir CONTRE-INDICATIONS).

En cas de réaction d’allergie ou d’hypersensibilité sévère, il faut cesser immédiatement d’administrer la somatropine et instaurer un traitement approprié.

Production d’anticorps :

Un faible pourcentage de patients peut produire des anticorps contre la somatropine et, de ce fait, répondre moins bien au traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Les patients qui ont déjà eu une réaction allergique à d’autres produits à base de somatropine pourraient avoir une réaction allergique à GENOTROPIN.

Hypertension intracrânienne

Une hypertension intracrânienne s’accompagnant d’un œdème papillaire, d’une altération de la vision, de céphalées, de nausées et/ou de vomissements a été signalée chez un petit nombre de patients traités par des produits à base d’hormone de croissance. Les symptômes apparaissent généralement au cours des huit premières semaines du traitement. Dans tous les cas rapportés, les signes et les symptômes associés à l’hypertension intracrânienne ont disparu après l’arrêt du traitement ou une réduction de la dose d’hormone de croissance. Un examen du fond de l’œil est recommandé lors de l’instauration de l’hormonothérapie et à intervalles réguliers par la suite. Si l’examen révèle un œdème papillaire, l’administration de la somatropine devra être interrompue. Si une hypertension intracrânienne associée à la somatropine est diagnostiquée, l’administration de somatropine pourra reprendre à plus faibles doses, une fois disparus les signes et symptômes d’hypertension. Les patientes atteintes du syndrome de Turner pourraient être davantage exposées à l’hypertension intracrânienne.

Appareil locomoteur

Des malaises musculosquelettiques (douleur, œdème et/ou raideur) peuvent survenir pendant le traitement par la somatropine (voir EFFETS INDÉSIRABLES) et disparaître spontanément ou après un traitement antalgique ou une réduction de la dose (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Une enflure des mains et des pieds est possible pendant le traitement par la somatropine, et peut entraîner un syndrome du canal carpien; ce syndrome peut être atténué par une diminution de la dose de somatropine.

Rien n’indique que la somatropine favorise l’apparition d’une scoliose. Chez l’enfant, toutefois, une poussée de croissance pourrait aggraver une scoliose préexistante. Comme la somatropine accélère la vitesse de croissance, une surveillance s’impose chez les patients ayant des antécédents de scoliose. 

La fréquence de l’épiphysiolyse fémorale supérieure peut augmenter en présence de troubles endocriniens (y compris le déficit en hormone de croissance chez l’enfant, le syndrome de Turner et l’hypothyroïdie) ou d’une poussée de croissance. Tout enfant chez qui l’on observe un début de claudication ou qui se plaint de douleur à la hanche ou au genou alors qu’il est sous somatropine doit être examiné avec soin (voir Surveillance et épreuves de laboratoire). 

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants et des adultes qui recevaient de la somatropine. Selon certaines données, le risque chez les enfants serait plus élevé que chez les adultes. On doit envisager la possibilité d’une pancréatite chez tout patient traité par la somatropine qui ressent des douleurs abdominales sévères et persistantes, surtout s’il s’agit d’un enfant.

Altération de la fonction rénale/hépatique/biliaire/pancréatique

Il peut être nécessaire de régler la dose de somatropine en cas d’altération de la fonction rénale, hépatique, biliaire et/ou pancréatique.

Études de reproduction

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée quant aux effets de GENOTROPIN sur la fonction de reproduction (voir Populations particulières, Femmes enceintes).

Les études de reproduction menées chez des rates et des lapines pendant l’organogenèse n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs sur le fœtus. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a cependant été menée chez des femmes enceintes. Comme les études sur la reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire les effets chez l’humain, ce médicament ne doit être employé durant la grossesse que s’il est manifestement nécessaire.

Renseignements destinés aux patients

Les patients et/ou leurs aidants doivent être informés des avantages du traitement par GENOTROPIN et de ses inconvénients possibles, y compris ses effets indésirables. Il est à noter que les effets bénéfiques du traitement doivent l’emporter sur la survenue éventuelle, quoique rare, d’effets indésirables graves.

Si le médecin juge qu’une administration à domicile est souhaitable, les patients doivent recevoir des consignes concernant l’utilisation des dispositifs d’injection ainsi que des renseignements pertinents au sujet de la conservation et du transport du produit, notamment (voir PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR, MODE D’EMPLOI).

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’emploi de GENOTROPIN chez la femme enceinte. Par conséquent, l’innocuité de GENOTROPIN n’a pas été établie chez cette population. Comme on ne sait pas si GENOTROPIN peut nuire au fœtus, il devrait être administré à une femme enceinte seulement si les bienfaits escomptés l’emportent nettement sur les risques, et uniquement sous surveillance médicale. 

Il faut aviser les patientes d’informer leur médecin si elles sont enceintes, le deviennent ou ont l’intention de le devenir.

Femmes qui allaitent :

Il n’y a pas de données expérimentales qui pourraient laisser croire que les hormones peptidiques telle l’hormone de croissance passent dans le lait maternel. Il reste que l’absorption de la protéine intacte dans le tube digestif du nourrisson est très peu probable.

Patients obèses :

Les personnes obèses sont plus sujettes aux effets indésirables du traitement lorsque le schéma posologique est réglé en fonction de leur poids (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Enfants : (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE)

Le risque d’épiphysiolyse fémorale supérieure est plus élevé chez les enfants aux prises avec des troubles endocriniens, comme le déficit en hormone de croissance, que chez les autres. Tout enfant chez qui on observe un début de claudication pendant le traitement par la somatropine doit être examiné. 

Remarque : On peut perdre une partie du gain statural enregistré grâce à la somatropine si l’administration de celle-ci est interrompue avant l’atteinte de la taille définitive.

Syndrome de Turner : voir Troubles congénitaux.

Petite taille idiopathique : Avant d’amorcer un traitement par GENOTROPIN chez un enfant de petite taille idiopathique, il faut écarter les autres motifs ou traitements médicaux susceptibles d’expliquer le retard de croissance. Le traitement par GENOTROPIN dans cette indication doit être réservé aux patients dont les épiphyses ne sont pas encore soudées, et être pris en charge par des médecins qui connaissent bien la petite taille idiopathique et le bilan d’efficacité et d’innocuité du produit.  

Retard de croissance intra-utérin (RCIU) : Avant d’amorcer un traitement par la somatropine (GENOTROPIN) chez un enfant ayant un RCIU, il convient d’écarter les autres motifs ou traitements médicaux susceptibles d’expliquer le retard de croissance. L’expérience dans cette indication est limitée en ce qui concerne les enfants atteints du syndrome de Silver-Russel ou qui approchent de la puberté. 

Dans les cas de RCIU, on recommande de procéder à un dosage de l’IGF-1 avant le début du traitement, puis tous les 6 mois par la suite. Si, à plusieurs reprises, le taux d’IGF-1 dépasse par plus de 2 écarts types la valeur de référence pour l’âge et le statut pubertaire de l’enfant, on pourrait envisager de régler la dose en fonction du rapport IGF-1/IGFBP-3.

Patients adultes :

Les patients traités par la somatropine alors qu’ils étaient enfants doivent être réévalués en fonction des critères énoncés à la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE une fois leurs épiphyses soudées avant de poursuivre le traitement à la dose réduite recommandée pour le déficit en hormone de croissance chez l’adulte.

L’expérience est limitée concernant le traitement prolongé chez l’adulte. Des effets indésirables tels que l’œdème périphérique, la myalgie, l’arthralgie et la paresthésie ont été rapportés dans les études de pharmacovigilance (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Chez l’adulte, le déficit en hormone de croissance est un état permanent qui doit être traité comme tel. L’expérience acquise auprès de patients de plus de 60 ans est limitée.

Remarque : Selon les résultats des essais cliniques, les données de pharmacovigilance et les déclarations spontanées, le syndrome du canal carpien semble plus fréquent chez les patients de plus de 40 ans que chez les plus jeunes. Dans près de la moitié des cas rapportés, la dose maximale recommandée de somatropine avait été dépassée. La majorité des patients se sont rétablis spontanément ou par suite d’une diminution de la dose, ou encore d’une interruption ou de l’abandon du traitement. Il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée.

Personnes âgées :

L’efficacité et l’innocuité de GENOTROPIN n’ont pas été évaluées chez des patients de 65 ans et plus dans le cadre des études cliniques. Les patients âgés pourraient être plus sensibles aux effets de GENOTROPIN et, par conséquent, plus susceptibles d’avoir des réactions indésirables. Chez cette population, on devrait songer à amorcer le traitement avec une dose plus faible, et à augmenter celle-ci plus graduellement.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Les taux sériques de phosphore inorganique, de phosphatase alcaline, de parathormone (PTH) et d’IGF-1 pourraient augmenter pendant le traitement par la somatropine.

Adultes : Chez les patients adultes qui entreprennent un traitement par l’hormone de croissance, on devrait procéder à un examen clinique, à une évaluation des effets indésirables, à un dosage de l’IGF-1 et à la mesure des autres paramètres de la réponse thérapeutique, et ce, à intervalles de 1 à 2 mois pendant la période de réglage posologique et tous les 6 mois par la suite. Un bilan lipidique et une épreuve de glycémie à jeun devraient aussi figurer au nombre des analyses de laboratoire effectuées chaque année.

Les patients sous somatropine qui présentent un néoplasme intracrânien ou extracrânien en rémission devraient subir un examen médical attentif à intervalles réguliers. En cas d’œdème persistant ou de paresthésie sévère, il faut diminuer la dose pour éviter l’apparition du syndrome du canal carpien (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Enfants :

Chez les enfants traités par l’hormone de croissance, on devrait procéder tous les 3 à 6 mois à la mesure du rapport IGF-1/IGFBP-3 et à une évaluation clinique qui rende compte de la croissance (écart type annuel) et de la vitesse de croissance staturale.

On devrait évaluer périodiquement l’âge osseux au cours du traitement par la somatropine.

Les patients sous somatropine qui présentent un néoplasme intracrânien ou extracrânien en rémission devraient subir un examen médical attentif à intervalles réguliers.

Dans les cas de RCIU, on recommande de procéder à un dosage de l’IGF-1 avant le début du traitement, puis tous les 6 mois par la suite. Si, à plusieurs reprises, le taux d’IGF-1 dépasse par plus de 2 écarts types la valeur de référence pour l’âge et le statut pubertaire de l’enfant, on pourrait envisager de régler la dose en fonction du rapport IGF-1/IGFBP-3.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les patients ayant un déficit en hormone de croissance se caractérisent par un volume extracellulaire insuffisant, lequel est rapidement corrigé dès la mise en route d’un traitement par la somatropine. Chez les adultes, l’œdème périphérique, la raideur des membres, l’arthralgie, la myalgie et la paresthésie comptent au nombre des effets indésirables couramment associés à la rétention hydrique. En général, ces effets indésirables sont d’intensité légère à modérée, apparaissent au cours des premiers mois du traitement et disparaissent spontanément ou après une diminution de la dose.

