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EFFEXOR XR (chlorhydrate de venlafaxine)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administrationForme posologique et teneurIngrédients non médicamenteux
OraleCapsules EFFEXOR XR : capsules de gélatine dures (37,5, 75 et 150 mg)Cellulose microcristalline, dioxyde de titane, encre blanche Tek SB-0007P et/ou encre rouge Opacode S-15094/95, éthylcellulose, gélatine, hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer et talc.

Indications Et Utilisation Clinique

Adultes

Indications d’EFFEXOR XR (capsules à libération prolongée de chlorhydrate de venlafaxine) :

  • Dépression
    Les capsules à libération prolongée EFFEXOR XR sont indiquées dans le traitement symptomatique du trouble dépressif majeur.

    L’efficacité à court terme des capsules à libération prolongée EFFEXOR XR a été démontrée dans des essais contrôlés par placebo d’une durée allant jusqu’à 12 semaines.

    L’efficacité des capsules à libération prolongée EFFEXOR XR pour maintenir une réponse antidépressive pendant une période allant jusqu’à 26 semaines chez des patients ayant répondu à un traitement initial de 8 semaines a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo (voir ESSAIS CLINIQUES – Dépression).
     
  • Anxiété généralisée
    Les capsules EFFEXOR XR sont indiquées dans le traitement symptomatique de l'anxiété qui cause une souffrance cliniquement significative, en cas d'anxiété généralisée. L'anxiété ou la tension associées au stress de la vie quotidienne ne nécessitent habituellement pas un traitement anxiolytique. L'efficacité à long terme d'EFFEXOR XR a été évaluée pendant un maximum de 6 mois dans des essais cliniques contrôlés (voir ESSAIS CLINIQUES – Anxiété généralisée).
     
  • Anxiété sociale (phobie sociale)
    EFFEXOR XR est indiqué dans le traitement symptomatique de l’anxiété sociale, aussi appelée phobie sociale.

    L’anxiété sociale est caractérisée par une peur persistante et intense d’une ou plusieurs situations sociales ou de performance durant lesquelles la personne est en contact avec des gens non familiers ou peut être exposée à l’observation attentive d’autrui. L’exposition à la situation redoutée provoque presque toujours une anxiété dont l’intensité peut approcher celle d’une attaque de panique. Les situations redoutées sont évitées ou vécues avec une anxiété ou détresse intenses. Si la peur, l’anxiété anticipatoire, la détresse causée par la ou les situations redoutées ou l’évitement de situations sociales ou de performance n’interfèrent pas de façon marquée avec les habitudes ou les activités professionnelles, scolaires ou sociales de la personne, un traitement anxiolytique n’est habituellement pas nécessaire.

    L’efficacité des capsules EFFEXOR XR dans le traitement de l’anxiété sociale (aussi appelée phobie sociale) a été démontrée dans le cadre de quatre études multicentriques, contrôlées par placebo, à dose variable, de 12 semaines, et d’une étude de 6 mois, à doses fixes et variables, menées chez des patients adultes en consultation externe répondant aux critères de la phobie sociale selon le DSM-IV. Ces études, qui ont évalué EFFEXOR XR à des doses variant de 75 à 225 mg/jour, ont démontré qu’EFFEXOR XR était significativement plus efficace qu’un placebo pour améliorer le score total à l’échelle LSAS (Liebowitz Social Anxiety Scale), le score de gravité de la maladie à l’échelle CGI (Clinical Global Impressions) et le score à l’Inventaire de la phobie sociale (Social Phobia Inventory) (voir ESSAIS CLINIQUES – Anxiété sociale).
     
  • Trouble panique
    EFFEXOR XR est indiqué dans le traitement symptomatique du trouble panique, avec ou sans agoraphobie, selon la définition du DSM-IV. Le trouble panique est caractérisé par la survenue d’attaques de panique inattendues ainsi que par la crainte d’avoir d’autres attaques, par des préoccupations à propos des implications ou des conséquences des attaques, ou par un changement de comportement important en relation avec les attaques.

    Selon le DSM-IV, le trouble panique est caractérisé par des attaques de panique récurrentes et inattendues, soit une période bien délimitée de crainte ou de malaise intenses, durant laquelle au moins quatre des symptômes suivants sont survenus de façon brutale et ont atteint leur acmé en moins de 10 minutes : 1) palpitations, battements de cœur ou accélération du rythme cardiaque; 2) transpiration; 3) tremblements ou secousses musculaires; 4) sensations de « souffle coupé » ou impression d’étouffement; 5) sensation d’étranglement; 6) douleur ou gêne thoraciques; 7) nausée ou gêne abdominale; 8) sensation de vertige, d’instabilité, de tête vide ou impression d’évanouissement; 9) déréalisation (sentiments d’irréalité) ou dépersonnalisation (être détaché de soi); 10) peur de perdre le contrôle de soi; 11) peur de mourir; 12) paresthésies (sensations d’engourdissement ou de picotements); 13) frissons ou bouffées de chaleur.

