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FRAGMIN (daltéparine sodique)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie
d’administration

Présentation et teneur

Excipients
d’importance
clinique

Parentérale

Solutionpour injection

Ampoule :
10 000 UI (anti-facteur Xa)/1 mL
Fiole à doses multiples :
25 000 UI (anti-facteur Xa)/mL, 3,8 mL
Fiole unidose :
2500 UI (anti-facteur Xa)/mL, 4 mL
Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille

2500 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL
3500 UI (anti-facteur Xa)/0,28 mL
5000 UI (anti-facteur Xa)/0,2 mL
7500 UI (anti-facteur Xa)/0,3 mL
10 000 UI (anti-facteur Xa)/0,4 mL
12 500 UI (anti-facteur Xa)/0,5 mL
15 000 UI (anti-facteur Xa)/0,6 mL
18 000 UI (anti-facteur Xa)/0,72 mL

Voir PRÉSENTATION,
COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT

pour connaître la liste
complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

FRAGMIN (daltéparine sodique injectable) est indiqué pour :

 

  • la thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale;
  • le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë;
  • les cardiopathies ischémiques instables, c’est-à-dire angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q;
  • la prévention de la coagulation dans le système extracorporel au cours de l’hémodialyse et de l’hémofiltration chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale aiguë ou chronique;
  • le traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer;
  • la réduction de la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés qui présentent une restriction grave de leur mobilité au cours d’une affection aiguë. Aucune baisse de la mortalité attribuable à des manifestations ou à des complications thromboemboliques n’a été démontrée.

Contre-Indications

FRAGMIN ne doit pas être administré dans les circonstances suivantes :
 

  • hypersensibilité à FRAGMIN ou à l’un de ses composants, notamment l’alcool benzylique (lorsqu’on utilise la fiole à doses multiples de 25 000 UI) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes); ou à d’autres héparines de bas poids moléculaire et/ou à l’héparine ou aux produits dérivés du porc;
  • antécédents confirmés ou soupçonnés de thrombocytopénie à médiation immunitaire provoquée par l’héparine (thrombocytopénie grave d’apparition retardée), et/ou patients chez lesquels un test d’agrégation plaquettaire in vitro se révèle positif en présence de FRAGMIN;
  • endocardite infectieuse (endocardite lente, endocardite aiguë ou subaiguë);
  • hémorragie évolutive impossible à réprimer;
  • troubles majeurs de la coagulation sanguine;
  • ulcère gastroduodénal aigu;
  • hémorragie cérébrale;
  • hypertension grave non maîtrisée;
  • rétinopathie diabétique ou hémorragique;
  • autres affections ou maladies pouvant entraîner un risque accru d’hémorragie;
  • lésions et interventions chirurgicales touchant le système nerveux central, les yeux ou les oreilles.
  • L’anesthésie rachidienne/péridurale est contre-indiquée lorsqu’un traitement concomitant par de fortes doses répétées de FRAGMIN (de 100 à 120 UI/kg, 2 fois par jour, ou 200 UI/kg, 1 fois par jour, soit les doses recommandées entre autres en cas de thrombose veineuse profonde et de coronaropathie instable) est nécessaire, en raison du risque accru d’hémorragie.

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions particulières La fiole à doses multiples de FRAGMIN (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique (14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé au syndrome de halètement (en anglais, gasping syndrome), potentiellement mortel, chez des nouveau-nés. L’alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer FRAGMIN conservé avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte (voir Populations particulières, Femmes enceintes).

Généralités

NE PAS administrer FRAGMIN par voie intramusculaire.

FRAGMIN NE PEUT ÊTRE UTILISÉ DE FAÇON INTERCHANGEABLE (UNITÉ POUR UNITÉ) AVEC L’HÉPARINE NON FRACTIONNÉE (HNF) OU D’AUTRES HÉPARINES DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE (HBPM), CAR ELLES DIFFÈRENT AUX CHAPITRES SUIVANTS : PROCÉDÉ DE FABRICATION, RÉPARTITION DU POIDS MOLÉCULAIRE, ACTIVITÉS ANTI-Xa ET ANTI-IIa, UNITÉS ET POSOLOGIE. IL FAUT ACCORDER UNE ATTENTION PARTICULIÈRE AUX DIRECTIVES D’UTILISATION PROPRES À CHAQUE PRODUIT LORS DE TOUTE MODIFICATION DU TRAITEMENT.

Système cardiovasculaire

Utilisation chez les patients porteurs d’une valvule cardiaque prothétique : Des cas de thrombose due à une prothèse valvulaire ont été signalés chez des patients ayant reçu des héparines de bas poids moléculaire en thromboprophylaxie. Certains de ces patients étaient des femmes enceintes chez qui la thrombose s’est révélée mortelle et/ou a entraîné la mort de leur fœtus. Les femmes enceintes sont exposées à un risque plus élevé de thromboembolie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Utilisation en cas de cardiopathie ischémique instable : Lorsqu’un traitement thrombolytique est considéré comme approprié pour des patients présentant une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, l’utilisation concomitante d’un anticoagulant tel que FRAGMIN peut accroître le risque d’hémorragie.

Appareil digestif

Utiliser FRAGMIN avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’ulcération digestive.

Troubles sanguins

Hémorragie : Des saignements peuvent se produire lors de l’utilisation d’héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire. Comme c’est le cas avec d’autres anticoagulants, il faut faire preuve d’une extrême prudence chez les patients qui présentent un risque accru d’hémorragie. Une hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège lors du traitement par FRAGMIN. Une chute inattendue de l’hématocrite ou de la tension artérielle doit inciter à la recherche d’un siège d’hémorragie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Hémorragie, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Plaquettes/Thrombocytopénie : La numération des plaquettes doit se faire avant le début du traitement par FRAGMIN et, par la suite, 2 fois par semaine jusqu’à la fin du traitement. Il faut surveiller de près toute thrombocytopénie, quelle qu’en soit l’ampleur. Une thrombocytopénie provoquée par l’héparine peut se produire lors de l’administration de FRAGMIN. On ne connaît pas encore sa fréquence.

Il faut user de prudence lorsqu’on administre FRAGMIN à des personnes atteintes d’une thrombocytopénie congénitale ou d’origine médicamenteuse ou encore d’anomalies plaquettaires.

Pendant l’administration de FRAGMIN, il faut être prudent en cas de thrombocytopénie à développement rapide ou de thrombocytopénie grave (< 100 000/mL). Un résultat positif ou inconnu aux tests in vitro des anticorps antiplaquettes en présence de FRAGMIN ou d’autres héparines de bas poids moléculaire et/ou d’autres héparines en général constitue une contre- indication de FRAGMIN.

Fonction hépatique

Utiliser FRAGMIN avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car ils peuvent être exposés à un risque accru d’hémorragie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Foie).

Hyperkaliémie

L’héparine et l’héparine de bas poids moléculaire peuvent inhiber la sécrétion d’aldostérone par les glandes surrénales, ce qui peut entraîner une hyperkaliémie, particulièrement chez les patients souffrant de diabète, d’insuffisance rénale chronique ou d’acidose métabolique préexistante, qui ont un taux élevé de potassium plasmatique ou qui prennent des médicaments d’épargne potassique. Il importe de mesurer le taux de potassium plasmatique chez ces patients.

Ostéoporose

L’administration prolongée d’héparine a été associée à un risque d’ostéoporose. Même si cet effet n’a pas été observé dans le cas de la daltéparine, on ne peut en exclure la possibilité (voir TOXICOLOGIE, Toxicité à long terme, Toxicologie chez l’humain).

Considérations périopératoires

Hématome rachidien/péridural

En cas d’anesthésie centrale (péridurale ou rachidienne) ou de ponction rachidienne, les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à l’aide d’héparines de bas poids moléculaire ou d’héparinoïdes pour la prévention des complications thromboemboliques sont exposés à un risque d’hématome rachidien ou péridural pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente.

