Renseignements Destinés Aux Professionnels De La Santé
INDICATIONS
EUCRISA (onguent de crisaborole à 2 %) est indiqué pour le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée chez les patients âgés de 2 ans ou plus.
Enfants (âgés de 2 à < 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA ont été établies chez les enfants âgés de 2 ans ou plus pour le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée.
Enfants (< 2 ans) : Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’EUCRISA chez des enfants de moins de 2 ans et n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Les données probantes issues des études cliniques sur EUCRISA ne portent pas sur suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.
Contre-indications
EUCRISA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement.
Encadré Sur Les Mises En Garde Et Les Précautions Importantes
Sans objet
Posologie Et Administration
Considérations posologiques
Sans objet
Posologie recommandée et ajustement posologique
Appliquer EUCRISA en couche mince deux fois par jour sur les zones touchées par la maladie.
Administration
EUCRISA doit être appliqué deux fois par jour par voie topique sur toutes les zones cutanées touchées par la maladie.
EUCRISA est destiné exclusivement à un usage topique et ne doit pas être administré par voie ophtalmique, orale ou intravaginale.
Dose oubliée
Préciser au patient que s’il oublie d’utiliser EUCRISA conformément aux directives reçues, il devra l’appliquer sur les zones à traiter dès que possible, puis revenir à l’horaire d’application habituel.
Surdosage
EUCRISA ne doit pas être administré par voie orale.
Les études cliniques ne contiennent pas de données concernant les signes et les symptômes d’un surdosage d’EUCRISA. L’application cutanée d’EUCRISA ne devrait pas entraîner de surdosage de ce médicament. En cas d’application d’un surplus d’EUCRISA, il faut essuyer complètement l’excès d’onguent.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
Formes Posologiques, Teneurs, Composition Et Conditionnement
Voie d’administration |
Formes posologiques/teneur/ composition |
Ingrédients non médicinaux |
Topique |
Onguent : 30, 60 et 100 g 20 mg de crisaborole par gramme (2 %) d’onguent blanc ou blanc cassé |
hydroxytoluène butylé, édétate de calcium disodique, monoglycérides et diglycérides, paraffine, gelée de pétrole blanche, propylèneglycol |
EUCRISA contient 2 % de crisaborole (p/p) dans un onguent blanc ou blanc cassé à base de gelée de pétrole et il est destiné à un usage topique. Un gramme d’EUCRISA renferme 20 mg de crisaborole dans un onguent contenant de la gelée de pétrole blanche, du propylèneglycol, des monoglycérides et diglycérides, de la paraffine, de l’hydroxytoluène butylé et de l’édétate de calcium disodique.
EUCRISA est offert dans des tubes multicouches de 30, de 60 ou de 100 g,
Mises En Garde Et Précautions
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’urticaire de contact, sont survenues chez des patients traités par EUCRISA. Il faut soupçonner une hypersensibilité en présence d’un prurit, d’un œdème et d’un érythème graves, qu’ils se manifestent au point d’application ou dans une zone éloignée de celui-ci. En cas d’apparition de signes et de symptômes d’hypersensibilité, il faut cesser immédiatement l’application d’EUCRISA et instaurer le traitement qui s’impose.
Populations particulières
Femmes enceintes
Il n’existe aucune donnée sur l’emploi d’EUCRISA chez la femme enceinte qui permette d’évaluer le risque de malformation congénitale grave et de fausse couche associé à ce médicament. Dans les études sur la reproduction animale, aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé lorsque le crisaborole a été administré à des rates et à des lapines gravides par voie orale, durant l’organogenèse, à des doses qui pouvaient atteindre respectivement le triple et le double de la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH).
Femmes qui allaitent
On ignore si EUCRISA est excrété dans le lait maternel humain. On ne dispose d’aucun élément d’information sur les effets qu’il exerce sur la lactation ou sur le nourrisson allaité après son application par voie topique chez une femme qui allaite. EUCRISA passe dans la circulation générale. En l’absence de données cliniques obtenues durant la lactation, il est impossible d’établir clairement les risques auxquels EUCRISA expose les nourrissons durant l’allaitement. Par conséquent, il convient de peser les avantages de l’allaitement pour le développement et pour la santé en regard de la nécessité clinique d’administrer EUCRISA à la mère et des effets indésirables que pourrait subir le nourrisson, qu’ils soient imputables à EUCRISA ou à l’affection sous-jacente de la mère. Comme beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait maternel chez l’humain, des précautions s’imposent.
Enfants
Enfants (âgés de 2 à < 18 ans) : Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA dans le traitement topique de la dermatite atopique légère ou modérée ont été établies chez les enfants âgés de 2 ans ou plus. L’utilisation d’EUCRISA chez les patients de ce groupe d’âge est étayée par les données probantes de deux études multicentriques de 28 jours, comparatives avec excipient, menées à double insu avec répartition aléatoire et groupes parallèles auprès de 1313 enfants et adolescents âgés de 2 à < 18 ans (voir EFFETS INDÉSIRABLES et ÉTUDES CLINIQUES).
