Mode d’action
Le crisaborole est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). L’inhibition de la PDE4 entraîne une hausse de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le crisaborole réduit la production de certaines cytokines proinflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique; cela dit, on n’a pas encore tout à fait élucidé les mécanismes spécifiques suivant lesquels cet agent exerce ses effets thérapeutiques.
Pharmacodynamie
En principe, lorsqu’il est administré aux doses thérapeutiques, l’onguent EUCRISA ne devrait pas entraîner d’allongement cliniquement important de l’intervalle QTc. Au cours d’une étude approfondie ayant porté sur les effets du crisaborole sur l’intervalle QT/QTc chez des volontaires sains, ni le crisaborole ni ses métabolites n’ont induit d’allongement cliniquement important de cet intervalle, et ils n’ont pas non plus exercé d’effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque, l’intervalle PR ou le complexe QRS.
Une étude clinique à répartition aléatoire a été réalisée pour déterminer si l’application topique répétée de l’onguent EUCRISA à 2 % sur la peau normale de volontaires sains (âgés de 18 ans ou plus), dans des conditions contrôlées, risquait d’induire une sensibilisation et de causer une irritation. Dans cette étude, EUCRISA n’a été associé à aucun signe évocateur d’un risque de sensibilisation de la peau. Certaines irritations de la peau (érythème, œdème, papules, etc.) ont été signalées.
Pharmacocinétique
Cmax, ng/mL | Tmax, h (médiane [min.-max.]) | ASC0-12 h, ng•h/mL | |
Moyenne à l’état d’équilibre (écart-type) | 127 (196) | 3,00 (3,00-24,0) | 949 (1240) |
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 33 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée pour lesquels le pourcentage moyen de surface corporelle touchée par la maladie ± écart-type était de 49 ± 20 % (min.-max. : 27-92 %). Dans cette étude, les patients ont appliqué à peu près 3 mg/cm2 d’onguent EUCRISA (min.-max. : 6-30 g approximativement par application) sur les zones à traiter deux fois par jour pendant 8 jours. Le seuil de détection du dosage pharmacocinétique utilisé pour déceler la présence du crisaborole dans le plasma était de 0,2 ng/mL.
La concentration plasmatique du crisaborole était mesurable chez tous les patients. Le 8e jour, la concentration plasmatique maximale (Cmax; moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 127 ± 196 ng/mL, et l’aire sous la courbe de la concentration de cet agent en fonction du temps de 0 à 12 heures après administration (ASC0-12 h; moyenne ± écart-type), de 949 ± 1240 ng·h/mL (tableau 3). La concentration du crisaborole dans la circulation générale a atteint l’état d’équilibre au bout de 8 jours. D’après le rapport des ASC0-12 h observées le 8e et le 1er jour, le facteur d’accumulation moyen du crisaborole se chiffrait à 1,9.
Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 18 sujets âgés de 3 à moins de 24 mois. Excluant les valeurs aberrantes provenant de 5 des sujets, la Cmax (moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 188 ± 100 ng/mL, et l’ASC0-12 h (moyenne ± écart-type), de 1164 ± 550 ng·h/mL.
Distribution
D’après une étude in vitro, le taux de liaison du crisaborole aux protéines plasmatiques s’élève à 97 % chez l’humain.
Métabolisme
Le crisaborole subit une biotransformation importante en métabolites inactifs. Le principal métabolite de cet agent, l’alcool 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzylique (métabolite 1), est formé par hydrolyse. Il est métabolisé à son tour en plusieurs métabolites en aval, dont un autre métabolite majeur, l’acide 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzoïque (métabolite 2), qui est formé par oxydation.
Les paramètres pharmacocinétiques des métabolites 1 et 2 ont été évalués dans le cadre de l’étude pharmacocinétique décrite ci-dessus : au bout de 8 jours, les concentrations de ces deux métabolites avaient atteint l’état d’équilibre dans l’organisme ou elles s’en étaient rapproché. D’après le rapport des ASC0-12 h observées le 8e et le 1er jour, les facteurs d’accumulation moyens des métabolites 1 et 2 s’établissaient respectivement à 1,7 et à 6,3.
Élimination
L’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination.
Populations particulières et états pathologiques
Population pédiatrique
Une étude sans insu et multicentrique de type MUSE (Maximal Use, Systemic Exposure; risque d’exposition générale dans des conditions d’utilisation maximales) comportant une phase d’analyse pharmacocinétique et une phase d’évaluation de l’innocuité sans analyse pharmacocinétique a été menée auprès d’enfants et d’adolescents atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée. D’après les paramètres pharmacocinétiques d’exposition, il n’y avait aucune différence entre les divers groupes d’âge (de 2 à < 18 ans) quant à l’exposition (pharmacocinétique) au crisaborole.
Une étude de pharmacocinétique distincte a été menée auprès de 18 sujets âgés de 3 mois à moins de 2 ans. Suivant l’administration d’EUCRISA deux fois par jour, on a observé de fortes variations des concentrations plasmatiques du crisaborole; chez 5 des nourrissons, l’ASC était plus du double de celle qu’on obtient chez l’adulte. Des erreurs dans la méthode d’échantillonnage pourraient avoir contribué à ce résultat. Lorsque les valeurs associées à d’éventuelles erreurs d’échantillonnage sont exclues, les résultats indiquent que l’exposition générale au crisaborole notée chez le nourrisson et le jeune enfant se compare à celle qu’on obtient chez des patients plus âgés pour des surfaces corporelles traitées similaires. Cependant, la possibilité d’une réelle augmentation de l’exposition chez le nourrisson et le jeune enfant ne peut être écartée.
Personnes âgées
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués chez des sujets âgés.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance hépatique.