    L’efficacité d’EFFEXOR XR dans le traitement du trouble panique a été démontrée dans le cadre de deux essais contrôlés par placebo de 12 semaines, menés chez des patients adultes en consultation externe atteints de trouble panique (DSM-IV). L’efficacité d’EFFEXOR XR pour prolonger le délai de rechute du trouble panique pendant une période allant jusqu’à 6 mois, chez des répondeurs à un traitement initial de 12 semaines a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo (voir ESSAIS CLINIQUES – Trouble panique).


Utilisation prolongée d’EFFEXOR XR : Le médecin qui choisit d’administrer EFFEXOR XR de façon prolongée pour le traitement de la dépression, de l'anxiété généralisée, de l’anxiété sociale ou du trouble panique devrait réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez son patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés. Lors des essais de phase II et III, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et aucun autre rapport clinique n’a fait état de différences de réponse entre les patients âgés et les jeunes patients. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une plus grande sensibilité au produit chez certaines personnes âgées.

Enfants (moins de 18 ans) : EFFEXOR XR (venlafaxine) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Contre-Indications

  • Hypersensibilité : Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la préparation ou des composants du contenant.

 

  • Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)
    EFFEXOR XR ne doit pas être administré durant un traitement avec un IMAO ou dans les 2 semaines suivant l’arrêt d'un IMAO. De même, il ne faut pas entreprendre un traitement par IMAO dans les 2 semaines suivant l’arrêt d’un traitement avec EFFEXOR XR.

    Des réactions indésirables, parfois graves, ont été observées quand un traitement avec EFFEXOR XR a été amorcé peu après l'arrêt d'un IMAO ou quand un traitement par IMAO a commencé peu après l'arrêt d'EFFEXOR XR. En voici certaines : tremblements, myoclonie, diaphorèse, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, étourdissements, hyperthermie aux caractéristiques évoquant le syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives et décès. Des patients recevant un IMAO en association avec un antidépresseur aux propriétés pharmacologiques similaires à celles de la venlafaxine ont présenté des réactions graves, parfois mortelles. Quand il s'agissait d'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, ces réactions ont inclus : hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité neurovégétative accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, et changements d'état mental incluant une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma. Certains patients ont présenté des manifestations ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. Une hypothermie sévère et des crises convulsives, parfois mortelles, ont été signalées en association avec l'emploi concomitant d'antidépresseurs tricycliques et d'IMAO. Ces réactions ont également été constatées chez des patients qui commençaient à prendre un IMAO après avoir récemment arrêté de prendre un antidépresseur tricyclique.

Mises En Garde Et Précautions

 

ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION

Enfants : données d’essais cliniques contrôlés par placebo

  • Des analyses récentes des bases de données sur l’innocuité recueillies dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des ISRS et d’autres antidépresseurs plus récents semblent indiquer que l’administration de ces médicaments à des patients de moins de 18 ans pourrait être associée à des changements comportementaux et émotionnels, y compris un risque accru d’idées et de comportements suicidaires, par comparaison avec un placebo.
     
  • Les petits dénominateurs des données d’essais cliniques, de même que la variabilité des taux liés au placebo, ne permettent pas de tirer des conclusions fiables sur les marges d’innocuité relatives des médicaments appartenant à cette classe.

Adultes et enfants : données additionnelles

  • Des rapports d’essais cliniques et de post-commercialisation ont décrit la survenue de manifestations indésirables sévères de type agitation, accompagnées d’automutilation ou de mal à autrui chez des enfants et des adultes recevant des ISRS ou d’autres antidépresseurs plus récents. L’acathisie ou nervosité psychomotrice, l’agitation, la désinhibition, la labilité émotionnelle, l’hostilité, l’agressivité et la dépersonnalisation sont des manifestations de type agitation. Dans certains cas, ces manifestations sont apparues plusieurs semaines après le début du traitement.

Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation.

Une méta-analyse d’études contrôlées par placebo chez des adultes (18-24 ans) atteints de troubles psychiatriques et prenant des antidépresseurs réalisée par la FDA a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs, comparativement au placebo.