L’innocuité et l’efficacité d’EUCRISA chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Personnes âgées
Les données probantes issues des études cliniques sur EUCRISA ne portent pas sur suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondent au traitement de la même façon que les patients plus jeunes.
Effets Indésirables
Aperçu des réactions indésirables
Les réactions au point d’application ont été les effets indésirables liés au médicament signalés le plus souvent au cours des études cliniques portant sur des patients de 2 ans ou plus atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée.
Effets indésirables observés au cours des études cliniques
Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.
Dans le cadre de deux études cliniques de phase III à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles et comparatives avec excipient (études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302), 1012 patients âgés de 2 à 79 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée ont reçu EUCRISA deux fois par jour pendant 4 semaines. Les effets indésirables ayant été signalés par ≥ 1 % des patients traités par EUCRISA sont présentés au tableau 2.
|
||
Effet indésirable |
EUCRISA N = 1012 n (%) |
Excipient N = 499 n (%) |
Douleur au point d’applicationa |
45 (4,45 %) |
6 (1,20 %) |
Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques
Les effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés chez les patients traités par EUCRISA ont été les suivants : réactions au point d’application (y compris dermatite de contact et prurit) et poussée de dermatite atopique.
Durant une étude sans insu sur l’innocuité à long terme comportant un seul groupe, 517 patients de 2 à 72 ans (dont 454 patients de 2 à 17 ans), qui avaient terminé l’une des deux études de phase III sans avoir eu de problème d’innocuité susceptible de les empêcher de poursuivre le traitement, ont reçu EUCRISA deux fois par jour de manière intermittente pendant une période maximale de 48 semaines où se sont succédé des cycles de traitement et des cycles de repos thérapeutique de 28 jours. En tout, 9 (2 %) des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la dermatite atopique, la douleur au point d’application et l’infection au point d’application.
Résultats anormaux des analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives
Les résultats des analyses de laboratoire n’ont pas mis en évidence de variation d’importance clinique des valeurs moyennes ou médianes des paramètres hématologiques ou biochimiques entre le début et la fin des études cliniques menées chez des patients atteints de dermatite atopique.
Effets indésirables observés au cours des études cliniques chez les enfants
Voir Effets indésirables observés au cours des études cliniques.
Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance
Sans objet
Interactions Médicamenteuses
Encadré sur les interactions médicamenteuses graves
Sans objet
Aperçu
Des études in vitrosurdes microsomes de foie humain ont indiqué que dans les conditions d’utilisation clinique, le crisaborole et le métabolite 1 ne devraient pas inhiber les isoenzymes du cytochrome P450 suivantes : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
Les études in vitro réalisées surdes microsomes de foie humain pour le métabolite 2 ont démontré que celui-ci n’inhibe pas l’activité de la CYP2C19, de la CYP2D6 ou de la CYP3A4, qu’il est un faible inhibiteur de la CYP1A2 et de la CYP2B6 et un inhibiteur modéré de la CYP2C8 et de la CYP2C9.
En somme, les études in vitrosur les hépatocytes humains ont démontré que ni le crisaborole ni les métabolites 1 et 2 ne devraient induire l’activité des isoenzymes du CYP dans les conditions d’utilisation clinique.
Interactions médicament-médicament
La CYP2C9, l’isoenzyme la plus sensible, a fait l’objet d’une évaluation approfondie dans le cadre d’une étude clinique dans laquelle la warfarine, un substrat pour cette isoenzyme, était administrée avec EUCRISA. Les résultats de cette étude n’ont mis en évidence aucun risque d’interactions médicamenteuses.
Interactions médicament-aliment
Les interactions entre le crisaborole et les aliments n’ont pas été évaluées, puisqu’elles ne sont pas pertinentes pour l’application topique.
Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions entre le crisaborole et les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été évaluées.
Interactions du médicament sur les analyses de laboratoire
Les effets du crisaborole sur les analyses de laboratoire n’ont pas été évalués.
Interactions du médicament sur le mode de vie
Les effets du crisaborole sur le mode de vie n’ont pas été évalués.
Mode D’action Et Pharmacologie Clinique
Mode d’action
Le crisaborole est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). L’inhibition de la PDE4 entraîne une hausse de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le crisaborole réduit la production de certaines cytokines proinflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique; cela dit, on n’a pas encore tout à fait élucidé les mécanismes spécifiques suivant lesquels cet agent exerce ses effets thérapeutiques.