La fréquence de ces effets indésirables est fonction de la dose administrée et de l’âge des patients, mais pourrait aussi être en relation inverse avec l’âge des patients au moment de l’apparition du déficit en hormone de croissance. De tels effets indésirables sont rares chez les enfants.

On a rapporté que la somatropine abaisse les concentrations sériques de cortisol, en agissant sur les protéines vectrices ou en augmentant la clairance hépatique, selon toute vraisemblance. La portée clinique de ces observations pourrait être limitée. La corticothérapie substitutive devrait néanmoins être optimisée avant l’instauration du traitement par GENOTROPIN (somatropine pour injection) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système endocrinien et métabolisme).

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Enfants

Anticorps anti-hormone de croissance humaine (hGH)
Comme c’est le cas avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d’immunogénicité. La détection des anticorps est fortement liée à la sensibilité et à la spécificité de l’épreuve de dosage. De plus, l’incidence des résultats positifs à un dosage (notamment des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la méthodologie du dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, la prise concomitante d’autres médicaments et la présence d’une maladie sous-jacente. C’est pourquoi il est difficile de tirer des conclusions valides en comparant l’incidence d’anticorps anti-GENOTROPIN à celle d’anticorps dirigés contre d’autres produits. Pour ce qui est de l’hormone de croissance, les anticorps dont la capacité de fixation est inférieure à 2 mg/mL n’ont pas été associés à un ralentissement de la croissance. Celle-ci a toutefois été perturbée chez un très petit nombre de patients traités par la somatropine, lorsque la capacité de fixation dépassait 2 mg/mL.

Parmi les 419 enfants évalués dans le cadre des études cliniques ayant porté sur la poudre lyophilisée GENOTROPIN, 244 avaient précédemment été traités par ce médicament ou une autre préparation à base d’hormone de croissance, contrairement aux 175 autres. Six des patients traités par le passé présentaient des anticorps anti-hGH au départ. Chez trois d’entre eux, la recherche de tels anticorps a donné des résultats négatifs pendant 6 à 12 mois de traitement par GENOTROPIN. Sur les 413 autres, huit (1,9 %) ont développé des anticorps anti-hGH détectables pendant le traitement par GENOTROPIN, dont la capacité de fixation ne dépassait jamais 2 mg/mL. Rien n’indique que la réponse à GENOTROPIN ait été moindre chez les patients ayant développé des anticorps.

Essais cliniques menés chez des enfants ayant un déficit en hormone de croissance
Dans les études cliniques ayant porté sur l’emploi de GENOTROPIN chez des enfants, les effets indésirables suivants ont été rapportés à de rares occasions : réactions au point d’injection (douleur ou sensation de brûlure associée à l’injection, fibrose, nodules, éruption cutanée, inflammation, pigmentation), saignement, lipoatrophie, céphalées, hématurie, hypothyroïdie et hyperglycémie légère.

Essais cliniques menés chez des enfants ayant un retard de croissance intra-utérin
Dans les études cliniques menées auprès de 273 enfants ayant un RCIU traités par GENOTROPIN, les effets indésirables d’importance clinique suivants ont été rapportés : hyperglycémie légère et transitoire, hypertension intracrânienne bénigne (n = 1), puberté précoce centrale (n = 2) et proéminence de la mâchoire (n = 2). Plusieurs cas d’aggravation de scoliose préexistante, de réactions au point d’injection et de nævi pigmentaires d’évolution spontanée ont aussi été signalés. Les taux d’IGF-1 allaient de < 20 ng/mL à 593 ng/mL.

La présence d’anticorps anti-GH a été évaluée au début, puis 12 et 24 mois après le début du traitement par GENOTROPIN chez les enfants qui avaient pris part à l’étude 89-041 dans le RCIU. Au 12e mois, les participants à l’étude se répartissaient comme suit : 27 témoins, 59 enfants sous GENOTROPIN à 33 µg/kg/jour et 51 sous GENOTROPIN à 67 µg/kg/jour. Au 24e mois, il y avait 10 témoins, 62 enfants sous GENOTROPIN à 33 µg/kg/jour (dont 9 n’avaient pas été traités pendant les 12 premiers mois de l’étude) et 56 enfants sous GENOTROPIN à 67 µg/kg/jour (dont 8 n’avaient pas été traités pendant les 12 premiers mois de l’étude). Aucun de ces patients n’a obtenu de résultats positifs aux épreuves de dosage des anticorps anti-GH effectuées au début et tout au long des 24 mois de l’étude.

TABLEAU 1 : EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS CHEZ ≥ 1 % DES ENFANTS, TOUTES CAUSES CONFONDUES (DU DÉBUT AU 12e MOIS)

Appareil ou système/terme normalisé

Témoins
N = 76

0,033 mg/kg/j N = 105

0,067 mg/kg/j N = 117

0,1 mg/kg/j N = 19

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Peau et phanères

Nævus

0

0

1 (0,9)

2 (10,5)

Trouble unguéal

0

1 (1,0)

0

0

Éruption érythémateuse

0

1 (1,0)

0

0

Trouble cutané

0

1 (1,0)

0

0

Urticaire aiguë

0

1 (1,0)

0

0

Appareil locomoteur

Fracture

0

1 (1,0)

1 (0,9)

0

Malformation squelettique

0

0

0

1 (5,3)

Malformation dentaire

0

1 (1,0)

0

0

Systèmes nerveux central et périphérique

Convulsions

0

1 (1,0)

0

0

Dysphonie

0

1 (1,0)

0

0

Céphalées

0

1 (1,0)

0

0

Vision

Strabisme

1 (1,3)

0

1 (0,9)

0

Audition et appareil vestibulaire

Trouble de l’oreille non précisé

0

1 (1,0)

1 (0,9)

0

Facultés mentales

Nervosité

0

1 (1,0)

0

0

Trouble de la personnalité

1 (1,3)

0

0

1 (5,3)

Appareil digestif

Douleur abdominale

0

0

1 (0,9)

0

Anorexie

1 (1,3)

2 (1,9)

0

0

Trouble anal

1 (1,3)

0

0

0

Entérite

1 (1,3)

0

0

0

Gastroentérite

0

2 (1,9)

2 (1,7)

0

Hernie non précisée

1 (1,3)

0

1 (0,9)

0

Intervention chirurgicale

0

1 (1,0)

2 (1,7)

0

Vomissements

2 (2,6)

0

1 (0,9)

0

Métabolisme et nutrition

Hyperglycémie

0

1 (1,0)

0

0

Système vasculaire extracardiaque

Distension veineuse

0

1 (1,0)

0

0

Appareil respiratoire

Intervention chirurgicale

1 (1,3)

2 (1,9)

4 (3,4)

1 (5,3)

Apnée

0

1 (1,0)

0

0

Asthme

2 (2,6)

0

3 (2,6)

0

Bronchite

0

5 (4,8)

4 (3,4)

0

Toux

2 (2,6)

0

4 (3,4)

1 (5,3)

Épistaxis

1 (1,3)

0

0

0

Laryngite

0

0

1 (0,9)

1 (5,3)

Pneumonie

0

2 (1,9)

2 (1,7)

1 (5,3)

Rhinite

1 (1,3)

2 (1,9)

6 (5,1)

1 (5,3)

Infection des voies respiratoires supérieures

1 (1,3)

7 (6,7)

7 (6,0)

2 (10,5)

Globules rouges

Anémie

1 (1,3)

0

0

0

Globules blancs

Lymphadénopathie

1 (1,3)

0

0

0

Plaquettes et saignement

Purpura thrombocytopénique

0

1 (1,0)

0

0

Thrombocytopénie

0

1 (1,0)

0

0

Appareil reproducteur masculin

Trouble testiculaire

1 (1,3)

1 (1,0)

0

0

Organisme entier

Intervention chirurgicale

0

1 (1,0)

2 (1,7)

0

Accident

0

0

0

1 (5,3)

Réaction allergique

0

1 (1,0)

0

0

Allergie

2 (2,6)

0

1 (0,9)

0

Fièvre

2 (2,6)

0

1 (0,9)

1 (5,3)

Symptômes pseudogrippaux

0

0

2 (1,7)

0

Point d’application

Réaction au point d’injection

0

1 (1,0)

0

0

Perforation de la membrane du tympan

0

1 (1,0)

0

0

Mécanismes de défense

Zona

0

1 (1,0)

1 (0,9)

0

Infection

0

3 (2,9)

3 (2,6)

0

Infection bactérienne

1 (1,3)

3 (2,9)

0

0

Infection fongique

0

1 (1,0)

0

0

Infection virale

6 (7,9)

7 (6,7)

8 (6,8)

0

Otite moyenne

1 (1,3)

8 (7,6)

8 (6,8)

0

Pharyngite

6 (7,9)

5 (4,8)

5 (4,3)

0

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (du début au 12e mois)

Voici la liste des effets indésirables du médicament survenus à une fréquence < 1 % dans les essais cliniques :
Troubles de la peau et des phanères : eczéma
Troubles de l’appareil locomoteur : anomalie du développement osseux, malformation de la colonne vertébrale
Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : ataxie
Troubles psychiatriques : réaction d’agressivité, trouble de la concentration
Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, malabsorption
Troubles endocriniens : gynécomastie, puberté précoce
Troubles respiratoires : sinusite
Troubles urinaires : dysurie
Troubles d’ordre général : hépatomégalie

TABLEAU 2 : EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS CHEZ ≥ 1 % DES ENFANTS, TOUTES CAUSES CONFONDUES (DU 12e AU 24e MOIS)

Appareil ou système/terme normalisé

Témoins
N = 53

0,033 mg/kg/j

N = 106

0,067 mg/kg/j

N = 118

0,1 mg/kg/j

N = 19

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Peau et phanères

Eczéma

0

1 (0,9)

2 (1,7)

0

Coloration anormale de la peau

0

0

2 (1,7)

0

Appareil locomoteur

Ostéomyélite

0

0

0

1 (5,3)

Systèmes nerveux central et périphérique

Convulsions

0

0

0

1 (5,3)

Vision

Myopie

0

0

1 (0,8)

2 (10,5)

Strabisme

0

0

0

1 (5,3)

Anomalie de la vue

1 (1,9)

0

0

0

Facultés mentales

Agitation

0

0

2 (1,7)

0

Appareil digestif

Gastroentérite

2 (3,8)

1 (0,9)

2 (1,7)

0

Intervention chirurgicale

1 (1,9)

2 (1,9)

4 (3,4)

0

Appareil respiratoire

Intervention chirurgicale

0

4 (3,8)

3 (2,5)

