EUCRISA (crisaborole)

EUCRISA est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section Formes posologiques, teneurs, composition et conditionnement.

Considérations posologiques

Sans objet

Posologie recommandée et ajustement posologique

Appliquer EUCRISA en couche mince deux fois par jour sur les zones touchées par la maladie.

Administration

EUCRISA doit être appliqué deux fois par jour par voie topique sur toutes les zones cutanées touchées par la maladie.

EUCRISA est destiné exclusivement à un usage topique et ne doit pas être administré par voie orale, ophtalmique ou intravaginale.

Dose oubliée

Préciser au patient que s’il oublie d’utiliser EUCRISA conformément aux directives reçues, il devra l’appliquer sur les zones à traiter dès que possible, puis revenir à l’horaire d’application habituel.

EUCRISA contient 2 % de crisaborole (p/p) dans un onguent blanc ou blanc cassé à base de gelée de pétrole et il est destiné à un usage topique. Un gramme d’EUCRISA renferme 20 mg de crisaborole dans un onguent contenant de la gelée de pétrole blanche, du propylèneglycol, des monoglycérides et diglycérides, de la paraffine, de l’hydroxytoluène butylé et de l’édétate de calcium disodique.

EUCRISA est offert dans des tubes multicouches de 30, de 60 ou de 100 g,

Aperçu des réactions indésirables

Les réactions au point d’application ont été les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent au cours des études cliniques portant sur des patients de 2 ans ou plus atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Dans le cadre de deux études cliniques de phase III à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles et comparatives avec excipient (études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302), 1012 patients âgés de 2 à 79 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée ont reçu EUCRISA deux fois par jour pendant 4 semaines. Les effets indésirables ayant été signalés par ≥ 1 % des patients traités par EUCRISA sont présentés au tableau 2.

Effets indésirables peu fréquents observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés chez les patients traités par EUCRISA ont été les suivants : réactions au point d’application (y compris dermatite de contact et prurit) et poussée de dermatite atopique.

Durant une étude sans insu sur l’innocuité à long terme comportant un seul groupe, 517 patients de 2 à 72 ans (dont 454 patients de 2 à 17 ans), qui avaient terminé l’une des deux études de phase III sans avoir eu de problème d’innocuité susceptible de les empêcher de poursuivre le traitement, ont reçu EUCRISA deux fois par jour de manière intermittente pendant une période maximale de 48 semaines où se sont succédé des cycles de traitement et des cycles de repos thérapeutique de 28 jours. En tout, 9 (2 %) des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la dermatite atopique, la douleur au point d’application et l’infection au point d’application.

Résultats anormaux des analyses de laboratoire : données hématologiques, biologiques et autres données quantitatives

Les résultats des analyses de laboratoire n’ont pas mis en évidence de variation d’importance clinique des valeurs moyennes ou médianes des paramètres hématologiques ou biochimiques entre le début et la fin des études cliniques menées chez des patients atteints de dermatite atopique.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques chez les enfants

Au cours d’une étude multicentrique sans insu et non comparative, 137 enfants âgés de 3 mois à moins de 2 ans ont été traités par EUCRISA 2 fois par jour pendant 4 semaines. Dans l’ensemble, la marge d’innocuité d’EUCRISA dans ce groupe d’âge correspondait à celle observée lors des études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-302, menées chez des sujets de 2 ans ou plus. 

Effets indésirables observés dans le cadre de la pharmacovigilance

Les effets indésirables suivants ont été recensés après l’autorisation de mise en marché d’EUCRISA. Comme ces effets sont déclarés volontairement par une population de taille incertaine, leur fréquence et leur lien causal avec l’exposition au médicament ne peuvent pas toujours être établis avec certitude.  
 
Réactions au point d’application

Mode d’action

Le crisaborole est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4). L’inhibition de la PDE4 entraîne une hausse de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Le crisaborole réduit la production de certaines cytokines proinflammatoires impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique; cela dit, on n’a pas encore tout à fait élucidé les mécanismes spécifiques suivant lesquels cet agent exerce ses effets thérapeutiques.

Pharmacodynamie

En principe, lorsqu’il est administré aux doses thérapeutiques, l’onguent EUCRISA ne devrait pas entraîner d’allongement cliniquement important de l’intervalle QTc. Au cours d’une étude approfondie ayant porté sur les effets du crisaborole sur l’intervalle QT/QTc chez des volontaires sains, ni le crisaborole ni ses métabolites n’ont induit d’allongement cliniquement important de cet intervalle, et ils n’ont pas non plus exercé d’effets cliniquement importants sur la fréquence cardiaque, l’intervalle PR ou le complexe QRS.