Pharmacodynamie
En principe, lorsqu’il est administré aux doses thérapeutiques, l’onguent EUCRISA ne devrait pas entraîner d’allongement cliniquement important de l’intervalle QTc. Au cours d’une étude approfondie ayant porté sur les effets du crisaborole sur l’intervalle QT/QTc chez des volontaires sains, ni le crisaborole ni ses métabolites n’ont induit d’allongement cliniquement important de cet intervalle, et ils n’ont pas non plus exercé d’effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque, l’intervalle PR ou le complexe QRS.
Une étude clinique à répartition aléatoire a été réalisée pour déterminer si l’application topique répétée de l’onguent EUCRISA à 2 % sur la peau normale de volontaires sains (âgés de 18 ans ou plus), dans des conditions contrôlées, risquait d’induire une sensibilisation et de causer une irritation. Dans cette étude, EUCRISA n’a été associé à aucun signe évocateur d’un risque de sensibilisation de la peau. Certaines irritations de la peau (érythème, œdème, papules, etc.) ont été signalées.
Pharmacocinétique
Cmax, ng/mL |
Tmax, h (médiane [min.-max.]) |
ASC0-12 h, ng•h/mL |
|
Moyenne à l’état d’équilibre (écart-type) |
127 (196) |
3,00 (3,00-24,0) |
949 (1240) |
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 33 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée pour lesquels le pourcentage moyen de surface corporelle touchée par la maladie ± écart-type était de 49 ± 20 % (min.-max. : 27-92 %). Dans cette étude, les patients ont appliqué à peu près 3 mg/cm2 d’onguent EUCRISA (min.-max. : 6-30 g approximativement par application) sur les zones à traiter deux fois par jour pendant 8 jours. Le seuil de détection du dosage pharmacocinétique utilisé pour déceler la présence du crisaborole dans le plasma était de 0,2 ng/mL. -
La concentration plasmatique du crisaborole était mesurable chez tous les patients. Le 8e jour, la concentration plasmatique maximale (Cmax; moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 127 ± 196 ng/mL, et l’aire sous la courbe de la concentration de cet agent en fonction du temps de 0 à 12 heures après administration (ASC0-12 h), de 949 ± 1240 ng•h/mL (tableau 3). La concentration du crisaborole dans la circulation générale a atteint l’état d’équilibre au bout de 8 jours. D’après le rapport des ASC0-12 h observées le 8e et le 1er jour, le facteur d’accumulation moyen du crisaborole se chiffrait à 1,9.
Distribution
D’après une étude in vitro, le taux de liaison du crisaborole aux protéines plasmatiques s’élève à 97 % chez l’humain.
Métabolisme
Le crisaborole subit une biotransformation importante en métabolites inactifs. Le principal métabolite de cet agent, l’alcool 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzylique (métabolite 1), est formé par hydrolyse. Il est métabolisé à son tour en plusieurs métabolites en aval, dont un autre métabolite majeur, l’acide 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzoïque (métabolite 2), qui est formé par oxydation.
Les paramètres pharmacocinétiques des métabolites 1 et 2 ont été évalués dans le cadre de l’étude pharmacocinétique décrite ci-dessus : au bout de 8 jours, les concentrations de ces deux métabolites avaient atteint l’état d’équilibre dans l’organisme ou elles s’en étaient rapproché. D’après le rapport des ASC0-12 h observées le 8e et le 1er jour, les facteurs d’accumulation moyens des métabolites 1 et 2 s’établissaient respectivement à 1,7 et à 6,3.
Élimination
L’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination.
Populations particulières et états pathologiques
Population pédiatrique
Une étude sans insu et multicentrique de type MUSE (Maximal Use, Systemic Exposure; risque d’exposition générale dans des conditions d’utilisation maximales) comportant une phase d’analyse pharmacocinétique et une phase d’évaluation de l’innocuité sans analyse pharmacocinétique a été menée auprès d’enfants et d’adolescents atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée. D’après les paramètres pharmacocinétiques d’exposition, il n’y avait aucune différence entre les divers groupes d’âge (de 2 à < 18 ans) quant à l’exposition (pharmacocinétique) au crisaborole.
Personnes âgées
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués chez des sujets âgés.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance hépatique.
Conservation, Stabilité Et Mise Au Rebut
Conserver à moins de 25 ˚C.
Particularités De Manipulation Du Produit
Conseiller aux patients ou à leurs aidants de lire les Renseignements destinés aux patients.
Hypersensibilité
Recommander aux patients de cesser l’application d’EUCRISA et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes d’hypersensibilité (voir MISES EN GARGE ET PRÉCAUTIONS).
Directives d’administration
Préciser aux patients ou à leurs aidants qu’EUCRISA est réservé à l’usage externe et qu’il ne doit pas être administré par voie ophtalmique, orale ou intravaginale.
Numéro de contrôle : 206906
11 juin 2018
Social Registration
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