1 (5,3)

Asthme

0

2 (1,9)

2 (1,7)

0

Bronchite

0

3 (2,8)

3 (2,5)

1 (5,3)

Toux

1 (1,9)

4 (3,8)

2 (1,7)

0

Pneumonie

1 (1,9)

1 (0,9)

1 (0,8)

1 (5,3)

Rhinite

1 (1,9)

4 (3,8)

4 (3,4)

1 (5,3)

Sinusite

0

0

0

1 (5,3)

Infection des voies respiratoires supérieures

2 (3,8)

5 (4,7)

2 (1,7)

0

Appareil urinaire

Incontinence urinaire

1 (1,9)

0

0

0

Organisme entier

Intervention chirurgicale

2 (3,8)

3 (2,8)

5 (4,2)

1 (5,3)

Réaction allergique

1 (1,9)

1 (0,9)

0

0

Allergie

1 (1,9)

1 (0,9)

3 (2,5)

0

Fièvre

0

1 (0,9)

2 (1,7)

0

Symptômes pseudogrippaux

0

2 (1,9)

4 (3,4)

1 (5,3)

Œdème pharyngé

1 (1,9)

0

0

0

Douleur

2 (3,8)

0

1 (0,8)

0

Mécanismes de défense

Balanoposthite

0

0

0

1 (5,3)

Herpès

0

1 (0,9)

0

1 (5,3)

Infection

0

1 (0,9)

2 (1,7)

0

Infection bactérienne

2 (3,8)

3 (2,8)

0

0

Infection virale

3 (5,7)

13 (12,3)

5 (4,2)

0

Otite moyenne

1 (1,9)

7 (6,6)

5 (4,2)

4 (21,1)

Pharyngite

2 (3,8)

8 (7,5)

8 (6,8)

0

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques (du 12e au 24mois)

Voici la liste des effets indésirables du médicament survenus à une fréquence < 1 % dans les essais cliniques :
Troubles de la peau et des phanères : acné, trouble unguéal, prurit, sécheresse de la peau, sudation accrue, urticaire
Troubles de l’appareil locomoteur : arthralgie, fracture, malformation de la colonne vertébrale
Troubles des systèmes nerveux central et périphérique : absences, céphalées
Troubles de la vue : conjonctivite
Troubles auditifs et vestibulaires : otalgie
Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, anorexie, entérite
Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypoglycémie
Troubles endocriniens : puberté précoce
Troubles du système vasculaire extracardiaque : distension veineuse
Troubles respiratoires : adénome thyroïdien
Troubles des globules rouges : anémie
Troubles des globules blancs : lymphadénopathie
Troubles des plaquettes/saignement : purpura, thrombocytopénie
Troubles urinaires : cystite, infection des voies urinaires, malformation génito-urinaire
Néoplasmes : néoplasme non précisé
Troubles d’ordre général : accident

TABLEAU 3 : EFFETS INDÉSIRABLES LES PLUS FRÉQUENTS (RAPPORTÉS CHEZ  1 % DES ENFANTS TRAITÉS PAR LA SOMATROPINE SANS INTERRUPTION JUSQU’AU 72e MOIS)

Appareil ou système/terme normalisé

0,033 mg/kg/j

N = 37

0,067 mg/kg/j

N = 25

Total

N = 62

n (%)

n (%)

n (%)

Peau et phanères

Œdème angioneurotique

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Eczéma

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Fistule incomplète

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Trouble unguéal

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Prurit

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Éruption érythémateuse

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Trouble cutané

3 (8,1)

0

3 (4,8)

Exfoliation cutanée

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Sudation accrue

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Urticaire

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Verrues

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Appareil locomoteur

Arthrose

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Fracture

3 (8,1)

1 (4,0)

4 (6,5)

Malformation articulaire

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Malformation de la colonne vertébrale

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Malformation dentaire

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Systèmes nerveux central et périphérique

Absences

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Céphalées

2 (5,4)

0

2 (3,2)

Hyperkinésie

0

2 (8,0)

2 (3,2)

Contractions musculaires involontaires

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Névrite

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Paralysie

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Vision

Conjonctivite

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Audition et appareil vestibulaire

Trouble de l’oreille non précisé

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Otalgie

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Facultés mentales

Trouble de la concentration

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Anomalie de la pensée

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Appareil digestif

Douleur abdominale

3 (8,1)

1 (4,0)

4 (6,5)

Anorexie

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Diarrhée

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Entérite

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Gastroentérite

4 (10,8)

6 (24,0)

10 (16,1)

Hernie non précisée

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Occlusion intestinale

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Stomatite aphteuse

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Intervention chirurgicale

1 (2,7)

2 (8,0)

3 (4,8)

Trouble dentaire

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Vomissements

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Métabolisme et nutrition

Hypoglycémie

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Système endocrinien

Ostéomalacie

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Puberté précoce

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Appareil respiratoire

Intervention chirurgicale

7 (18,9)

4 (16,0)

11 (17,7)

Asthme

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Bronchite

4 (10,8)

5 (20,0)

9 (14,5)

Toux

5 (13,5)

2 (8,0)

7 (11,3)

Laryngite

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Pneumonie

2 (5,4)

1 (4,0)

3 (4,8)

Rhinite

13 (35,1)

6 (24,0)

19 (30,6)

Sinusite

2 (5,4)

0

2 (3,2)

Infection des voies respiratoires supérieures

9 (24,3)

9 (36,0)

18 (29,0)

Globules rouges

Anémie

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Globules blancs

Lymphadénopathie

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Plaquettes/saignement

Hématome

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Appareil urinaire

Cystite

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Incontinence urinaire

1 (2,7)

1 (4,0)

2 (3,2)

Infection des voies urinaires

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Malformation génito-urinaire

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Appareil reproducteur masculin

Trouble pénien

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Trouble testiculaire

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Néoplasmes

Néoplasme non précisé

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Organisme entier

Intervention chirurgicale

0

3 (12,0)

3 (4,8)

Réaction allergique

3 (8,1)

0

3 (4,8)

Allergie

2 (5,4)

0

2 (3,2)

Anomalies des résultats des épreuves de laboratoire

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Fatigue

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Fièvre

1 (2,7)

2 (8,0)

3 (4,8)

Hépatomégalie

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Hypothermie

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Réaction inflammatoire non précisée

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Symptômes pseudogrippaux

2 (5,4)

2 (8,0)

4 (6,5)

Douleur

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Point d’application

Atrophie au point d’injection

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Fibrose au point d’injection

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Réaction au point d’injection

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Otite externe

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Mécanismes de défense

Abcès

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Herpès oculaire

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Herpès

2 (5,4)

1 (4,0)

3 (4,8)

Infection

5 (13,5)

6 (24,0)

11 (17,7)

Infection bactérienne

6 (16,2)

0

6 (9,7)

Infection fongique

1 (2,7)

0

1 (1,6)

Infection virale

14 (37,8)

3 (12,0)

17 (27,4)

Otite moyenne

9 (24,3)

8 (32,0)

17 (27,4)

Pharyngite

12 (32,4)

7 (28,0)

19 (30,6)

Septicémie

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Manifestations

Morsure

2 (5,4)

0

2 (3,2)

Molluscum contagiosum

0

1 (4,0)

1 (1,6)

Effets indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement

Les effets indésirables du médicament survenus pendant les essais cliniques et ayant mené à l’arrêt du traitement sont répertoriés ci-après en fonction du groupe de traitement :
0,033 mg/kg/jour : purpura thrombocytopénique
0,067 mg/kg/jour : réaction d’agressivité, ataxie, dystrophie rétinienne (n = 2)
Traitement intermittent : diabète, intervention chirurgicale, malformation musculaire

Effets indésirables respiratoires chez des enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (RCIU)

Dans les études ouvertes menées dans le RCIU, le pourcentage d’effets indésirables respiratoires (surtout des infections des voies respiratoires supérieures) était plus élevé dans les trois groupes de traitement actif (16,2 % à 0,033 mg/kg/jour; 20,5 % à 0,067 mg/kg/jour et 26,3 % à 0,1 mg/kg/jour) que dans le groupe témoin (10,5 %) pendant les 12 premiers mois. Il en a été de même entre le 12e et le 24e mois (18,9 % à 0,033 mg/kg/jour; 13,6 % à 0,067 mg/kg/jour et 21,1 % à 0,1 mg/kg/jour comparativement à 7,5 % dans le groupe témoin). Les effets indésirables classés comme des mécanismes de défense, parmi lesquels figuraient l’infection virale, l’otite moyenne et la pharyngite, ont été plus fréquents dans deux des groupes de traitement actif (21,9 % à 0,033 mg/kg/jour et 19,7 % à 0,067 mg/kg/jour) que dans le troisième groupe traité (0 % à 0,1 mg/kg/jour) et le groupe témoin (15,8 %) entre le début et le 12e mois de l’étude. Du 12e au 24e mois, l’incidence de ces effets indésirables a été plus élevée dans les trois groupes de traitement actif (25,5 % à 0,033 mg/kg/jour; 16,1 % à 0,067 mg/kg/jour et 31,6 % à 0,1 mg/kg/jour), par comparaison avec le groupe témoin (13,2 %). Cela dit, la portée statistique des écarts observés entre les quatre groupes n’a pas été évaluée.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment pendant les périodes d’étude ont été les infections virales, l’otite moyenne, la pharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures et la rhinite. Ils cadraient, dans l’ensemble, avec les maladies infantiles normalement observées dans ce groupe d’âge. Rien n’indiquait qu’ils étaient liés à la dose. Les groupes sous somatropine aux doses de 0,033 mg/kg/jour et de 0,067 mg/kg/jour comptaient respectivement 105 et 117 sujets, soit plus que le groupe témoin (n = 76), alors que le groupe traité à la plus forte dose (0,1 mg/kg/jour) n’en comptait que 19. Bien que les investigateurs aient jugé que ces effets indésirables n’étaient pas liés au traitement, la possibilité d’un tel lien ne peut être écartée.

Taux d’IGF-1 

Le tableau 4 indique le pourcentage de sujets dont les taux d’IGF-1 étaient au-dessous, à l’intérieur ou au-dessus des limites de la normale, dans chaque groupe de traitement à chacune des visites dans l’étude CTN 89-041 (France). Les sujets des groupes témoins/0,033 mg/kg/semaine et témoins/0,067 mg/kg/semaine ont servi de témoins pendant au moins 12 mois avant de recevoir GENOTROPIN à 0,033 mg/kg/semaine ou à 0,067 mg/kg/semaine, respectivement. Dans la figure 1, les lignes de référence continues indiquent la moyenne des limites supérieure et inférieure de la normale des taux d’IGF-1 obtenus aux intervalles précisés. Étant donné qu’elles ne fournissent qu’une approximation des valeurs normatives, on ne peut en tirer que des conclusions générales.Comme l’illustrent les différents graphiques, les taux d’IGF-1 variaient de < 20 ng/mL à 593 ng/mL dans l’ensemble.