Une étude clinique à répartition aléatoire a été réalisée pour déterminer si l’application topique répétée de l’onguent EUCRISA à 2 % sur la peau normale de volontaires sains (âgés de 18 ans ou plus), dans des conditions contrôlées, risquait d’induire une sensibilisation et de causer une irritation. Dans cette étude, EUCRISA n’a été associé à aucun signe évocateur d’un risque de sensibilisation de la peau. Certaines irritations de la peau (érythème, œdème, papules, etc.) ont été signalées.

Pharmacocinétique

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 33 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée pour lesquels le pourcentage moyen de surface corporelle touchée par la maladie ± écart-type était de 49 ± 20 % (min.-max. : 27-92 %). Dans cette étude, les patients ont appliqué à peu près 3 mg/cm² d’onguent EUCRISA (min.-max. : 6-30 g approximativement par application) sur les zones à traiter deux fois par jour pendant 8 jours. Le seuil de détection du dosage pharmacocinétique utilisé pour déceler la présence du crisaborole dans le plasma était de 0,2 ng/mL.

La concentration plasmatique du crisaborole était mesurable chez tous les patients. Le 8^e jour, la concentration plasmatique maximale (C_max; moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 127 ± 196 ng/mL, et l’aire sous la courbe de la concentration de cet agent en fonction du temps de 0 à 12 heures après administration (ASC_0-12 h; moyenne ± écart-type), de 949 ± 1240 ng·h/mL (tableau 3). La concentration du crisaborole dans la circulation générale a atteint l’état d’équilibre au bout de 8 jours. D’après le rapport des ASC_0-12 h observées le 8^e et le 1^er jour, le facteur d’accumulation moyen du crisaborole se chiffrait à 1,9. 

Les paramètres pharmacocinétiques d’EUCRISA ont été évalués chez 18 sujets âgés de 3 à moins de 24 mois. Excluant les valeurs aberrantes provenant de 5 des sujets, la C_max (moyenne ± écart-type) du crisaborole était de 188 ± 100 ng/mL, et l’ASC_0-12 h (moyenne ± écart-type), de 1164 ± 550 ng·h/mL.

Distribution

D’après une étude in vitro, le taux de liaison du crisaborole aux protéines plasmatiques s’élève à 97 % chez l’humain.

Métabolisme

Le crisaborole subit une biotransformation importante en métabolites inactifs. Le principal métabolite de cet agent, l’alcool 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzylique (métabolite 1), est formé par hydrolyse. Il est métabolisé à son tour en plusieurs métabolites en aval, dont un autre métabolite majeur, l’acide 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxybenzoïque (métabolite 2), qui est formé par oxydation.

Les paramètres pharmacocinétiques des métabolites 1 et 2 ont été évalués dans le cadre de l’étude pharmacocinétique décrite ci-dessus : au bout de 8 jours, les concentrations de ces deux métabolites avaient atteint l’état d’équilibre dans l’organisme ou elles s’en étaient rapproché. D’après le rapport des ASC_{0-12 h} observées le 8^e et le 1^er jour, les facteurs d’accumulation moyens des métabolites 1 et 2 s’établissaient respectivement à 1,7 et à 6,3.

Élimination

L’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination.

Populations particulières et états pathologiques

Population pédiatrique
Une étude sans insu et multicentrique de type MUSE (Maximal Use, Systemic Exposure; risque d’exposition générale dans des conditions d’utilisation maximales) comportant une phase d’analyse pharmacocinétique et une phase d’évaluation de l’innocuité sans analyse pharmacocinétique a été menée auprès d’enfants et d’adolescents atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée. D’après les paramètres pharmacocinétiques d’exposition, il n’y avait aucune différence entre les divers groupes d’âge (de 2 à < 18 ans) quant à l’exposition (pharmacocinétique) au crisaborole.

Une étude de pharmacocinétique distincte a été menée auprès de 18 sujets âgés de 3 mois à moins de 2 ans. Suivant l’administration d’EUCRISA deux  fois par jour, on a observé de fortes variations des concentrations plasmatiques du crisaborole; chez 5 des nourrissons, l’ASC était plus du double de celle qu’on obtient chez l’adulte. Des erreurs dans la méthode d’échantillonnage pourraient avoir contribué à ce résultat. Lorsque les valeurs associées à d’éventuelles erreurs d’échantillonnage sont exclues, les résultats indiquent que l’exposition générale au crisaborole notée chez le nourrisson et le jeune enfant se compare à celle qu’on obtient chez des patients plus âgés pour des surfaces corporelles traitées similaires. Cependant, la possibilité d’une réelle augmentation de l’exposition chez le nourrisson et le jeune enfant ne peut être écartée.

Personnes âgées
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués chez des sujets âgés.

Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole et de ses deux métabolites n’ont pas été évalués en présence d’insuffisance hépatique.