Le risque de survenue de ces manifestations est accru par l’emploi de cathéters périduraux à demeure destinés à l’administration de l’analgésie ou par l’emploi concomitant de médicaments ayant un effet sur l’hémostase, par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiplaquettaires et d’autres anticoagulants. Le risque semble également plus grand à la suite d’une ponction rachidienne ou péridurale traumatique ou répétée.

Les patients doivent être surveillés fréquemment en vue du dépistage des signes et des symptômes d’atteinte neurologique. Si de tels signes et symptômes sont notés, un traitement urgent s’impose.

Le médecin doit peser les bienfaits et les risques d’une intervention sous anesthésie centrale chez les patients qui sont sous anticoagulothérapie ou que l’on prévoit mettre sous anticoagulothérapie à des fins de thromboprophylaxie (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Lorsqu’une dose plus forte (5000 UI par voie sous-cutanée [s.-c.]) de FRAGMIN est administrée pour une thromboprophylaxie en association avec une chirurgie, on ne doit pratiquer aucune intervention rachidienne/péridurale pendant au moins 12 heures après l’administration de la dernière dose de FRAGMIN et on ne doit pas administrer la dose suivante moins de 12 heures après l’anesthésie. Par contre, lorsqu’une dose plus faible (2500 UI par voie s.-c.) de FRAGMIN est administrée, le traitement peut être amorcé de 1 à 2 heures avant l’intervention chirurgicale. FRAGMIN doit être injecté après l’anesthésie rachidienne/péridurale, et seulement si l’anesthésiste estime que la ponction rachidienne/péridurale s’est déroulée sans complications. Les cathéters à demeure ne doivent pas être retirés ni manipulés pendant au moins 10 à 12 heures après l'administration de la dernière dose de FRAGMIN.

Chez les patients recevant la daltéparine aux doses thérapeutiques les plus fortes (p. ex., 100 à 120 UI/kg toutes les 12 heures ou 200 UI/kg 1 fois par jour), il faut attendre au moins 24 heures après l’administration de la dernière dose avant d’insérer ou de retirer un cathéter péridural ou rachidien. De telles circonstances commandent la plus grande vigilance et une surveillance très étroite visant à repérer tout signe ou symptôme d’atteinte neurologique tel que dorsalgie, déficit sensoriel ou moteur (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs) et troubles intestinaux ou vésicaux.

Utilisation en cas de chirurgie du genou : Le risque d’hémorragie en cas de chirurgie du genou chez des patients recevant une héparine de bas poids moléculaire peut être plus élevé que pour d'autres interventions chirurgicales orthopédiques. Il faut noter que l'hémarthrose constitue une complication grave de la chirurgie du genou. La fréquence des hémorragies observée en cas d'utilisation de FRAGMIN en chirurgie orthopédique est donnée en fonction de celle qui a été enregistrée lors d’essais cliniques portant sur la mise en place de prothèses de la hanche. Le médecin doit soupeser les risques par rapport aux avantages éventuels pour le patient pour déterminer s'il doit administrer une héparine de bas poids moléculaire en cas de chirurgie du genou.

Choix des patients pour la chirurgie générale : Les facteurs de risque associés à la thromboembolie veineuse postopératoire consécutive à une intervention chirurgicale générale sont les antécédents de thromboembolie veineuse, la présence de veines variqueuses, l’obésité, l’insuffisance cardiaque, un cancer, des antécédents de fracture d’un os long des membres inférieurs, l’alitement pendant plus de 5 jours avant l’intervention chirurgicale, une intervention devant durer plus de 30 minutes et un âge égal ou supérieur à 60 ans.

Fonction rénale

Utiliser FRAGMIN avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Il faut surveiller attentivement les patients dont la fonction rénale est altérée, parce que la demi- vie de l’activité anti-Xa peut être prolongée chez ces patients après l’administration d’héparine de bas poids moléculaire (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée). On doit envisager une diminution de la dose chez les patients qui présentent une dysfonction rénale grave.

De nouvelles données parues dans des publications fondées sur une étude indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de Fragmin à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance rénale grave ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie8,13 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Populations particulières

Femmes enceintes

La fiole à doses multiples de FRAGMIN (25 000 UI/mL) contient de l’alcool benzylique (14 mg/mL) comme agent de conservation. L’alcool benzylique a été associé à de graves effets indésirables, y compris le syndrome de halètement (en anglais, gasping syndrome), potentiellement mortel, chez des nouveau-nés. Des cas de syndrome de halètement ont été signalés chez des nouveau-nés lors de l’administration de quantités d’alcool benzylique allant de 99 à 404 mg/kg/jour. Les manifestations de ce syndrome comprennent l’acidose métabolique, la détresse respiratoire, la respiration haletante, les atteintes du système nerveux central, les convulsions, les hémorragies intracrâniennes, l’hypoactivité, l’hypotonie, le collapsus cardiovasculaire et la mort. Les préparations contenant de l’alcool benzylique ne doivent pas être utilisées chez les prématurés et les nouveau-nés. Bien que les doses thérapeutiques habituelles de ce produit contiennent normalement une quantité d’alcool benzylique considérablement inférieure à celle ayant été signalée en association avec le « syndrome de halètement », la quantité minimale d’alcool benzylique pouvant donner lieu à des manifestations de toxicité est inconnue. Le risque de toxicité associée à l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie et des reins à détoxiquer la substance. Les nourrissons prématurés ou de faible poids à la naissance peuvent être plus sujets aux manifestations de toxicité. L’alcool benzylique peut provoquer des effets toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants de 3 ans et moins. Il existe des préparations exemptes d’alcool benzylique. L’alcool benzylique pouvant traverser la barrière placentaire, on ne doit pas administrer FRAGMIN conservé avec de l’alcool benzylique à la femme enceinte.

On dispose également de rapports de pharmacovigilance signalant des cas de thromboses dues à une prothèse valvulaire chez des femmes enceintes portant des prothèses valvulaires et ayant reçu un traitement thromboprophylactique par des héparines de bas poids moléculaire. Ces incidents ont causé la mort de la mère ou nécessité des interventions chirurgicales.

Le risque de thromboembolie semble extrêmement élevé chez les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires. Un taux de thromboembolie approchant les 30 % a été signalé chez ces patientes, dans certains cas même avec une anticoagulation apparemment adéquate par des doses thérapeutiques d’héparines de bas poids moléculaire ou d’héparine non fractionnée. Toute tentative d’anticoagulation chez ces patientes doit normalement être entreprise par un médecin possédant une expertise et une expérience documentées dans ce domaine clinique.

Des données parues dans une seule publication indiquent que l’emploi d’une thromboprophylaxie avant l’accouchement est justifié chez les femmes enceintes atteintes d’une thrombose idiopathique ou d’une thrombophilie symptomatique4 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Femmes enceintes).

Effets tératogènes : Comme les autres héparines de bas poids moléculaire, FRAGMIN ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que les bienfaits thérapeutiques l’emportent sur les risques. On a signalé des anomalies congénitales chez des enfants nés de mère ayant reçu une héparine de bas poids moléculaire durant la grossesse, notamment : anomalies cérébrales, anomalies des membres, hypospadias, malformations vasculaires périphériques, dysplasie fibreuse et anomalies cardiaques. Cependant, une relation de causalité n’a pu être établie, et on n’a pas relevé d’augmentation de la fréquence de ces anomalies par comparaison à la population générale.