TABLEAU 4 : NOMBRE DE SUJETS DONT LES TAUX D’IGF-1 ÉTAIENT AU-DESSOUS, À L’INTÉRIEUR OU AU DESSUS DES LIMITES DE LA NORMALE DANS CHAQUE GROUPE DE TRAITEMENT ET À CHACUNE DES VISITES (ÉTUDE 89-041)

Mois

Groupe de traitement

0,033 mg/kg/sem.

0,067 mg/kg/sem.

Témoins/0,033 mg/kg/sem.

Témoins/0,067 mg/kg/sem.

Taux d’IGF-1 par rapport aux limites de la normale

Taux d’IGF-1 par rapport aux limites de la normale

Taux d’IGF-1 par rapport aux limites de la normale

Taux d’IGF-I par rapport aux limites de la normale

Au-dessous

À l’intérieur

Au-dessus

Au-dessous

À l’intérieur

Au-dessus

Au-dessous

À l’intérieur

Au-dessus

Au-dessous

À l’intérieur

Au-dessus

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

0

1

2,5

38

95,0

1

2,5

1

3,2

30

96,8

-

-

-

-

7

87,5

1

12,5

-

-

4

100,0

-

-

6

-

-

24

85,7

4

14,3

3

11,1

20

74,1

4

14,8

-

-

2

100,0

-

-

-

-

2

100,0

-

-

12

2

5,4

31

83,8

4

10,8

2

5,7

22

62,9

11

31,4

2

33,3

4

66,7

-

-

2

40.0

3

60,0

-

-

18

1

3,4

23

79,3

5

17,2

3

10,7

17

60,7

8

28,6

-

-

4

80,0

1

20,0

-

-

5

83,3

1

16,7

24

4

10,8

27

73,0

6

16,2

3

11,1

14

51,9

10

37,0

1

14,3

6

85,7

-

-

-

-

6

85,7

1

14,3

30

1

4,3

18

78,3

4

17,4

-

-

12

70,6

5

29,4

-

-

6

100,0

-

-

-

-

5

83,3

1

16,7

36

3

11,5

17

65,4

6

23,1

-

-

10

66,7

5

33,3

1

12,5

6

75,0

1

12,5

-

-

6

100,0

-

-

42

-

-

8

53,3

7

46,7

-

-

3

37,5

5

62,5

-

-

4

100,0

-

-

-

-

3

60,0

2

40,0

48

1

7,1

11

78,6

2

14,3

-

-

4

66,7

2

33,3

-

-

3

60,0

2

40,0

-

-

4

80,0

1

20,0

54

1

8,3

8

66,7

3

25,0

-

-

5

62,5

3

37,5

-

-

2

40,0

3

60,0

-

-

4

80,0

1

20,0

60

-

-

6

60,0

4

40,0

1

14,3

5

71,4

1

14,3

-

-

2

66,7

1

33,3

-

-

2

50,0

2

50,0

66

-

-

6

75,0

2

25,0

-

-

5

83,3

1

16,7

-

-

2

66,7

1

33,3

-

-

3

60,0

2

40,0

72

-

-

6

66,7

3

33,3

-

-

5

62,5

3

37,5

-

-

2

100,0

-

-

-

-

2

66,7

1

33,3

 

Essais cliniques menés chez des enfants atteints du syndrome de Turner
Dans deux études cliniques menées sur l’emploi de GENOTROPIN chez des enfants atteints du syndrome de Turner, les effets indésirables signalés le plus fréquemment étaient les maladies respiratoires (grippe, amygdalite, otite, sinusite), la douleur articulaire et les infections des voies urinaires. La douleur articulaire est le seul effet indésirable lié au traitement à être survenu chez plus d’une patiente. Aucune des 42 patientes ayant pris part à la première étude n’a abandonné avant la fin, alors que dans la seconde étude, les premiers abandons ont eu lieu après le 18e mois.

TableAU 5 : SOMMAIRE DES EFFETS INDÉSIRABLES – TOUTES CAUSES CONFONDUES – SURVENUS CHEZ ≥ 1 PATIENTE DANS L’ÉTUDE 87-055

Terminologie du dictionnaire de l’OMS

GENOTROPIN

N = 22

GENOTROPIN + éthinylestradiol

N = 20

Douleur articulaire

4 (18,2 %)

3 (15,0 %)

Épilepsie

1 (4,5 %)

1 (5,0 %)

Sinusite

1 (4,5 %)

1 (5,0 %)

Cellulite

1 (4,5 %)

0

Infection des voies urinaires

0

1 (5,0 %)

Dysfonctionnement mictionnel

0

1 (5,0 %)

Ménarche

1 (4,5 %)

0

Varicelle

1 (4,5 %)

0

Rougeole

1 (4,5 %)

0

Zona

1 (4,5 %)

0

Total

9 (41,0 %)

6 (30,0 %)

TableAU 6 : sommaire DES EFFETS INDÉSIRABLES – TOUTES CAUSES CONFONDUES – SURVENUS CHEZ ≥ 1 PATIENTE DANS L’ÉTUDE 86-092

Terminologie du dictionnaire de l’OMS

GENOTROPIN

N = 17

GENOTROPIN + oxandrolone

N = 17

Troubles de la peau et des phanères

Furonculose

1 (5,9 %)

0

Chute des cheveux

1 (5,9 %)

0

Eczéma

0

1 (5,9 %)

Troubles de l’appareil locomoteur

Douleur articulaire

1 (5,9 %)

1 (5,9 %)

Fracture du radius

0

1 (5,9 %)

Troubles auditifs et vestibulaires

Membrane du tympan

1 (5,9 %)

0

Troubles psychiatriques

   

Nervosité

1 (5,9 %)

0

Augmentation de l’appétit

0

2 (11,8 %)

Foie et voies biliaires

   

Hépatite A

1 (5,9 %)

0

Atteinte hépatique

0

1 (5,9 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hausse de l’insulinémie

0

1 (5,9 %)

Troubles endocriniens

   

Hypothyroïdie

1 (5,9 %)

0

Thyroïdite

1 (5,9 %)

0

Troubles du système vasculaire (extracardiaque)

Bouffées de chaleur

1 (5,9 %)

0

Infections respiratoires

Otite

3 (17,6 %)

1 (5,9 %)

Amygdalite

2 (11,8 %)

3 (17,6 %)

Rhinite

1

0

Sinusite

2 (11,8 %)

1 (5,9 %)

Grippe

1 (5,9 %)

4 (23,5 %)

Pneumonie

0

1 (5,9 %)

Bronchite

0

2 (11,8 %)

Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial

Neutropénie chronique

1 (5,9 %)

0

Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation

Épistaxis

2 (11,8 %)

0

Hématome

0

1 (5,9 %)

Troubles urinaires

Infection des voies urinaires

3 (17,6 %)

0

Hématurie

1 (5,9 %)

0

Énurésie

0

1 (5,9 %)

Troubles de l’appareil reproducteur

Métrorragie

0

1 (5,9 %)

Leucorrhée

0

1 (5,9 %)

Saignements vaginaux légers

0

1 (5,9 %)

Hémorragie

0

1 (5,9 %)

Vaginite

0

1 (5,9 %)

Organisme entier – troubles généraux

Accident de voiture

0

1 (5,9 %)

Fatigue

0

1 (5,9 %)

Altération de la voix

0

1 (5,9 %)

Essais cliniques menés chez des enfants atteints du syndrome de Turner
Dans une étude, les infections respiratoires (otite, amygdalite, sinusite, grippe, bronchite) représentaient la majorité des effets indésirables observés chez les enfants atteints du syndrome de Turner, dont huit recevaient GENOTROPIN seul et 11, en association avec de l’oxandrolone. Aucun lien n’a été établi entre la survenue de ces infections et l’administration du médicament à l’étude, et aucun patient n’a abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable lié à ce dernier. On sait que la fréquence des otites moyennes et des autres troubles auriculaires est généralement plus élevée chez les jeunes, y compris les jeunes atteints du syndrome de Turner (traités ou non).

Dans une autre étude, un patient a subi une sinusite, une cellulite orbitaire et des crises tonicocloniques (grand mal). L’investigateur a jugé que ces manifestations, par ailleurs peu fréquentes, n’étaient vraisemblablement pas liées au médicament à l’étude.

Essais cliniques menés chez des enfants de petite taille idiopathique
Dans deux études cliniques ouvertes sur l’emploi de GENOTROPIN chez des enfants de petite taille idiopathique, les effets indésirables observés le plus souvent incluaient les infections des voies respiratoires supérieures, la grippe, l’amygdalite, la rhinopharyngite, la gastroentérite, les céphalées, l’augmentation de l’appétit, la pyrexie, les fractures, le dérèglement de l’humeur et l’arthralgie. Dans une de ces deux études, les scores Z moyens pour les taux d’IGF-1 sont demeurés à l’intérieur des limites de la normale durant le traitement par GENOTROPIN. Des scores Z > +2 ont été observés chez 1 sujet (3 %), 10 sujets (30 %) et 16 sujets (38 %) parmi les témoins et les patients recevant 0,23 et 0,47 mg/kg/semaine, respectivement, et ce, à au moins une reprise, et chez 0 sujet (0 %), 2 sujets (7 %) et 6 sujets (14 %) à au moins deux reprises consécutives.