Il convient d'encourager les patients, leurs familles et leurs aidants à rechercher l'apparition d'anxiété, d'agitation, d'attaques de panique, d'insomnie, d'irritabilité, d'hostilité, d'agressivité, d'impulsivité, d'acathisie (nervosité psychomotrice), d'hypomanie, de manie, d'aggravation de dépression, d'idées suicidaires ou de tout autre changement inhabituel de comportement, surtout au début du traitement ou à l'occasion d'un changement de dose ou de schéma posologique. Le risque d’une tentative de suicide est à surveiller, surtout chez les patients déprimés (voir SURDOSAGE).

Symptômes liés à l’arrêt du traitement
Les patients qui prennent EFFEXOR XR NE DOIVENT PAS cesser brusquement le traitement en raison du risque d’apparition de symptômes liés à l’arrêt du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Symptômes liés à l’arrêt du traitement). Une fois prise la décision médicale de cesser l’utilisation d’un ISRS ou d’un autre antidépresseur récent, on recommande, lorsque c’est possible, de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement.

Risque de fracture

Selon des études épidémiologiques, le risque de fracture augmente après l’administration de certains antidépresseurs, y compris les ISRS/IRSN. Ce risque serait plus élevé au début du traitement, mais on a également observé un risque accru de fracture à des stades plus avancés du traitement. On doit envisager la possibilité d’une fracture lorsqu’on prend en charge des patients traités par EFFEXOR XR. Il faut donc informer les personnes âgées et les patients présentant des risques importants de fracture que des effets indésirables augmentant le risque de chute, comme des étourdissements et une hypotension orthostatique, peuvent survenir surtout au début du traitement, mais aussi peu de temps après la fin de l’administration du médicament. Selon les données préliminaires d’études d’observation, il y a une corrélation entre l’administration d’ISRS/IRSN et une perte de densité osseuse chez les femmes et les hommes âgés. En attendant que l’on dispose d’autres données, on ne peut exclure la possibilité qu’un traitement à long terme avec un ISRS/IRSN, y compris EFFEXOR XR, ait un effet sur la densité osseuse, ce qui devrait être pris sérieusement en considération chez les patients atteints d’ostéoporose ou présentant d’autres facteurs de risque important de fracture.

Généralités

Réactions allergiques
Il faut conseiller aux patients de communiquer avec leur médecin si une éruption cutanée, de l'urticaire ou un phénomène allergique apparenté survient.

Hypertension
Généralités

Des hausses tensionnelles reliées à la dose ont été constatées chez certains patients traités par la venlafaxine. Des rapports de post-commercialisation font également état de rares cas de crise hypertensive ou d’hypertension maligne chez des patients normotensifs ou des patients sous traitement antihypertenseur (voir Hypertension grave aiguë ci-après).

La prudence est de mise dans les cas où une hausse de la tension artérielle risquerait d’aggraver une affection sous-jacente.

Hypertension grave aiguë : Des rapports de post-commercialisation ont fait état de hausses tensionnelles graves nécessitant un traitement immédiat, y compris des cas de crise hypertensive et d’hypertension maligne. Ces rapports comprenaient tant des patients normotensifs que des patients sous traitement antihypertenseur. Toute hypertension préexistante doit être maîtrisée avant de commencer un traitement par la venlafaxine. Il faut mesurer la tension artérielle des patients avant d’instaurer un traitement par la venlafaxine et la surveiller régulièrement durant le traitement. Il faut dire aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes associés à une hypertension grave aiguë, tels que des maux de tête (particulièrement à l’arrière de la tête ou du cou au lever), des battements du cœur plus forts et possiblement plus rapides, des palpitations, des étourdissements, de la fatigabilité, une vision floue et des douleurs thoraciques.

Hypertension soutenue : Le traitement par la venlafaxine a été associé à une hypertension soutenue (voir le tableau 1). Des hausses tensionnelles soutenues pourraient avoir des conséquences néfastes. Par conséquent, on recommande de vérifier la tension artérielle des patients avant le début du traitement par la venlafaxine et régulièrement durant le traitement. En cas d’une hausse soutenue de la tension artérielle pendant le traitement, il faudrait envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, après évaluation des risques et des avantages.

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate
Au cours d’études de pré-commercialisation, le traitement avec les comprimés de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate a été associé à une augmentation modeste mais soutenue de la tension artérielle. Cette hypertension artérielle était définie comme une tension diastolique, mesurée en position allongée, de ≥ 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale de ≥ 10 mmHg à l'occasion de 3 consultations consécutives. Son incidence et la relation dose-effet sont indiquées dans le tableau 1.