Effets non tératogènes : Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de mortalité fœtale ont été signalés lorsque des femmes enceintes avaient reçu des héparines de bas poids moléculaire. Une relation de causalité n’a pas été établie pour ces cas. Les femmes enceintes qui reçoivent des anticoagulants, y compris FRAGMIN, courent un risque accru d’hémorragie. Celle-ci peut se produire dans n’importe quel siège et peut entraîner la mort de la mère et/ou du fœtus. Il faut surveiller attentivement les femmes enceintes qui reçoivent FRAGMIN et mettre en garde les femmes enceintes et les femmes susceptibles de tomber enceintes des risques associés à FRAGMIN pour le fœtus et pour la mère lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

Femmes qui allaitent

Chez l’être humain, on ne sait pas si FRAGMIN est excrété dans le lait maternel. Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque FRAGMIN est administré à une femme qui allaite.

Fertilité

Au cours de quatre études ayant comporté l’administration de fragment d’héparine Kabi 2165 (daltéparine sodique) à des rats et à des lapins32, on n’a pas observé d’effets sur la fertilité, la copulation ni le développement périnatal et postnatal.

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de FRAGMIN chez l’enfant n’ont pas été établies. Bien qu’il existe des données à ce sujet, on ne peut émettre de recommandations quant à la posologie convenant à cette population (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

Personnes âgées

Les patients âgés qui reçoivent des héparines de bas poids moléculaire courent un risque accru d’hémorragie. Il faut prêter une attention particulière aux intervalles posologiques et à la médication concomitante, notamment aux préparations antiplaquettaires. Il est recommandé d’exercer une surveillance étroite des patients âgés de faible poids corporel (p. ex., < 45 kg) et de ceux qui sont prédisposés à une baisse de la fonction rénale.

Patients dont le poids se situe au-delà des limites inférieure ou supérieure

L’innocuité et l’efficacité des héparines de bas poids moléculaire chez les patients ayant un poids très élevé (p. ex., > 120 kg) ou très faible (p. ex., < 46 kg) n’ont pas été entièrement établies. On recommande une surveillance clinique et biologique individualisée chez ces patients.

Cependant, des données provenant d’une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI), les concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable30 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Patients ayant un excès de poids).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Surveillance de l’activité de FRAGMIN : La détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est le seul moyen dont on dispose pour surveiller l’activité de FRAGMIN. Les épreuves courantes de la coagulation ne conviennent pas à la surveillance de son activité anticoagulante. Un allongement du temps de céphaline activée (TCA) ne s’observe que lorsque les concentrations plasmatiques de FRAGMIN sont très élevées. En hémodialyse ou dans le traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë, la prolongation du TCA ne doit servir que de critère de surdosage. Une augmentation de la dose en vue de prolonger le TCA pourrait causer un surdosage et une hémorragie.

Il faut envisager de mesurer la concentration maximale d’anti-Xa environ 4 heures après l’administration chez les patients qui présentent un risque plus élevé d’hémorragie et qui prennent FRAGMIN, tels que les personnes âgées, les patients dont la fonction rénale est altérée ou dont le poids corporel se situe dans les limites extrêmes, les femmes enceintes ou les enfants. Chez ces patients prenant des doses de 100 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, les concentrations maximales d’anti-Xa doivent en règle générale demeurer sous le seuil de 1,0 UI/mL.

Lorsque FRAGMIN est administré par voie s.-c., le niveau d’activité anti-facteur Xa du patient ne reste pas dans les valeurs qu’on pourrait s’attendre d’observer avec l’héparine non fractionnée administrée par perfusion continue pendant tout l’intervalle posologique. FRAGMIN doit être administré selon les directives (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Dose

Concentrations maximales d’anti-Xa (UI/mL) de 3 à
4 heures après l’injection s.-c.*

Moyenne ± écart-type

2500 UI

0,20 ± 0,08

5000 UI

0,49 ± 0,13

100 UI/kg

0,61 ± 0,17

120 UI/kg

0,91 ± 0,32

200 UI/kg

1,2 ± 0,43

*
Pour les doses de 2500 UI et de 5000 UI (administrées en doses uniques), les concentrations maximales ont été obtenues à partir de populations de volontaires en bonne santé; pour les doses multiples de 100 UI/kg, 2 f.p.j., 120 UI/kg, 2 f.p.j., et 200 UI/kg, 1 f.p.j., les concentrations maximales ont été obtenues à partir de populations de patients traités pour une thrombose veineuse profonde aiguë.

À des doses plus élevées, des augmentations du TCA peuvent se produire. Administré à des doses prophylactiques normales, FRAGMIN ne modifie pas les tests globaux de coagulation : le TCA, le temps de prothrombine et le temps de thrombine. Par conséquent, le traitement ne peut faire l’objet d’un contrôle par le recours à ces tests.

Épreuves de la fonction hépatique : L’usage de FRAGMIN pouvant être lié à une élévation des taux de transaminases hépatiques, il faut en tenir compte dans l’interprétation des épreuves de la fonction hépatique (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Foie).

L’administration de daltéparine sodique, comme celle de tous les agents antithrombotiques, est associée à un risque d’hémorragie systémique. On doit porter une attention particulière aux patients qui viennent d’être opérés. Une fois le traitement entrepris, il faut surveiller les patients de près afin de déceler toute complication hémorragique. Cette surveillance peut s’exercer par un examen régulier du patient par un médecin, une observation attentive du drain chirurgical et des mesures régulières des taux d’hémoglobine et de l’anti-facteur Xa.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables d’importance clinique qui ont été observés avec FRAGMIN et d’autres héparines de bas poids moléculaire comprennent les accidents hémorragiques et les réactions locales, la thrombocytopénie et les réactions allergiques étant peu fréquentes.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Hémorragie

Comme c’est le cas avec tout traitement antithrombotique, il peut se produire des manifestations hémorragiques. Les hématomes au point d’injection sont un effet indésirable courant de FRAGMIN (daltéparine sodique), à une fréquence variant de moins de 5 % pour les doses faibles (prophylaxie) à moins de 10 % pour les doses plus élevées (traitement).

La fréquence de complications hémorragiques majeures au cours du traitement par FRAGMIN a été faible et n’est en général pas différente de celle qu’on observe avec l’héparine non fractionnée. Les patients qui prennent FRAGMIN courent le risque de complications hémorragiques majeures lorsque la concentration plasmatique des anti-Xa s’approche de 2,0 UI/mL. Pour l’héparine, les autres facteurs de risque associés aux hémorragies sont une maladie concomitante grave, l’alcoolisme chronique, l’utilisation de médicaments antiplaquettaires, l’insuffisance rénale, l’âge et, possiblement, le sexe féminin. Des pétéchies ou l’apparition d’ecchymoses au moindre traumatisme peuvent précéder une hémorragie franche. Le saignement peut aller d’un léger hématome localisé à une hémorragie grave. Les symptômes précoces d’un saignement peuvent comprendre l’épistaxis, l’hématurie ou un méléna. L’hémorragie peut se produire dans n’importe quel siège et peut être difficile à déceler (p. ex., dans la région rétropéritonéale). Elle peut aussi survenir à la hauteur d’une incision chirurgicale. On a signalé des cas d’hémorragies majeures liées à l’utilisation de FRAGMIN, notamment un saignement rétropéritonéal ou intracrânien, menant parfois à la mort. Des cas d’hématomes rachidiens ou périduraux ont été signalés après le recours à FRAGMIN en concomitance avec une anesthésie rachidienne/péridurale.

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de FRAGMIN en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques.

Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en chirurgie générale associée à des complications thromboemboliques
 

FRAGMIN1

n = 385
n (%)

Héparine2

n = 265
n (%)

Placebo
n = 108
n (%)

Hémorragie majeure

11 (2,9)

3 (1,1)

4 (3,7)

Plaie ou saignement périopératoire10 (2,6)2 (0,8)4 (3,7)
Plaie contuse1 (0,3)1 (0,4)0 (0,0)

Traitement administré pendant au moins 5 à 7 jours

1
2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI par jour
2
5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, puis 12 heures après, et 1 fois par jour par la suite

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs observés au cours d’essais de base sur l’usage thromboprophylactique de FRAGMIN en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (p. ex., cancer) et d’essais en chirurgie non urgente de la hanche.