TABLEAU 7 : INCIDENCE DES EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS PENDANT LE TRAITEMENT CHEZ ≥ 1 PATIENT

Appareil ou système/terme normalisé

Enfants prépubères

Enfants pubères

GENOTROPINa

0,033 et 0,067 mg/kg/j

N = 112

Témoinsb

N = 61

0,033 mg/kg/j

N = 47

0,067 mg/kg/j

N = 49

Témoins

N = 46

0,067 mg/kg/j

N = 16

Témoins

N = 15

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Troubles du sang et du système lymphatique

Anémie

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Éosinophilie

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Anémie ferriprive

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Lymphadénopathie

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Syndrome mononucléosique

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Affections congénitales, familiales et génétiques

Nævus épidermique

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Nævus pigmentaire

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Dysplasie squelettique

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Mal des transports

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Vertige

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Troubles endocriniens

Retard pubertaire

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (8,7)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (6,6)

Goitre

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Kyste hypophysaire

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Puberté précoce

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Trouble thyroïdien

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles oculaires

Astigmatisme

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Conjonctivite

1 (2,1)

1 (2,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

3 (2,7)

1 (1,6)

Conjonctivite allergique

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Inflammation de l’œil

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Rougeur oculaire

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Trouble de la vue

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Douleur abdominale haute

1 (2,1)

4 (8,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

5 (4,5)

0 (0,0)

Constipation

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Nausée

0 (0,0)

2 (4,1)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

1 (1,6)

Trouble dentaire

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Vomissements

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles généraux et réactions au point d’administration

Gêne thoracique

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Douleur thoracique

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Récidive de maladie

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Fatigue

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Faim

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Œdème périphérique

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Douleur

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Pyrexie

8 (17,0)

4 (8,2)

2 (4,3)

1 (6,3)

0 (0,0)

13 (11,6)

2 (3,3)

Soif

0 (0,0)

2 (4,1)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

1 (2,1)

3 (6,1)

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (3,6)

2 (3,3)

Allergie saisonnière

1 (2,1)

3 (6,1)

1 (2,2)

1 (6,3)

1 (6,7)

5 (4,5)

2 (3,3)

Infections et infestations

Appendicite

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Borréliose

0 (0,0)

1 (2,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Infection de l’oreille

1 (2,1)

3 (6,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (3,6)

0 (0,0)

Infection de l’œil

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Gastroentérite

7 (14,9)

4 (8,2)

0 (0,0)

1 (6,3)

1 (6,7)

12 (10,7)

1 (1,6)

Impétigo

1 (2,1)

2 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Mononucléose infectieuse

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Grippe

8 (17,0)

7 (14,3)

2 (4,3)

3 (18,8)

1 (6,7)

18 (16,1)

3 (4,9)

Infection à mycoplasme

2 (4,3)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Rhinopharyngite

7 (14,9)

5 (10,2)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

12 (10,7)

1 (1,6)

Orchite

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Otite moyenne aiguë

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Parotidite

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Coqueluche

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Pharyngite

3 (6,4)

0 (0,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

4 (3,6)

1 (1,6)

Pneumonie

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Pyélonéphrite

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Infection des voies respiratoires

0 (0,0)

2 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Rhinite

1 (2,1)

2 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Scarlatine

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Sinusite

0 (0,0)

1 (2,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Infection streptococcique

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Amygdalite

7 (14,9)

5 (10,2)

2 (4,3)

1 (6,3)

1 (6,7)

13 (11,6)

3 (4,9)

Infection des voies respiratoires supérieures

14 (29,8)

20 (40,8)

5 (10,9)

2 (12,5)

2 (13,3)

36 (32,1)

7 (11,5)

Infection des voies urinaires

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Varicelle

1 (2,1)

0 (0,0)

2 (4,3)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

2 (3,3)

Infection virale

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (12,5)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Blessure, empoisonnement et complications de l’administration

Fracture de la cheville

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Fracture de la clavicule

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Commotion

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Contusion

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Traumatisme oculaire

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Chute

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Fracture du fémur

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Fracture de la main

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Traumatisme crânien

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Luxation articulaire

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

1 (0,9)

1 (1,6)

Traumatisme articulaire

2 (4,3)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Traumatisme d'un membre

1 (2,1)

1 (2,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

1 (6,7)

2 (1,8)

2 (3,3)

Fracture d’un membre inférieur

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Traumatisme buccal

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Surdosage

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Fracture du radius

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Accident de la route

1 (2,1)

1 (2,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

1 (6,7)

2 (1,8)

2 (3,3)

Fracture du crâne

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Fracture du tibia

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Plaie

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Examens

Baisse des immunoglobulines G sanguines

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Baisse de la testostérone sanguine

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Baisse de la thyréostimuline (TSH) sanguine

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

1 (0,9)

1 (1,6)

Souffle cardiaque

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Diminution de l’hémoglobine

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Fréquence cardiaque irrégulière

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Bruits cardiaques anormaux

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Baisse de la thyroxine

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Baisse de la thyroxine libre

0 (0,0)

2 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Troubles de l’appétit

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Perte d’appétit

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Augmentation de l’appétit

6 (12,8)

5 (10,2)

0 (0,0)

3 (18,8)

0 (0,0)

14 (12,5)

0 (0,0)

Intolérance au lactose

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Baisse marquée de l’apport alimentaire

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs

Arthralgie

2 (4,3)

5 (10,2)

1 (2,2)

0 (0,0)

1 (6,7)

7 (6,3)

2 (3,3)

Problèmes au dos

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Dorsalgie

0 (0,0)

5 (10,2)

1 (2,2)

0 (0,0)

2 (13,3)

5 (4,5)

3 (4,9)

Troubles de la mâchoire

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Malaise dans un membre

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Déformation d’un membre inférieur

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Crampes musculaires

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Douleur cervicale

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Ostéochondrose

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Douleur aux extrémités

1 (2,1)

3 (6,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (3,6)

0 (0,0)

Syndrome fémoropatellaire douloureux

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Périostite

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Scoliose

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Tendinite

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Torticolis

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles du système nerveux

Perturbation de l’attention

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Épilepsie

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Parésie faciale

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Céphalées

5 (10,6)

9 (18,4)

5 (10,9)

2 (12,5)

0 (0,0)

16 (14,3)

5 (8,2)

Migraine

1 (2,1)

1 (2,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

1 (6,7)

3 (2,7)

2 (3,3)

Trouble moteur

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Trouble du système nerveux

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Paresthésie

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Absence épileptique (petit mal)

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Hyperactivité psychomotrice

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Syncope

2 (4,3)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Troubles psychiatriques

Agressivité

3 (6,4)

3 (6,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

6 (5,4)

0 (0,0)

Apathie

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Humeur dépressive

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Dépression

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Trouble dissociatif de l’identité

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Trouble de l’alimentation

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Humeur exaltée

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Humeur euphorique

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Trouble du contrôle des impulsions

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Irritabilité

2 (4,3)

2 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (3,6)

0 (0,0)

Trouble mental

1 (2,1)

0 (0,0)

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

2 (3,3)

Dérèglement de l’humeur

3 (6,4)

7 (14,3)

0 (0,0)

2 (12,5)

0 (0,0)

12 (10,7)

0 (0,0)

Sautes d’humeur

3 (6,4)

3 (6,1)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

6 (5,4)

1 (1,6)

Changement de la personnalité

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Refus scolaire

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Trouble du sommeil

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Phobie sociale

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Symptômes de stress

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles rénaux et urinaires

Calculs vésicaux

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins

Dysménorrhée

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Gynécomastie

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Hydrocèle

0 (0,0)

1 (2,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Ménorragie

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Phimosis

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Torsion testiculaire

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Asthme

1 (2,1)

3 (6,1)

2 (4,3)

1 (6,3)

0 (0,0)

5 (4,5)

2 (3,3)

Toux

2 (4,3)

2 (4,1)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

5 (4,5)

1 (1,6)

Dyspnée

1 (2,1)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Congestion nasale

1 (2,1)

2 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

0 (0,0)

Douleur pharyngolaryngée

1 (2,1)

5 (10,2)

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

6 (5,4)

2 (3,3)

Rhinite allergique

1 (2,1)

3 (6,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (3,6)

0 (0,0)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Taches café au lait

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Kyste dermique

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Dermite allergique

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Eczéma

2 (4,3)

1 (2,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (2,7)

1 (1,6)

Hyperhidrose

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Ongle incarné

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Anomalie de la pigmentation

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,3)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Prurigo

1 (2,1)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

1 (1,6)

Psoriasis

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Trouble cutané

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Urticaire

1 (2,1)

0 (0,0)

2 (4,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

2 (3,3)

Circonstances sociales

Port de lentilles ophtalmiques

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Mort d’un parent

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Mort d’un proche

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Mort d’un frère ou d’une sœur

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Divorce des parents

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (6,7)

0 (0,0)

1 (1,6)

Agression physique

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Tabagisme

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Problème social

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Interventions chirurgicales et médicales

Appendicectomie

1 (2,1)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,8)

0 (0,0)

Opération pour tumeur au cerveau

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (2,2)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

Pose de drain transtympanique

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Correction d’une hernie

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Intervention au ménisque

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Excision d’un néoplasme cutané

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Chirurgie

1 (2,1)

0 (0,0)

1 (2,2)

1 (6,3)

0 (0,0)

2 (1,8)

1 (1,6)

Amygdalectomie

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Extraction dentaire

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Troubles vasculaires

Hypertension

0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

Hypotension

1 (2,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,9)

0 (0,0)

TABLEAU 8 : ÉTUDE TRN 88-080 : EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS CHEZ ≥ 2 % DES SUJETS TRAITÉS PAR GENOTROPIN, ET DONT LE LIEN AVEC LE TRAITEMENT ÉTAIT Probable, Possible, NoN ÉVALUABLE OU INCONNU
a
Incluant tous les sujets traités par GENOTROPIN au sein de la population prise en compte dans l’analyse d’innocuité.
b
Incluant tous les témoins au sein de la population prise en compte dans l’analyse d’innocuité.
c
Fracture de la cheville (n = 1 sous GENOTROPIN), de la clavicule (n = 1 sous GENOTROPIN), du radius (n = 1 sous GENOTROPIN), du tibia (n = 2 sous GENOTROPIN).

Effet indésirable

GENOTROPINa

0,033 et 0,067 mg/kg/j

N = 112

Témoinsb

N = 61

Enfants prépubères

Enfants pubères

0,033 mg/kg/j

N = 47

0,067 mg/kg/j

N = 49

Témoins

N = 46

0,067 mg/kg/j

N = 16

Témoins

N = 15

n

%

N

%

N

%

n

%

N

%

N

%

n

%

Infection des voies respiratoires supérieures

15

13,4

2

3,3

8

17,0

6

12,2

2

4,3

1

6,3

0

0,0

Augmentation de l’appétit

14

12,5

0

0,0

6

12,8

5

10,2

0

0,0

3

18,8

0

0,0

Dérèglement de l’humeur

11

9,8

0

0,0

3

6,4

6

12,2

0

0,0

2

12,5

0

0,0

Céphalées

10

8,9

1

1,6

5

10,6

4

8,2

1

2,2

1

6,3

0

0,0

Grippe

9

8,0

0

0,0

5

10,6

3

6,1

0

0,0

1

6,3

0

0,0

Gastroentérite

6

5,4

0

0,0

3

6,4

3

6,1

0

0,0

0

0,0

0

0,0

Rhinopharyngite

6

5,4

1

1,6

4

8,5

2

4,1

1

2,2

0

0,0

0

0,0

Agressivité

5

4,5

0

0,0

3

6,4

2

4,1

0

0,0

0

0,0

0

0,0

Fracturec

4

3,6

0

0,0

2

4,2

2

4,1

0

0,0

0

0,0

0

0,0

Douleur pharyngolaryngée

4

3,6

1

1,6

1

2,1

3

6,1

1

2,2

0

0,0

0

0,0

Rhinite allergique

4

3,6

0

0,0

1

2,1

3

6,1

0

0,0

0

0,0

0

0,0

Sautes d’humeur

4

3,6

1

1,6

3

6,4

1

2,0

1

2,2

0

0,0

0

0,0

Infection de l’oreille

3

2,7

0

0,0

1

2,1

2

4,1

0

0,0

0

0,0

0

0,0

Amygdalite

3

2,7

2

3,3

0

0,0

2

4,1

2

4,3

1

6,3

0

0,0

Toux

3

2,7

1

1,6

1

2,1

2

4,1

1

2,2

0

0,0

0

0,0

Étude 88-080 : Effets indésirables ayant mené à l’arrêt du traitement

Les effets indésirables qui sont survenus pendant les essais cliniques et qui ont mené à l’arrêt du traitement sont les suivants : trouble dissociatif de l’identité, kyste hypophysaire, sautes d’humeur et irritabilité.

TABLEAU 9 : ÉTUDE CTN 89-050 : Incidence (%) DES EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS PENDANT LE TRAITEMENT CHEZ ≥ 1 % DES Patients

Appareil ou système/terme normalisé

GENOTROPIN

0,047 mg/kg/j

N = 18

Groupe témoin

N = 19

n

%

n

%

TROUBLES ENDOCRINIENS

Hypothyroïdie

2

11,1

0

0,0

Infection

3

16,7

1

5,3

TROUBLES OCULAIRES

Hypermétropie

1

5,6

0

0,0

TROUBLES GÉNÉRAUX ET RÉACTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION

Syndrome pseudogrippal

2

11,1

0

0,0

Éruption cutanée au point d’injection

1

5,6

0

0,0

Pyrexie

1

5,6

0

0,0

EXAMENS

Hausse des taux d’alanine aminotransférase

1

5,6

0

0,0

Hausse des taux d’aspartate aminotransférase

1

5,6

0

0,0

Hausse de l’insulinémie

1

5,6

0

0,0

Baisse de la thyréostimuline (TSH) sanguine

1

5,6

0

0,0

Hausse de la thyréostimuline (TSH) sanguine

1

5,6

0

0,0

Hausse de la triiodothyronine

1

5,6

0

0,0

Hausse de la triglycéridémie

1

5,6

0

0,0

Hausse du pourcentage d’éosinophiles

2

11,1

0

0,0

Baisse du taux d’estradiol

1

5,6

0

0,0

TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION

Intolérance au glucose

1

5,6

0

0,0

Déficit en oligoéléments

1

5,6

0

0,0

TROUBLES DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE

Épanchement de l’oreille moyenne

1

5,6

0

0,0

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

Diarrhée

1

5,6

1

5,3

Nausée

1

5,6

0

0,0

Hernie ombilicale

1

5,6

0

0,0

Vomissements

2

11,1

1

5,3

INFECTIONS ET INFESTATIONS

Amygdalite aiguë

4

22,2

0

0,0

Bronchite

3

16,7

3

15,8

Infection de l’oreille

1

5,6

0

0,0

Infection fébrile

2

11,1

1

5,3

Gastroentérite

2

11,1

1

5,3

Rougeole

0

0,0

1

5,3

Rhinopharyngite

2

11,1

0

0,0

Otite moyenne

1

5,6

1

5,3

Otite moyenne aiguë

0

0,0

1

5,3

Rhinite

2

11,1

0

0,0

Rubéole

1

5,6

0

0,0

Scarlatine

1

5,6

1

5,3

Sinusite

1

5,6

0

0,0

Infection cutanée

1

5,6

0

0,0

Amygdalite

3

16,7

0

0,0

INFECTIONS ET INFESTATIONS

Infection des voies respiratoires supérieures

2

11,1

1

5,3

Varicelle

0

0,0

1

5,3

Infection virale

2

11,1

0

0,0

Infection virale des voies respiratoires supérieures

0

0,0

1

5,3

BLESSURE, EMPOISONNEMENT ET COMPLICATIONS DE L’ADMINISTRATION

Morsure d’arthropode

1

5,6

0

0,0

Commotion

1

5,6

0

0,0

Chute

1

5,6

0

0,0

Fracture du pied

1

5,6

0

0,0

Lésion cutanée

1

5,6

0

0,0

TROUBLES DES TISSUS MUSCULOSQUELETTIQUES ET CONJONCTIFS

Arthralgie

1

5,6

0

0,0

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX

Perturbation de l’attention

1

5,6

0

0,0

Étourdissements

1

5,6

0

0,0

Céphalées

4

22,2

0

0,0

Altération mentale

1

5,6

0

0,0

Absence épileptique (petit mal)

1

5,6

0

0,0

TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES

Leucocyturie

1

5,6

0

0,0

TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET DES SEINS

Balanite

0

0,0

1

5,3

Induration mammaire

1

5,6

0

0,0

Gonflement des seins

1

5,6

0

0,0

Gynécomastie

1

5,6

0

0,0

TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX

Asthme

0

0,0

1

5,3

Toux

1

5,6

0

0,0

Douleur pharyngolaryngée

1

5,6

0

0,0

TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS

Dermite allergique

1

5,6

0

0,0

Dermite atopique

1

5,6

0

0,0

Eczéma

1

5,6

0

0,0

Hyperhidrose

1

5,6

0

0,0

Névrodermite

1

5,6

1

5,3

Prurit

1

5,6

0

0,0

Psoriasis

1

5,6

0

0,0

INTERVENTIONS CHIRURGICALES ET MÉDICALES

Adénoïdectomie

0

0,0

1

5,3

Adéno-amygdalectomie

0

0,0

1

5,3

Myringotomie

0

0,0

1

5,3

Ablation de polypes nasaux

0

0,0

1

5,3

Cure de hernie ombilicale

1

5,6

0

0,0

Essais cliniques menés chez des enfants de petite taille idiopathique
Dans les études sur la petite taille idiopathique, les effets indésirables respiratoires observés le plus fréquemment, chez ≥ 5 % des sujets, incluaient les infections et les infestations (infections des voies respiratoires supérieures, grippe, amygdalite et rhinopharyngite).

Parmi les 15 sujets ayant souffert d’une infection des voies respiratoires supérieures pendant l’étude déterminante, huit étaient prépubères et recevaient GENOTROPIN à la dose de 0,033 mg/kg/jour, alors que les sept autres (dont six étaient prépubères et un, pubère) recevaient GENOTROPIN à la dose de 0,067 mg/kg/jour.

La grippe a touché quatre sujets (dont trois étaient prépubères et un, pubère) du groupe 0,067 mg/kg/jour et cinq sujets du groupe 0,033 mg/kg/jour. Par ailleurs, seuls des patients prépubères sous GENOTROPIN ont fait état d’une rhinopharyngite (dont quatre dans le groupe 0,033 mg/kg/jour et deux dans le groupe 0,067 mg/kg/jour).

Adultes

Essais cliniques menés chez des adultes ayant un déficit en hormone de croissance
On a rapporté deux cas de récidive tumorale, dont un adénome hypophysaire et un craniopharyngiome. La récidive tumorale n’est pas un phénomène inhabituel chez une telle population de patients, mais il n’est pas encore possible d’en comparer la fréquence entre les patients sous hormone de croissance et ceux qui ne le sont pas.

Dans les essais cliniques menés sur l’emploi de GENOTROPIN auprès de 1145 adultes ayant un déficit en hormone de croissance, les effets indésirables consistaient majoritairement en des symptômes légers à modérés de rétention hydrique (enflure ou œdème périphérique, arthralgie, douleur et raideur dans les membres, myalgie, paresthésie et hypoesthésie). Ces effets indésirables, rapportés peu de temps après l’instauration du traitement, tendaient à être passagers et/ou à disparaître après une réduction de la dose.

Le tableau 10 indique les effets indésirables rapportés par ≥ 5 % des adultes qui présentaient un déficit en hormone de croissance et qui ont reçu GENOTROPIN pendant des périodes plus ou moins longues dans le cadre des essais cliniques. Il indique également l’incidence de ces mêmes effets indésirables parmi les sujets témoins au cours de la phase de traitement à double insu de six mois.

TABLEAU 10 : EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS PAR ≥ 5 % DES 1145 ADULTES AYANT UN DÉFICIT EN HORMONE DE CROISSANCE ET QUI ONT REÇU GENOTROPIN OU UN PLACEBO PENDANT LES ESSAIS CLINIQUES (EFFETS REGROUPÉS SELON LA DURÉE DU TRAITEMENT)
 
*Augmentation significative par rapport au placebo; ≤ 0,025 selon la méthode exacte de Fisher (unilatérale).
 

n = nombre de patients traités pendant la période indiquée.

 

% = pourcentage de patients ayant signalé l’effet indésirable en question pendant la période indiquée.

 

Phase à double insu

Phase ouverte

GENOTROPIN

Effet indésirable

Placebo

0-6 mois

n = 572

% de patients

GENOTROPIN

0-6 mois

n = 573

% de patients

6-12 mois

n = 504

% de patients

12-18 mois

n = 63

% de patients

18-24 mois

n = 60

% de patients

Enflure périphérique

5,1

17,5*

5,6

0

1,7

Arthralgie

4,2

17,3*

6,9

6,3

3,3

Infection des voies respiratoires supérieures

14,5

15,5

13,1

15,9

13,3

Douleur aux membres

5,9

14,7*

6,7

1,6

3,3

Œdème périphérique

2,6

10,8*

3,0

0

0

Paresthésie

1,9

9,6*

2,2

3,2

0

Céphalées

7,7

9,9

6,2

0

0

Raideur des membres

1,6

7,9*

2,4

1,6

0

Fatigue

3,8

5,8

4,6

6,3

1,7

Myalgie

1,6

4,9*

2,0

4,8

6,7

Dorsalgie

4,4

2,8

3,4

4,8

5,0

Études de prolongation menées chez des adultes
Dans les études de prolongation élargies menées à la suite des premiers essais cliniques, 12 des 3031 patients (0,4 %) ont développé un diabète pendant le traitement par GENOTROPIN. Ces 12 patients présentaient toutefois des facteurs de risque (taux élevé d’hémoglobine glyquée et/ou forte obésité) avant de recevoir GENOTROPIN. Parmi les 3031 patients traités par GENOTROPIN, 61 (2 %) ont ressenti des symptômes du syndrome du canal carpien, qui se sont estompés après une réduction de la dose ou une interruption du traitement (52) ou encore une intervention chirurgicale (9). Parmi les autres effets indésirables rapportés, mentionnons l’œdème généralisé et l’hypoesthésie.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Comme ces manifestations sont signalées sur une base volontaire et que le nombre de patients sous traitement est incertain, il n’est pas toujours possible d’évaluer de manière fiable leur fréquence ni d’établir une relation causale avec l’utilisation de GENOTROPIN. Les effets indésirables signalés chez les enfants et les adultes depuis la commercialisation du produit sont les mêmes que ceux qui ont été mentionnés précédemment (voir Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas de leucémie ont été signalés chez un petit nombre d’enfants qui présentaient un déficit en hormone de croissance et qui ont été traités par la somatropine, le somatrem (rhGH méthionylée) ou une hormone de croissance d’origine hypophysaire. On ne peut cependant affirmer si ces cas sont liés au traitement, au déficit en hormone de croissance proprement dit ou à d’autres traitements administrés en concomitance telle la radiothérapie. Compte tenu des données dont ils disposent à l’heure actuelle, les experts n’ont pas été en mesure d’établir une relation causale avec l’hormonothérapie. Le risque chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance, s’il en existe un, reste à déterminer (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant l’emploi approprié de la somatropine : céphalées (enfants et adultes), gynécomastie (enfants) et pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

De nouveaux cas de diabète de type 2 ont été signalés.