Accidents hémorragiques lors d’un traitement thromboprophylactique en chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque et en chirurgie non urgente de la hanche
 

Chirurgiegénérale associée à d’autres facteurs de risque*

Chirurgienon urgente de la hanche

FRAGMIN vs warfarine sodique**

FRAGMIN vs héparine*

FRAGMIN1

n = 543
n (%)

Héparine2

n = 533
n (%)

FRAGMIN3

amorcé
avant
chirurgie

n = 496

n (%)

FRAGMIN4

amorcé
après
chirurgie

n = 487

n (%)

Warfarine
sodique
5

n = 489
n (%)

FRAGMIN1

n = 69
n (%)

Héparine2

n = 97
n (%)

Hémorragie majeure

11 (2,0)

10 (1,9)

18 (3,6)

12 (2,5)

15 (3,1)

0 (0,0)

3 (4,3)

*
Traitement administré pendant au moins 5 à 10 jours
**
Traitement de 6 ± 2 jours
1
5000 UI par voie s.-c. 1 fois par jour après la chirurgie, la dose initiale étant administrée 8 heures avant la chirurgie; ou 2500 UI 2 heures avant la chirurgie et 2500 UI 12 heures plus tard, puis 5000 UI, 1 fois par jour
2
5000 UI d’héparine par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 5000 UI par voie s.-c. le soir de la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 2 fois par jour; ou 5000 UI par voie s.-c., 3 fois par jour
3
2500 UI par voie s.-c. 2 heures avant la chirurgie, 2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour
4
2500 UI par voie s.-c. au moins 4 heures après la chirurgie, puis 5000 UI par voie s.-c., 1 fois par jour
5
10 mg de warfarine sodique le soir de la chirurgie, puis réglage de la dose de manière à maintenir un Rapport international normalisé (RIN) de 2,0 à 3,0

Au cours d’un troisième essai clinique en chirurgie arthroplastique de la hanche, avec répartition aléatoire des patients en un groupe recevant 2500 UI de FRAGMIN 2 heures avant la chirurgie, puis 2500 UI au moins 6 heures plus tard et des doses quotidiennes de maintien de 5000 UI, et un autre groupe recevant de 5 à 7,5 mg de warfarine à compter de la nuit précédant la chirurgie, la fréquence d’accidents hémorragiques majeurs a été de 2,6 % (7/274) chez les patients traités par FRAGMIN et de 0,4 % (1/279) chez les patients traités par la warfarine.

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë

Au cours de 3 études de base menées chez des patients souffrant de thrombose veineuse profonde et traités soit par FRAGMIN à raison de 100 à 120 UI/kg par voie s.-c., 2 fois par jour, ou de 120 à 240 UI/kg en perfusion continue pendant 12 heures, ou encore par une perfusion continue d'héparine à 240 U/kg pendant 12 heures, 2 patients sur 103 (1,9 %) et 1 patient sur 119 (0,8 %) traités respectivement par FRAGMIN et l’héparine ont subi un accident hémorragique majeur. Les pourcentages correspondants, issus d'études de base au cours desquelles les patients recevaient 200 UI/kg de FRAGMIN par voie s.-c. 1 fois par jour ou une perfusion d’héparine à des doses de 20 000 à 40 000 U par 24 heures ont été de 4/328 (1,2 %) et de 5/353 (1,4 %), respectivement.

Angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q

Le tableau suivant donne un aperçu des accidents hémorragiques majeurs s’étant produits avec FRAGMIN, l’héparine et un placebo au cours d’essais cliniques sur l’angine instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q.

Accidents hémorragiques majeurs liés à l’angine instable et à l’infarctus du myocarde sans onde Q
 

FRAGMIN

120 UI/kg/12 h, s.-c.1 
n = 1497

n (%)

Héparine

i.v. et s.-c.2 
n = 731

n (%)

Placebo

toutes les 12 h, s.-c.
n = 760

n (%)

Accidents hémorragiques majeurs3,4

15 (1,0 %)

7 (1,0 %)

4 (0,5 %)

1
Traitement administré pendant 5 à 8 jours
2
Perfusion d'héparine pendant au moins 48 heures, TCA de 1,5 à 2 fois la valeur de référence, puis 12 500 U par voie s.-c. toutes les 12 heures pendant 5 à 8 jours
3
Traitements concomitants par l’aspirine (de 75 à 165 mg par jour) et les bêtabloquants
4
Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse ≥ 2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) une transfusion a été nécessaire; 3) l’hémorragie a conduit à l’arrêt du traitement ou à la mort; ou 4) il s'agissait d'une hémorragie intracrânienne.

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Le tableau suivant indique les accidents hémorragiques majeurs observés au cours de l’essai principal sur l’usage de FRAGMIN en traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer.

Accidents hémorragiques observés lors du traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques, pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer
 

FRAGMIN1

n = 338
n (%)

Anticoagulant oral2

n = 335
n (%)

p*

Hémorragies majeures

19 (5,6)

12 (3,6)

0,270

1
200 UI/kg de FRAGMIN administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant le premier mois, suivies d’environ 150 UI/kg par voie s.-c. du 2e au 6e mois
2
200 UI/kg de FRAGMIN administrées par voie s.-c. pendant ≥ 5 jours, plus un anticoagulant par voie orale pendant 6 mois; la dose a été réglée pour obtenir un RIN entre 2,0 et 3,0.
*
Méthode exacte de Fisher

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité gravement réduite

Le tableau suivant donne un aperçu des effets indésirables observés au cours d’un essai clinique réunissant des patients hospitalisés présentant une mobilité gravement réduite au cours d’une affection aiguë.

Effets indésirables observés chez des patients hospitalisés à mobilité réduite
 

Daltéparine
n = 1848
n (%)

Placebo
n = 1833
n (%)

Mortalité  
14e jour8 (0,43)7 (0,38)

21e jour

43 (2,35)

42 (2,32)

90e jour

107 (6,12)

103 (6,01)

Hémorragie1

  

Fatale, 21e jour

2 (0,11)

1 (0,05)

Majeure, 14e jour

8 (0,43)

0 (0,00)

Majeure, 21e jour

9 (0,49)

3 (0,16)

Mineure, 14e jour

16 (0,87)

5 (0,27)

Mineure, 21e jour

19 (1,03)

10 (0,55)

Thrombocytopénie

  

14e jour

10 (0,54)

6 (0,33)

21e jour

10 (0,54)

8 (0,44)

1
Les accidents hémorragiques ont été considérés comme majeurs si : 1) ceux-ci s’accompagnaient d’une baisse ≥ 2 g/dL de l’hémoglobine associée à des symptômes cliniques; 2) il s'agissait d'une hémorragie intraoculaire, spinale/épidurale, intracrânienne ou rétropéritonéale; 3) une transfusion d’au moins 2 unités de sang a été nécessaire; 4) une intervention médicale ou chirurgicale importante a dû être réalisée; ou 5) l’hémorragie a conduit à la mort.

Trois des accidents hémorragiques majeurs qui se sont produits entre le 1er et le 21e jour se sont révélés mortels; il s’agissait dans les 3 cas d’une hémorragie digestive (2 patients du groupe FRAGMIN et 1 patient du groupe placebo). Deux cas de mortalité ont été relevés après le 21e jour : 1 patient du groupe placebo a succombé à une hémorragie sous-arachnoïdienne ayant débuté le 55e jour, et 1 patient est mort le 71e jour (2 mois après avoir reçu sa dernière dose de FRAGMIN) d’un hématome sous-dural.