Des cas d’épiphysiolyse fémorale supérieure et de maladie de Legg-Perthes-Calvé (ostéochondrite primitive de la hanche) ont été signalés chez des enfants traités par l’hormone de croissance. Aucun lien de causalité n’a été établi avec la somatropine.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

Les interactions entre GENOTROPIN et d’autres médicaments n’ont fait l’objet d’aucune étude étant donné que la séquence d’acides aminés de la somatropine recombinante est la même que celle de l’hormone de croissance hypophysaire.    

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450)

Selon certaines données publiées, un traitement par l’hormone de croissance augmente la clairance de l’antipyrine sous la médiation du cytochrome P450 chez l’humain. Ces données portent à croire que l’administration d’hormone de croissance peut modifier la clairance des composés (corticostéroïdes, stéroïdes sexuels, anticonvulsivants, cyclosporine) reconnus pour être métabolisés par les enzymes hépatiques du cytochrome P450. Une surveillance étroite est donc conseillée lorsque de tels composés sont administrés en concomitance avec l’hormone de croissance.

11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1

La 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11βHSD-1) est une enzyme microsomale essentielle à la conversion de la cortisone en cortisol, son métabolite actif, dans les tissus hépatiques et les tissus adipeux. L’hormone de croissance et la somatropine inhibent cette enzyme. C’est pourquoi les personnes dont le déficit en hormone de croissance n’est pas traité présentent un taux relativement plus élevé de 11βHSD-1 et de cortisol sérique. L’instauration d’un traitement par la somatropine peut avoir pour effet d’inhiber la 11βHSD-1, de réduire les taux sériques de cortisol et, par conséquent, de révéler une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée. Un traitement substitutif par des glucocorticoïdes pourrait ainsi s’imposer chez les patients traités par la somatropine. Par ailleurs, les patients ayant reçu un diagnostic d’insuffisance surrénale qui sont déjà sous glucocorticoïdes pourraient devoir en augmenter les doses d’entretien ou les doses administrées en situation de stress une fois mis en route le traitement par la somatropine, surtout s’ils prennent de l’acétate de cortisone ou de la prednisone, dont la conversion en métabolites biologiquement actifs dépend de l’activité de la 11βHSD-1.

Glucocorticothérapie concomitante

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes peut inhiber les effets stimulants de l’hormone de croissance sur la croissance. Par conséquent, il faut en régler la dose avec soin chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance et en hormone adrénocorticotrope (ACTH). Il convient donc de surveiller attentivement les répercussions possibles du traitement par des glucocorticoïdes sur la croissance des patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et métabolisme et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1).

Les patients ayant un déficit en ACTH doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de prévenir une insuffisance surrénale.

Estrogènes administrés par voie orale

Les patientes sous estrogénothérapie substitutive orale peuvent avoir besoin de doses de somatropine plus élevées pour atteindre l’objectif thérapeutique prédéfini. Si une femme traitée par la somatropine entreprend une estrogénothérapie orale, il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose de somatropine afin que le taux sérique d’IGF-1 demeure dans la fourchette des valeurs normales pour l’âge. Cependant, la dose hebdomadaire maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

Si une femme traitée par la somatropine cesse une estrogénothérapie orale, il pourrait être nécessaire de réduire la dose de somatropine afin d’éviter un taux excessif d’hormone de croissance et/ou des effets indésirables.

Insuline et/ou hypoglycémiants oraux/injectables

Il pourrait être nécessaire de modifier les doses d’insuline et/ou d’hypoglycémiants oraux ou injectables chez les diabétiques qui entreprennent un traitement par la somatropine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Posologie Et Mode D’administration

Le traitement par GENOTROPIN (somatropine pour injection) doit se faire sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge du retard de croissance associé à un déficit en hormone de croissance, au syndrome de Turner, à un retard de croissance intra-utérin ou à une petite taille idiopathique chez l’enfant, ainsi que du déficit en hormone de croissance chez l’adulte apparu pendant l’enfance ou à l’âge adulte.

La dose et le schéma posologique de GENOTROPIN doivent être individualisés en fonction des effets du traitement sur la croissance de chaque patient.

Chez les enfants, la réponse à la somatropine tend à diminuer au fil du temps. Cela dit, si la croissance ne s’accélère pas, surtout pendant la première année du traitement, il y a lieu d’évaluer attentivement l’observance thérapeutique et les autres causes possibles de retard de croissance (hypothyroïdie, sous-alimentation, âge osseux avancé et anticorps dirigés contre la rhGH).

Le traitement de l’insuffisance staturale par GENOTROPIN doit être interrompu dès que les épiphyses sont soudées.

Dose recommandée et réglage posologique

Posologie recommandée de GENOTROPIN :

 
s.-c. = sous-cutanée
1

La posologie de GENOTROPIN doit être ajustée pour chaque patient.

2
La dose finale doit être augmentée au besoin selon l’âge et le sexe du patient jusqu’à concurrence de la dose d’entretien quotidienne maximale de 1,33 mg. Les femmes peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée que les hommes. C’est donc dire que les femmes, particulièrement celles sous estrogénothérapie substitutive orale, risquent de recevoir un traitement sous-optimal. Comme la production d’hormone de croissance diminue normalement avec l’âge, la dose requise pourrait être moindre.
3
Le traitement devrait être interrompu lorsque le patient a pratiquement atteint sa taille adulte (VCS < 2 cm/année et/ou âge osseux > 16 ans chez les garçons et > 14 ans chez les filles) ou une taille se situant à l’intérieur des limites de la normale chez l’adulte (score Z > −2).
4

GENOTROPIN peut être administré dans la cuisse, la fesse ou l’abdomen; il faut faire la rotation quotidienne des points d’injection pour diminuer les risques de lipoatrophie.

Indication

Posologie recommandée (mg/kg)

Voie4

Commentaires

Déficit en hormone de croissance chez l’enfant1

0,16-0,24 mg/kg/sem.

s.-c.

Fractionner en 6 ou 7 doses.

Le diagnostic de déficit en hormone de croissance doit être confirmé avant l’administration de GENOTROPIN.

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte

0,15-0,3 mg/jour2

s.-c.

Fractionner en 6 ou 7 doses.

Syndrome de Turner1

0,33 mg/kg/sem.

s.-c.

Fractionner en 6 ou 7 doses.

Petite taille idiopathique1

JUSQU’À 0,47 mg/kg/sem.3

s.-c.

Fractionner en 6 ou 7 doses.

Retard de croissance intra-utérin1

JUSQU’À 0,48 mg/kg/sem.

s.-c.

Fractionner en 6 ou 7 doses.

Déficit en hormone de croissance chez l’adulte
La réponse clinique, les effets indésirables et le dosage sérique de l’IGF-1 peuvent guider le réglage posologique. Le taux d’IGF-1 ne devrait pas dépasser la limite supérieure de la normale enregistrée chez des sujets du même âge et du même sexe. 

Il est recommandé de procéder à un dosage de l’IGF-1 à intervalles réguliers et de réduire la dose d’hormone de croissance chez les enfants dont le taux d’IGF-1 plasmatique dépasse par plus de 2 écarts types la valeur de référence.

Retard de croissance intra-utérin (RCIU)
La littérature médicale récente recommande d’instaurer le traitement par la somatropine à des doses plus élevées (p. ex., 0,48 mg/kg/semaine), en particulier chez les enfants de très petite taille (score Z pour la taille < −3) et les enfants pubères ou plus vieux. Une réduction graduelle de la dose (jusqu’à 0,24 mg/kg/semaine) doit être envisagée si un rattrapage important du retard de croissance est observé au cours des premières années du traitement. En revanche, chez les enfants plus jeunes (< 4 ans environ) dont la petite taille est moins marquée (score Z initial pour la taille variant de −2 à −3), il faut envisager d’instaurer le traitement à une dose plus faible (p. ex., 0,24 mg/kg/semaine) que l’on augmentera au besoin, avec le temps. Les effets du traitement sur la croissance doivent être surveillés de près chez tous les enfants, et il faut ajuster la dose de somatropine s’il y a lieu.

L’administration devrait se poursuivre jusqu’à l’arrêt de la croissance du patient (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie chez l’humain, Pharmacodynamie). Le traitement devrait être abandonné après un an si le score Z pour la VCS est < +1. Il en est de même si la VCS est < 2 cm/année et, si besoin est de confirmer, si l’âge osseux est > 14 ans chez les filles ou > 16 ans chez les garçons (âge correspondant à la soudure des épiphyses).

Dans les cas de RCIU, on recommande de procéder à un dosage de l’IGF-1 avant le début du traitement, puis tous les 6 mois par la suite. Si, à plusieurs reprises, le taux d’IGF-1 dépasse par plus de 2 écarts types la valeur de référence pour l’âge et le statut pubertaire de l’enfant, on pourrait envisager de régler la dose en fonction du rapport IGF-1/IGFBP-3. 

Administration

Pour plus de détails, voirPARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.

Avant d’administrer un produit parentéral, il faut l’examiner visuellement pour s’assurer de l’absence de particules ou de changement de couleur, si la solution et le contenant le permettent. N’injectez PAS la solution si elle est trouble.

Surdosage

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Surdosage aigu

On possède peu de renseignements sur le surdosage aigu ou chronique de GENOTROPIN (somatropine pour injection). On sait cependant que l’administration intraveineuse d’hormone de croissance entraîne une baisse ponctuelle de la glycémie, suivie d’une hyperglycémie. On croit que l’administration de doses élevées de GENOTROPIN par voie sous-cutanée ou intramusculaire pourrait, en de rares occasions, avoir le même effet. 