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et
du système lymphatique

Thrombocytopénie non immunitaire légère et réversible

courant

Œdème angioneurotique

rare

Affections hépatobiliaires

Élévation transitoire des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT)*

courant

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes**

rare

Affections de la peau et du tissu
sous-cutané

Éruptions cutanées, réactions
allergiques et nécrose cutanée

rare

Troubles généraux et anomalies
au site d’administration
Douleur au point d’injectioncourant
Lésion, intoxication et
complications liées à une
intervention
  

* Non corrélée avec quelque effet à long terme sur la fonction hépatique.
** En cas de réactions allergiques localisées ou généralisées, il faut cesser le traitement par FRAGMIN.

Effets sur le squelette

Il a été signalé que l’utilisation prolongée d’héparines de bas poids moléculaire était associée au développement d’ostéopénie.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance :

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie à médiation immunitaire grave provoquée par l’héparine (type II, associée ou non à des complications thrombotiques), voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles sanguins, Plaquettes/thrombocytopénie)

rare

 

 

Thrombocytopénieinconnue
Thrombocythémieinconnue

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques

rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Nécrose cutanée
Alopécie

très rare
courant

Éruptions cutanées

inconnue

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Hémorragies rétropéritonéales*

très rare

Hémorragies digestives*inconnue
Hémorragies intracrâniennes*inconnue
Hémorragies (autre site) 

Lésion, intoxication et complications liéesà une intervention

Hématome rachidien ou péridural

inconnue

*
parfois mortelles
Enfants : Les effets indésirables le plus souvent signalés chez les patients de moins de 18 ans ont été les suivants : thrombocytopénie, hémorragie, erreur d’administration du médicament, thrombose et alopécie. On n’a pas établi l’innocuité d’un traitement prolongé par la daltéparine chez cette population.

Interactions Médicamenteuses

Interactions médicament-médicament

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit FRAGMIN à des patients qui reçoivent des anticoagulants oraux, des antiplaquettaires, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des agents thrombolytiques ou du dextrane, à cause du risque accru d’hémorragie. L’acide acétylsalicylique (AAS), sauf lorsqu’il est contre-indiqué, est recommandé chez les patients traités pour une angine instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Étant donné que les AINS et que l’AAS prescrit en tant qu’analgésique/anti-inflammatoire (c’est-à-dire à dose élevée) ont pour effet de réduire la production de prostaglandines vasodilatatrices et, par conséquent, le débit sanguin rénal et l’excrétion rénale, on doit faire preuve de prudence quand on administre la daltéparine en concomitance avec un AINS ou de l’AAS à dose élevée à des patients atteints d’insuffisance rénale.

Interactions médicament-aliment

On n’a pas relevé d’interaction de cette nature.

Interactions médicament-herbe médicinale

On n’a pas relevé d’interaction de cette nature.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

On n’a pas relevé d’effets de cette nature.

Effets du médicament sur le style de vie

On n’a pas relevé d’effets de cette nature.

Posologie Et Mode D’administration

FRAGMIN peut être administré par injection s.-c. ou par perfusion intermittente ou continue, selon les circonstances. FRAGMIN NE doit PAS être administré par voie intramusculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Les essais cliniques qui ont été menés pour appuyer les utilisations décrites ci-dessous portaient surtout sur l’administration du produit par voie s.-c.

Posologie

Thromboprophylaxie dans le cadre d’une intervention chirurgicale

La dose de FRAGMIN nécessaire pour une prophylaxie suffisante sans augmentation substantielle du risque d’hémorragie varie selon les facteurs de risque que présente le patient.

Chirurgie générale associée à un risque de complications thromboemboliques : 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et, par la suite, 2500 UI par voie s.-c. tous les matins jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Chirurgie générale associée à d’autres facteurs de risque (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Considérations périopératoires, Choix des patients pour la chirurgie générale) : 5000 UI par voie s.-c. le soir précédant l’opération et 5000 UI par voie s.-c. les soirs suivants. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

On peut aussi administrer 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et une autre dose de 2500 UI par voie s.-c. après une période d’au moins 4 heures après l’opération et d’au moins 8 heures après la dose précédente, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À compter du lendemain de l’opération, on administre 5000 UI par voie s.-c. chaque matin, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

Chirurgie non urgente de la hanche : On administre 5000 UI par voie s.-c. le soir précédant l’opération et 5000 UI par voie s.-c. les soirs suivants. Le traitement se poursuit jusqu’à ce que le patient puisse marcher, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

On peut aussi administrer 2500 UI par voie s.-c. de 1 à 2 heures avant l’opération et 2500 UI par voie s.-c. de 4 à 8 heures après l’opération, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À compter du lendemain de la chirurgie, on administre 5000 UI par voie s.-c. chaque matin, généralement pendant au moins 5 à 7 jours.

La dose préopératoire peut être omise, et une dose initiale de 2500 UI par voie s.-c. peut être administrée de 4 à 8 heures après l’opération, à condition qu’une hémostase primaire soit obtenue. À compter du lendemain de l’opération, on administre 5000 UI par voie s.-c. tous les matins, généralement pendant au moins 5 à 7 jours. L’omission de la dose préopératoire peut réduire le risque de saignement périopératoire. Toutefois, un risque accru d’épisodes de thromboembolie veineuse est possible. Cette option se fonde sur les résultats de l’étude NAFT (North American Fragmin Trial), qui avait exclu les patients exposés à un risque élevé de saignement (c.-à-d. hémorragies cérébrales et digestives documentées dans les 3 mois précédant l’intervention chirurgicale, troubles de l’hémostase, p. ex., une thrombocytopénie [< 100 x 109/L], ou un traitement anticoagulant continu).

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë
Les posologies suivantes sont recommandées : 200 UI/kg de poids corporel en injection s.-c., 1 fois par jour. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous- cutané doivent être inférieures à 0,3 UI anti-Xa/mL avant l’injection et à 1,7 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection. Afin de personnaliser la posologie, il faut effectuer un dosage de l'activité anti-Xa de 3 à 4 heures après l'injection. La dose uniquotidienne ne doit pas dépasser 18 000 UI. Il est recommandé que les intervalles pondéraux suivants soient adaptés aux seringues préremplies à dose unique selon le tableau ci-dessous :

Poids (kg)

Dose (UI)

46-56

10 000

57-68

12 500

69-82

15 000

83 et plus*

18 000

Chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, on peut recourir à une posologie de 100 UI/kg de poids corporel à raison de 2 injections s.-c. par jour ou de 100 UI/kg de poids corporel en perfusion continue de 12 heures. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti- Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être supérieures à 0,1 UI anti-Xa/mL avant l’injection et inférieures à 1,0 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection.

Normalement, un traitement concomitant par des antagonistes de la vitamine K est immédiatement entrepris. Le traitement par FRAGMIN doit se poursuivre jusqu’à ce que les taux des facteurs du complexe prothrombine (FII, FVII, FIX et FX) soient abaissés à un niveau thérapeutique, habituellement pendant environ 5 jours.

*
En ce qui concerne les patients pesant 83 kg et plus, des données parues dans une seule publication indiquent que, dans le cadre du traitement de la thrombose, lorsque la dose, qui est ajustée en fonction du poids, dépasse la dose maximale recommandée de 18 000 UI/jour (le patient le plus lourd pesait 190 kg et recevait une dose quotidienne de 38 000 UI) les concentrations maximales moyennes d’anti-Xa se situent à l’intérieur de la marge thérapeutique acceptable24 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Patients ayant un excès de poids).

Traitement prolongé des thromboembolies veineuses symptomatiques pour prévenir la récurrence des thromboembolies veineuses chez les patients atteints de cancer

Premier mois : 200 UI/kg administrées par voie s.-c. 1 fois par jour pendant les 30 premiers jours de traitement. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 18 000 UI.

Du 2e au 6e mois : Environ 150 UI/kg administrées par voie s.-c. 1 fois par jour, selon le tableau ci-après.

Poids (kg)

Dose (UI)

≤ 56

7500

57-68

10 000

69-82

12 500

83-98

15 000

≥ 99

18 000

Réduction de la dose dans les cas de thrombocytopénie causée par la chimiothérapie : Si la numération plaquettaire est inférieure à 50 000/mm3, on doit interrompre le traitement par FRAGMIN jusqu’à ce que le nombre de plaquettes revienne à plus de 50 000/mm3. Si la numération plaquettaire se situe entre 50 000 et 100 000/mm3, on doit réduire la dose initiale de FRAGMIN de 17 à 33 % (selon le réglage possible avec les seringues préremplies), d’après le poids du patient (voir le tableau ci-dessous). Lorsque le nombre de plaquettes est revenu à une valeur égale ou supérieure à 100 000/mm3, on peut recommencer à administrer une dose complète de FRAGMIN.

Poids (kg)

Dose régulière (UI)

Dose réduite (UI)

Réduction moyenne de la

dose (%)

≤ 56

7500

5000

33

57-68

10 000

7500

25

69-82

12 500

10 000

20

83-98

15 000

12 500

17

≥ 99

18 000

15 000

17

Cardiopathies ischémiques instables (angine instable et infarctus du myocarde sans onde Q)

Administrer FRAGMIN à raison de 120 UI/kg de poids corporel par voie s.-c., 2 fois par jour, jusqu’à concurrence d’une dose maximale de 10 000 UI/12 heures. Les concentrations plasmatiques attendues d’anti-Xa pendant le traitement sous-cutané doivent être supérieures à 0,1 UI anti-Xa/mL avant l’injection et inférieures à 1,6 UI anti-Xa/mL de 3 à 4 heures après l’injection. Ces concentrations ont été obtenues chez un autre groupe de patients. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 jours tout au plus. Un traitement concomitant par l’AAS est recommandé.

Thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés à mobilité gravement réduite

Chez les patients hospitalisés présentant une mobilité gravement réduite au cours d’une affection aiguë, on recommande l’administration de FRAGMIN à une dose de 5000 UI, 1 fois par jour, par voie s.-c. Lors des essais cliniques, la durée habituelle du traitement a été de 12 à 14 jours.

Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée

On doit surveiller attentivement tout patient présentant une altération de la fonction rénale et traité par des héparines de bas poids moléculaire.

Il a été démontré que l’administration d’héparines de bas poids moléculaire aux patients présentant une altération de la fonction rénale prolongeait l'activité anti-Xa, particulièrement en présence d’une dysfonction rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min), ce qui peut entraîner un risque accru d’hémorragie. Cet effet n’a pas encore été observé avec FRAGMIN. On doit envisager un réglage posologique chez les patients souffrant d’une dysfonction rénale grave (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Par ailleurs, de nouvelles données indiquent que l’administration quotidienne de 5000 UI de Fragmin à titre de thromboprophylaxie à des patients qui sont dans un état critique et souffrent d’insuffisance rénale grave ne semble pas entraîner d’effet anticoagulant excessif par bioaccumulation du médicament et est peu susceptible de contribuer à une éventuelle hémorragie8,13 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Anticoagulation pour hémodialyse et hémofiltration

Insuffisance rénale chronique, aucun autre risque connu d’hémorragie : Hémodialyse et hémofiltration d’un maximum de 4 heures : dose décrite ci-dessous ou seulement en bolus i.v. de 5000 UI. Hémodialyse et hémofiltration de plus de 4 heures : bolus i.v. de 30 à 40 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion i.v. de 10 à 15 UI/kg de poids corporel, par heure. Cette dose entraîne généralement des concentrations plasmatiques se situant entre 0,5 et 1,0 UI anti-Xa/mL.

Insuffisance rénale aiguë, risque élevé d’hémorragie : Bolus i.v. de 5 à 10 UI/kg de poids corporel, suivi d’une perfusion i.v. de 4 à 5 UI/kg de poids corporel, par heure. Les concentrations plasmatiques doivent se situer entre 0,2 et 0,4 UI anti-Xa/mL.

Dilution

On peut mélanger la solution de FRAGMIN pour injection à des solutions isotoniques de chlorure de sodium ou de glucose pour perfusion dans des fioles de verre pour perfusion et des contenants de plastique. Concentration après dilution : 20 UI/mL.

Comme pour tous les médicaments destinés à la voie parentérale, il faut examiner les solutions i.v. reconstituées avant de les administrer, si le liquide et le contenant le permettent, afin de s’assurer de leur transparence et de l'absence de particules, de précipité, de changement de couleur ou de fuite.

 10 000 UI (ampoule de 1 mL)
Perfusion de NaCl isotonique
(9 mg/mL)
500 mL
ou 
Perfusion de glucose isotonique 
(50 mg/mL)v500 mL

Le débit de perfusion est de 10 mL/heure. Employer la solution dans les 24 heures.

Surdosage

Le surdosage accidentel après l’administration de FRAGMIN peut entraîner des complications hémorragiques. Il faut interrompre immédiatement le traitement par FRAGMIN, au moins temporairement, en cas d'administration excessive marquée. Dans les cas les plus graves, il convient d’administrer de la protamine.

L’effet anticoagulant de FRAGMIN est inhibé par la protamine. Cet effet peut être neutralisé en grande partie par une injection i.v. lente de sulfate de protamine. La dose de protamine doit être de 1 mg pour 100 UI anti-Xa de FRAGMIN administrées. On peut faire une seconde perfusion de 0,5 mg de protamine pour 100 UI anti-Xa de FRAGMIN si le TCA mesuré entre 2 et 4 heures après la première perfusion demeure élevé. Cependant, même avec de plus fortes doses de protamine, le TCA peut demeurer plus long que celui qui est généralement observé avec l’héparine non fractionnée. L’activité anti-Xa n’est jamais complètement neutralisée (environ 60 % au maximum).

Il faut faire preuve d’une grande prudence pour éviter tout surdosage du sulfate de protamine. L’administration de sulfate de protamine peut déclencher de graves réactions hypotensives et anaphylactoïdes. Comme on a signalé des réactions mortelles, ressemblant souvent à l’anaphylaxie, avec le sulfate de protamine, on ne doit administrer ce dernier que lorsque l’on a sous la main le matériel nécessaire pour la réanimation du patient et le traitement du choc anaphylactique. Veuillez consulter la monographie du sulfate de protamine pour obtenir des instructions plus détaillées sur son utilisation.

Pour connaître la marche à suivre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

FRAGMIN est une héparine de bas poids moléculaire ayant des propriétés antithrombotiques.

La daltéparine sodique s’obtient par dépolymérisation, contrôlée au moyen d’acide nitreux, de l’héparine sodique extraite de la muqueuse intestinale du porc. Elle se compose de chaînes polysaccharidiques sulfatées qui sont fortement acides et dont le poids moléculaire moyen est de 6000 daltons; le poids moléculaire d’environ 90 % des chaînes se situe entre 2000 et 9000. La daltéparine sodique se compose de molécules munies ou non d’un pentasaccharide de caractère particulier, le site de liaison à l’antithrombine, qui est essentiel à sa liaison de forte affinité à l’antithrombine (ATIII), une protéine plasmatique.

Pharmacodynamie

FRAGMIN agit en potentialisant l’activité de l’antithrombine III, inhibant la formation de la thrombine et du facteur Xa. Toutefois, il potentialise de préférence l'inhibition du facteur Xa, ne provoquant qu’une faible augmentation du temps de coagulation, c.-à-d. du TCA.

On contrôle les effets de l’héparine non fractionnée en mesurant le TCA et l’activité anti-facteur Xa (anti-Xa). Dans le cas de FRAGMIN, toutefois, seules des doses élevées entraînent un allongement perceptible du TCA; la mesure du TCA ne peut donc servir que d’indicateur de surdosage. Par ailleurs, l’activité anti-Xa plasmatique du produit sert à en estimer l’effet coagulant et à en déterminer la posologie. La puissance de FRAGMIN s’exprime en unités internationales (UI) anti-Xa.