Surdosage chronique

Un surdosage chronique peut engendrer des signes et des symptômes d’acromégalie compatibles avec une surproduction d’hormone de croissance humaine.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est une hormone polypeptidique produite par recombinaison génétique. La séquence d’acides aminés du produit est identique à celle de l’hormone de croissance hypophysaire humaine. GENOTROPIN stimule la croissance staturale des enfants ayant un déficit en hormone de croissance. In vitro, les épreuves cliniques et précliniques ont montré que GENOTROPIN est équivalent à l’hormone de croissance hypophysaire sur le plan thérapeutique, et qu’il a un profil pharmacocinétique comparable chez les adultes en santé. 

Chez l’enfant, le traitement du déficit en hormone de croissance par GENOTROPIN accélère la vitesse de croissance et augmente le taux d’IGF-1 (facteur de croissance insulinomimétique de type 1) dans des proportions similaires à celles que l’on observe après un traitement par l’hormone de croissance hypophysaire. 

Chez l’adulte, le traitement du déficit en hormone de croissance par GENOTROPIN élève les taux sériques d’IGF-1 à un niveau normal, en plus d’améliorer la composition corporelle et la qualité de vie.

On a par ailleurs démontré que GENOTROPIN et l’hormone de croissance hypophysaire exercent les actions décrites dans les paragraphes qui suivent.

Croissance tissulaire

Croissance du squelette : GENOTROPIN stimule la croissance du squelette chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance. La croissance staturale mesurable observée après l’administration de GENOTROPIN ou d’hormone de croissance hypophysaire est le résultat de l’action exercée sur le cartilage de conjugaison des os longs. Les taux sériques d’IGF-1, qui pourraient contribuer à la croissance du squelette, sont généralement bas chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance, mais tendent à augmenter au cours du traitement par GENOTROPIN, tout comme les taux sériques moyens de phosphatase alcaline.

Croissance des cellules : On a démontré que les enfants qui sont de petite taille en raison d’un déficit en hormone de croissance endogène ont moins de cellules musculaires striées que les enfants en santé. Le traitement par GENOTROPIN entraîne une augmentation à la fois du nombre et de la taille des cellules musculaires.

Métabolisme des protéines

La croissance staturale est facilitée en partie par la synthèse accrue de protéines cellulaires. L’instauration d’un traitement par l’hormone de croissance hypophysaire est suivie d’une rétention azotée, qui se manifeste par une diminution de l’azote uréique sanguin et de l’excrétion urinaire d’azote. Le traitement par GENOTROPIN entraîne une baisse similaire de l’azote uréique sanguin. Chez les adultes présentant un déficit en hormone de croissance, le traitement par GENOTROPIN stimule la synthèse protéique et augmente la masse corporelle maigre dans l’ensemble. 

Métabolisme des glucides

Les enfants atteints d’hypopituitarisme connaissent parfois une hypoglycémie à jeun, laquelle peut être atténuée par le traitement par GENOTROPIN. De fortes doses d’hormone de croissance humaine peuvent toutefois provoquer une intolérance au glucose.

 Métabolisme des lipides

Chez des patients ayant un déficit en hormone de croissance, l’administration de somatropine recombinante a entraîné une mobilisation des lipides, une réduction des réserves de graisse corporelle et une augmentation des taux plasmatiques d’acides gras.

Métabolisme des minéraux et des marqueurs osseux

Tout comme l’hormone de croissance hypophysaire, la somatropine provoque une rétention du sodium, du potassium et du phosphore chez l’enfant. Chez l’adulte traité, les taux d’ostéocalcine et de procollagène augmentent de façon notable. Le traitement par GENOTROPIN ou l’hormone de croissance hypophysaire est associé à une hausse des concentrations sériques de phosphate inorganique chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance, mais ne modifie pas de façon significative la calcémie. L’hormone de croissance pourrait cependant augmenter la calciurie.

Qualité de vie

Des améliorations notables de la qualité de vie, telle qu’évaluée à l’aide du questionnaire Nottingham Health Profile, ont été observées sur les plans de l’énergie et du sommeil au sein du groupe traité par l’hormone de croissance par comparaison avec le groupe placebo. Le score total du bien-être obtenu à l’échelle PGWB (Psychological General Well-Being) a été nettement meilleur dans le groupe traité que dans le groupe témoin. Une tendance à l’amélioration a été notée dans le groupe traité pour ce qui est des paramètres de l’anxiété, de la dépression et du bien-être positif, mais l’effet du traitement n’était pas statistiquement significatif.

Pharmacocinétique

La réponse à GENOTROPIN n’est apparemment pas différente, que le produit soit administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée, lorsque la fréquence d’administration est la même.

Lorsqu’on a comparé la biodisponibilité relative de GENOTROPIN à celle d’un produit de référence (Kabi, fiole de 4 UI) à une dose courante (0,1 UI/kg), les deux préparations MiniQuick (0,4 et 2,0 mg) ont satisfait aux normes de bioéquivalence telles que formulées dans la ligne directrice canadienne intitulée Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques.

Absorption

Le profil pharmacocinétique de GENOTROPIN est similaire après administration intramusculaire et après administration sous-cutanée. Aucune différence significative n’a été notée entre les deux voies d’administration pour ce qui est du délai d’obtention de la concentration maximale (Tmax), de la concentration maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe.

L’absorption de GENOTROPIN est d’environ 80 % après injection sous-cutanée. Les concentrations sériques maximales sont atteintes de 3 à 4 heures après l’injection.

Stabilité Et Conservation

GENOTROPIN GoQuick :

Avant la reconstitution :
Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) jusqu’à la date de péremption. Ne pas congeler. Ne pas agiter. Laisser le produit dans son emballage original afin de le protéger de la lumière.

Le stylo GoQuick peut se conserver à la température ambiante (≤ 25 °C) pendant un maximum de 4 semaines sans jamais le remettre au réfrigérateur. Après cette période de 4 semaines, il faut le jeter.

Après la reconstitution :
Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) pendant un maximum de 4 semaines. Ne pas congeler. Ne pas agiter. Laisser le produit dans son emballage original afin de le protéger de la lumière.

Une fois sortie du réfrigérateur, la solution reconstituée peut être conservée pendant une période maximale de 2 heures à la température ambiante avant chaque injection. Lorsque l’administration est terminée, remettre la solution reconstituée au réfrigérateur. Ce cycle peut être répété durant la période de conservation de 4 semaines.

GENOTROPIN MiniQuick :

Avant la reconstitution :
Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) jusqu’à la date de péremption. Ne pas congeler. Ne pas agiter. Laisser le produit dans son emballage original afin de le protéger de la lumière.

La seringue MiniQuick peut se conserver à la température ambiante (≤ 25 °C) pendant un maximum de 6 mois sans jamais la remettre au réfrigérateur. Après quoi, il faut la jeter.

Après la reconstitution :
Utiliser immédiatement ou conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) et utiliser dans les 24 heures qui suivent. Ne pas congeler. Ne pas agiter. Laisser le produit dans son emballage original afin de le protéger de la lumière.

Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement

Présentation

GENOTROPIN GoQuick :

Dispositif d’administration de l’hormone de croissance composé d’une cartouche à deux compartiments renfermant GENOTROPIN (et un agent de conservation)
Stylo prérempli GoQuick contenant 5 mg (code de couleur : vert)
Stylo prérempli GoQuick contenant 5,3 mg (code de couleur : bleu)
Stylo prérempli GoQuick contenant 12 mg (code de couleur : violet)

Stylos GoQuick contenant 5,0 mg, 5,3 mg ou 12 mg : emballages de 1 et de 5

Il est possible que tous les formats et toutes les teneurs ne soient pas commercialisés au Canada.

GENOTROPIN MiniQuick :

Dispositif d’administration de l’hormone de croissance composé d’une cartouche à deux compartiments renfermant GENOTROPIN (sans agent de conservation)

Seringues contenant 1,2 mg, 1,6 mg, 1,8 mg ou 2,0 mg : emballages de 4
Seringues contenant 0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg ou 2,0 mg : emballages de 7 ou de 28 (4 x 7)

Il est possible que tous les formats et toutes les teneurs ne soient pas commercialisés au Canada.

Veuillez consulter le mode d’emploi qui accompagne chaque dispositif d’administration.

Composition

GENOTROPIN (somatropine pour injection) est une poudre lyophilisée stérile de couleur blanche contenant une hormone de croissance recombinante humaine (rhGH) hautement purifiée pour injection sous-cutanée. 

Une fois reconstituée, la solution de somatropine recombinante a une osmolalité d’environ 300 mOsm/kg et un pH d’environ 6,7. La concentration de la solution reconstituée varie suivant la teneur et la présentation.

GENOTROPIN GoQuick :

Cartouche de verre (de type 1) contenant la poudre et 1,14 mL de diluant dans deux compartiments séparés par un piston de caoutchouc (bromobutyle). Elle est scellée à une extrémité par un disque de caoutchouc (bromobutyle) et un capuchon d’aluminium et, à l’autre extrémité, par un bouchon de caoutchouc (bromobutyle). La cartouche est enchâssée dans un stylo multidose prérempli jetable. Les présentations GENOTROPIN GoQuick contenant 5 mg, 5,3 mg ou 12 mg de poudre lyophilisée renferment du m-crésol; elles ne doivent pas être utilisées chez les patients hypersensibles à cet agent de conservation.

GENOTROPIN MiniQuick :

Cartouche de verre (de type 1) contenant la poudre et 0,275 mL de diluant dans deux compartiments séparés par un piston de caoutchouc (bromobutyle). Elle se présente sous forme de seringue à dose unique. La cartouche est scellée aux deux extrémités par un bouchon de caoutchouc (bromobutyle) et enchâssée dans un manchon en plastique doté d’un piston et d’une collerette. Les présentations GENOTROPIN MiniQuick ne contiennent aucun agent de conservation.

Composition de GENOTROPIN MiniQuick après reconstitution

Présentation

Quantité par seringue

GENOTROPIN MiniQuick

0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg ou 2,0 mg/seringue

0,22-2,2 mg de somatropine pour injection

0,23 mg de glycine

13,8 mg de mannitol

0,050 mg de phosphate monosodique anhydre

0,027 mg de phosphate disodique anhydre

eau pour injection jusqu’à 0,28 mL

Composition de GENOTROPIN GoQuick après reconstitution

Présentation

Quantité par mL

GENOTROPIN GoQuick

5 mg/stylo

5,3 mg/stylo

5,0-5,3 mg de somatropine pour injection

2 mg de glycine

41 mg de mannitol

0,29 mg de phosphate monosodique anhydre

0,28 mg de phosphate disodique anhydre

3 mg de métacrésol

eau pour injection jusqu’à 1 mL

GENOTROPIN GoQuick

12 mg/stylo

12,0 mg de somatropine pour injection

2 mg de glycine

40 mg de mannitol

0,41 mg de phosphate monosodique anhydre

0,40 mg de phosphate disodique anhydre

3 mg de métacrésol

eau pour injection jusqu’à 1 mL

 

Numéro de contrôle : 219581
3 décembre 2018

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