L’activité spécifique de FRAGMIN sur le facteur Xa (par mesure de l’anti-facteur Xa en UI/mg) est de 130, et son activité spécifique sur le facteur IIa (par mesure de l’anti-facteur IIa en UI/mg) est de 58. Le rapport entre l’activité anti-Xa et l’activité anti-IIa de FRAGMIN est de 2,2 (celui de l’héparine non fractionnée est de 1).

La daltéparine sodique a un effet moins prononcé sur la fonction et l’adhésion des plaquettes que l’héparine; par conséquent, son effet sur l’hémostase primaire est peu important. L’héparinothérapie épuise les réserves en facteur plaquettaire 4 (FP 4), alors que l’effet de la daltéparine sodique est bien moindre à cet égard.

Pharmacocinétique

Absorption : Il a été démontré que la demi-vie de FRAGMIN était de 2 heures après son administration par voie i.v. et de 3 à 4 heures après son administration par voie s.-c. La biodisponibilité du produit après son administration s.-c. est d’environ 90 %, et sa pharmacocinétique n’est pas liée à la dose. La concentration plasmatique de FRAGMIN à la suite de son administration s.-c. est en corrélation directe avec la dose administrée et l’activité anti-Xa dans le plasma, mesurée par l’aire sous la courbe d’activité. En ce qui concerne le schéma posologique biquotidien de FRAGMIN (100 UI/kg/12 heures), l’état d’équilibre est atteint après 2 à 4 injections s.-c. (24 à 48 heures).

Distribution : Il a été établi que le volume de distribution de FRAGMIN équivaut à environ 3 litres.

Les études par radiomarquage chez l’animal ont démontré que la distribution de FRAGMIN est semblable, que la dose soit administrée par voie i.v. ou s.-c.

Excrétion : Après 4 heures, environ 20 % de la dose radiomarquée se retrouvent dans l’urine et le reste, principalement dans le foie, le tube digestif et les reins. Après 72 heures, 70 % de la dose radiomarquée de FRAGMIN sont excrétés. FRAGMIN se retrouve en moins grandes concentrations dans le foie que l’héparine standard; FRAGMIN est excrété principalement par les reins (environ 70 %, selon les études chez l’animal). La daltéparine sodique, contrairement à l’héparine, ne s’élimine pas par un mécanisme saturable; à faibles doses, elle est exprimée dans le plasma, et l’augmentation de la dose n’en modifie pas la clairance.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance rénale : Lors d’une étude menée chez 8 patients présentant une insuffisance rénale chronique faisant l’objet d’une hémodialyse et ayant reçu une dose de 5000 UI de FRAGMIN par voie i.v., une demi-vie d’environ 5,7 heures a été observée, ce qui contraste avec celle d’environ 2 heures qui a été enregistrée auparavant chez des volontaires en bonne santé ayant reçu FRAGMIN par voie i.v. (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Utilisation chez les patients dont la fonction rénale est altérée).

Dans une étude de cohortes multicentrique et prospective menée sans insu (essai DIRECT) auprès de patients atteints d’insuffisance rénale grave, aiguë ou chronique, ou traités par dialyse, se trouvant dans un état critique (clairance moyenne de la créatinine de 18,9 mL/min), 138 patients admissibles ont reçu au moins une dose de 5000 UI de daltéparine par voie sous- cutanée 1 fois par jour à titre de thromboprophylaxie. La médiane de la durée du traitement par la daltéparine a été de 7 jours. Deux fois par semaine, on a mesuré la concentration minimale d’anti-Xa, soit 20 heures après l’administration de la daltéparine, afin d’évaluer la bioaccumulation du médicament (que l’on a définie comme correspondant à une concentration d’anti-Xa > 0,40 UI/mL). Aucun patient (0 %; IC à 95 % : de 0 à 3,0) n’a présenté de bioaccumulation pendant cette étude. La médiane de la concentration minimale d’anti-Xa (intervalle interquartile) a été < 0,10 UI/mL (< 0,10, < 0,10). La concentration d’anti-Xa a été mesurée environ 3, 10 et 17 jours après le début du traitement par la daltéparine; les concentrations maximales ont varié entre 0,29 UI/mL et 0,34 UI/mL, et les concentrations minimales ont été inférieure à la limite de détection (< 0,06 UI/mL), peu importe la durée du traitement. Les concentrations maximales d’anti-Xa correspondaient aux concentrations prophylactiques maximales d’anticoagulation de 0,20 à 0,40 UI/mL observées chez d’autres patients hospitalisés pour une maladie ou une chirurgie8,13.

Femmes enceintes : Dans un essai prospectif (étude EThIG), 810 femmes enceintes ont été assignées à l’une des trois stratégies de prise en charge décrites ci-après, en fonction de facteurs de risque prédéfinis liés à leurs antécédents de TEV et à leur degré de thrombophilie. Les femmes à faible risque (groupe I) ont reçu 50 à 100 UI de daltéparine/kg/jour pendant 14 jours, après l’accouchement – ou plus tôt si d’autres facteurs de risque se manifestaient. Les femmes à risque élevé (groupe II) ou très élevé (groupe III) ont reçu de la daltéparine du début de l’étude jusqu’à 6 semaines après l’accouchement (50 à 100 UI et 100 à 200 UI/kg/jour, respectivement). Ce traitement prophylactique par l’héparine avec stratification du risque a été associé à une faible incidence de TEV symptomatique et à une faible quantité d’effets indésirables d’importance clinique. Une TEV symptomatique est survenue chez 5 femmes (0,6 %; IC à 95 % : de 0,2 à 1,5 %). Il n’y a eu aucune manifestation dans le groupe I. Trois femmes du groupe II ont eu un effet indésirable (2 avant l’accouchement et 1, après) de même que 2 femmes du groupe III (après l’accouchement dans les 2 cas). Des hémorragies considérées comme graves sont survenues à 24 reprises (3,0 %, IC à 95 % : de 1,9 à 4,4 %) chez 22 femmes (2,7 %, IC à 95 % : de 1,8 à 4,2 %), mais aucune n’a été mortelle. On a observé une thrombocytopénie chez 18 femmes (2,2 %; IC à 95 % : de 1,4 à 3,6 %), sans que celle-ci ne présente les caractéristiques cliniques ou microbiologiques de la thrombocytopénie provoquée par l’héparine4.

Enfants : On dispose de peu de données sur l’innocuité et l’efficacité de la daltéparine chez l’enfant. S’il faut administrer la daltéparine à un enfant, il convient de surveiller les taux d’anti- facteur Xa (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et épreuves de laboratoire).

Une vaste étude prospective a évalué l’efficacité et l’innocuité de la daltéparine, ainsi que le lien entre la dose administrée et l’activité anti-Xa plasmatique, dans le cadre de la prévention et du traitement de la thrombose artérielle et veineuse chez 48 enfants (du prématuré né à 31 semaines à l’âge de 18 ans)33. Le traitement a duré de 3 à 6 mois. Dix des patients qui ont reçu la daltéparine (95 ± 52 UI/kg par jour par voie s.-c.) en thromboprophylaxie n’ont pas subi d’accidents thromboemboliques. La dose administrée pour le traitement antithrombotique était de 129 ± 43 UI/kg par jour par voie s.-c. Parmi les 23 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique primaire, une reperméabilisation complète a été observée chez 7 (30 %) d’entre eux et une reperméabilisation partielle chez 7 autres (30 %); chez les 9 sujets (40 %) restants, il n’y a pas eu de reperméabilisation. Chez les 8 patients qui ont reçu la daltéparine comme traitement antithrombotique secondaire après une thrombolyse réussie, la reperméabilisation a été soit maintenue, soit améliorée. On n’a pas observé de reperméabilisation chez les 5 patients qui ont reçu la daltéparine après l’échec de la thrombolyse. De légers saignements ont été signalés chez 2 des 48 enfants (4 %); ils se sont résorbés après réduction de la dose. La numération plaquettaire des sujets s’inscrivait entre 37 000/μL et 574 000/μL. On n’a observé aucune réduction ≥ 50 % de la numération plaquettaire initiale durant l’étude. Les doses de daltéparine nécessaires à l’atteinte du seuil d’activité anti-Xa cible étaient inversement proportionnelles à l’âge des patients. La prévisibilité de l’effet anticoagulant selon la dose corrigée en fonction du poids semble moindre chez l’enfant.

Patients ayant un excès de poids : Dans une étude de cohortes prospective, 37 patients ayant un excès de poids ont été répartis a priori en 3 catégories en fonction de leur surpoids (par rapport à leur poids idéal) : (A) surpoids de 20 % ou moins (n = 13); (B) surpoids de 20 à 40 % (n = 14); et (C) surpoids de plus de 40 % (n = 10). Tous les patients ayant une concentration sérique de créatinine < 150 µmol/L ont reçu, 1 fois par jour pendant au moins 5 jours, une dose de 200 UI/kg de daltéparine sodique calculée en fonction de leur poids réel, administrée par voie sous-cutanée, pour le traitement d’une TVP ou d’une embolie pulmonaire. On a mesuré la concentration maximale d’anti-Xa 3 à 4 heures après l’injection du 3e jour et la concentration minimale d’anti-Xa immédiatement avant l’injection des 3e et 5e jours. Le patient le plus lourd pesait 190 kg et avait un indice de masse corporelle (IMC) de 58. La dose quotidienne moyenne de daltéparine dans les groupes A, B et C a été de 14 030 UI, 17 646 UI et 23 565 UI, respectivement. La concentration minimale moyenne (± É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3e jour a été de 0,12 (± 0,05) UI/mL dans le groupe A, de 0,11 (± 0,03) UI/mL dans le groupe B et de 0,11 (± 0,03) UI/mL dans le groupe C (p > 0,2). Les concentrations minimales d’anti-Xa mesurées le 5e jour ont été comparables. La concentration maximale moyenne (± É.T.) d’anti-Xa mesurée le 3e jour a été de 1,01 (± 0,20) UI/mL, de 0,97 (± 0,21) UI/mL et de 1,12 (± 0,22) UI/mL dans les groupes A, B et C, respectivement. On n’a observé ni thromboembolie, ni complication hémorragique pendant ce traitement par la daltéparine24.

Patients aux soins intensifs : On a comparé, lors d’une vaste étude multicentrique et internationale avec répartition aléatoire34, l’effet thromboprophylactique de la daltéparine à 5000 UI 1 fois par jour à celui de l’héparine non fractionnée (HNF) à 5000 UI deux fois par jour chez 3746 patients gravement malades ou devant subir une intervention chirurgicale ayant été admis aux soins intensifs. Le paramètre d’évaluation principal était la survenue d’une thrombose veineuse profonde (TVP) proximale de la jambe, diagnostiquée par échographie de compression périodique. La durée médiane du traitement à l’étude a été de 7 jours dans les deux groupes. La fréquence de TVP proximale s’est inscrite à 5,1 % sous daltéparine et à 5,8 % sous HNF. La proportion de patients ayant subi une embolie pulmonaire a été de 1,3 % dans le groupe daltéparine et de 2,3 % dans le groupe HNF. Les taux d’hémorragie majeure et de décès à l’hôpital ont été de 5,5 % et de 22,1 % avec la daltéparine, comparativement à 5,6 % et à 24,5% avec l’HNF. Parmi ces paramètres, le seul dont le taux a différé de façon statistiquement significative entre les deux groupes est l’embolie pulmonaire.

Stabilité Et Conservation

Conserver à la température ambiante, de 15 à 30 ºC.

La fiole à doses multiples de 25 000 UI/mL doit être utilisée dans les 2 semaines qui suivent sa perforation initiale.

Directives Particulières De Manipulation

Sans objet

Présentation, Composition Et Conditionnement

Présentation

Solution pour injection à 10 000 UI (anti-Xa)/mL, 10 ampoules de 1 mL
Solution pour injection à 25 000 UI (anti-Xa)/mL, fioles à doses multiples de 3,8 mL
Solution pour injection à 2500 UI (anti-facteur Xa)/mL, fioles unidoses de 4 mL

Solution pour injection à 2500 UI (anti-Xa)/0,2 mL, 10 seringues* à dose unique de 0,2 mL
Solution pour injection à 3500 UI (anti-Xa)/0,28 mL, 10 seringues* à dose unique de 0,28 mL
Solution pour injection à 5000 UI (anti-Xa)/0,2 mL, 10 seringues* à dose unique de 0,2 mL
Solution pour injection à 7500 UI (anti-Xa)/0,3 mL, seringues* à dose unique, emballages de 5
Solution pour injection à 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 mL, seringues* à dose unique, emballages de 5
Solution pour injection à 12 500 UI (anti-Xa)/0,5 mL, seringues* à dose unique, emballages de 5
Solution pour injection à 15 000 UI (anti-Xa)/0,6 mL, seringues* à dose unique, emballages de 5
Solution pour injection à 18 000 UI (anti-Xa)/0,72 mL, seringues* à dose unique, emballages de 5

* Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille

FRAGMIN peut s’administrer par voie s.-c. ou i.v.

Composition

Solution pour injection           1 mL de solution pour injection contient :

Daltéparine sodique

(héparine sodique de bas poids moléculaire)

Ampoule
10 000 UI

(anti-Xa)

Fiole à doses multiples

25 000 UI

(anti-Xa)

Fiole unidose
2500 UI

(anti-Xa)

Chlorure de sodium*

Au besoin

--

8,22 mg

Alcool benzylique

--

14 mg

--

Acide chlorhydrique

Ajustement du pH

Ajustement du pH

Ajustement du pH

Hydroxyde de sodium

Ajustement du pH

Ajustement du pH

Ajustement du pH

Eau pour injection

Ajout de 1 mL

Ajout de 1 mL

Ajout de 1 mL

*
L’hypotonie est ajustée à l’aide de chlorure de sodium. La quantité est calculée en fonction du résultat du rapport osmolalité/activité anti-facteur Xa.
Seringues préremplies avec protecteur d’aiguille

Daltéparine sodique

2500

UI/0,2 mL

3500

UI/0,28 m L

5000

UI/0,2 mL

7500

UI/0,3 mL

10 000

UI/0,4 mL

12 500

UI/0,5 mL

15 000

UI/0,6 mL

18 000

UI/0,72 mL

HBPM*

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

anti-facteur Xa

Chlorure de sodium**

au besoin

0 à 2,7 mg

-

-

-

-

-

-

Acide chlorhydrique

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

Hydroxyde de sodium

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

ajustement du pH

Eau pour injection

ajout de 0,2 mL

ajout de 0,28 mL

ajout de 0,2 mL

ajout de 0,3 mL

ajout de 0,4 mL

ajout de 0,5 mL

ajout de 0,6 mL

ajout de 0,72 mL

*
Héparine sodique de bas poids moléculaire
**
L’hypotonie est ajustée à l’aide de chlorure de sodium. La quantité est calculée en fonction du résultat du rapport osmolalité/activité anti-facteur Xa.

Puissance : La puissance est exprimée en unités internationales (UI) anti-Xa. Une unité (anti-Xa) de daltéparine sodique d’un poids moléculaire moyen de 6000 daltons correspond à l’activité de 1 unité du premier étalon international de l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) en ce qui a trait à l’inhibition du facteur de coagulation Xa dans le plasma au moyen du substrat peptidique chromogène S-2765 (N-a-benzyloxycarbonyl-D-argynil-glycyl-arginine-pNA•2HCl).

 

Numéro de contrôle : 193875
21 mars 2016

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