TABLEAU 1 : PROBABILITÉ D’UNE HAUSSE SOUTENUE DE LA TADPA
*
Non évaluable
Probabilité de survenue d’une hausse soutenue
de la tension artérielle diastolique en position allongée (TADPA)

(Études de pré-commercialisation sur le chlorhydrate de venlafaxine dans la dépression)
Groupe de traitementIncidence (%) d’une hausse soutenue de la TADPA
VenlafaxineComprimés de venlafaxine
à libération immédiate
Capsules EFFEXOR XR
à libération prolongée
< 100 mg/jour23
101-200 mg/jour52
201-300 mg/jour64
> 300 mg/jour13NE*
Placebo20

Une analyse des hausses tensionnelles notées chez les patients atteints d’hypertension soutenue et chez les 19 patients dont le traitement a été arrêté à cause d’hypertension (< 1 % du nombre total de patients traités par la venlafaxine) a démontré que la majorité de ces hausses se situaient entre 10 et 15 mmHg pour la TADPA.

Capsules EFFEXOR XR
Dépression : Lors d’études de pré-commercialisation contrôlées avec placebo portant sur le traitement de la dépression avec EFFEXOR XR, une hausse moyenne finale de < 1,2 mmHg de la tension artérielle diastolique en position allongée (TADPA) sous traitement a été observée chez les patients traités avec EFFEXOR XR, comparativement à une diminution moyenne de 0,2 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Moins de 3 % des patients traités avec EFFEXOR XR avec des doses de 75 à 300 mg/jour ont présenté une hypertension soutenue (définie comme une tension diastolique, mesurée en position allongée, de≥ 90 mmHg et supérieure à la valeur initiale de ≥ 10 mmHg à l'occasion de 3 consultations consécutives). Un nombre insuffisant de patients ont reçu des doses d’EFFEXOR XR > 300 mg/jour pour pouvoir évaluer systématiquement l'apparition d'une hausse tensionnelle soutenue. Moins de 1 % des patients traités avec EFFEXOR XR dans des études de pré-commercialisation à double insu, contrôlées avec placebo, portant sur la dépression, ont cessé le traitement en raison d'hypertension artérielle, comparativement à 0,4 % des patients traités avec le placebo.

Anxiété généralisée : Lors d'études de pré-commercialisation contrôlées par placebo portant sur le traitement de l'anxiété avec EFFEXOR XR à raison de 37,5 à 225 mg/jour, une hausse moyenne finale de 0,4 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec EFFEXOR XR, comparativement à une diminution moyenne de 0,8 mmHg chez les patients traités avec le placebo.

Anxiété sociale (phobie sociale) : Lors de quatre études de pré-commercialisation contrôlées par placebo portant sur le traitement de l’anxiété sociale avec EFFEXOR XR à raison de 75 à 225 mg/jour pendant un maximum de 12 semaines, une hausse moyenne finale de 0,9 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec EFFEXOR XR, comparativement à une diminution moyenne de 1,6 mmHg chez les patients traités avec le placebo. Dans une étude de pré-commercialisation contrôlée par placebo portant sur le traitement de l’anxiété sociale avec EFFEXOR XR pendant un maximum de 6 mois, une diminution moyenne finale de 0,2 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients recevant une dose fixe de 75 mg/jour d’EFFEXOR XR et une hausse moyenne de 1,5 mmHg a été signalée chez les patients recevant une dose variable de 150 à 225 mg/jour d’EFFEXOR XR, comparativement à une diminution moyenne de 0,6 mmHg chez les patients traités avec un placebo.

Chez les patients qui ont reçu 75 à 225 mg d’EFFEXOR XR par jour dans le cadre de toutes ces études, 0,6 % (5/771) ont présenté une hypertension soutenue.

Durant toutes ces études, l’hypertension a justifié l’arrêt du traitement chez 0,6 % (5/771) des patients traités avec EFFEXOR XR à raison de 75 à 225 mg/jour.

Trouble panique : Lors d’études de pré-commercialisation contrôlées par placebo portant sur le traitement du trouble panique avec EFFEXOR XR à raison de 75 à 225 mg/jour pendant un maximum de 12 semaines, une hausse moyenne finale de 0,3 mmHg de la TADPA sous traitement a été observée chez les patients traités avec EFFEXOR XR, comparativement à une diminution moyenne de 1,1 mmHg chez les patients traités avec le placebo.

Chez les patients qui ont reçu 75 à 225 mg/jour d’EFFEXOR XR dans le cadre de ces études de 12 semaines, 0,9 % (9/973) ont présenté une hypertension soutenue.

Pendant ces études d’une durée maximale de 12 semaines, l’hypertension a justifié l’arrêt du traitement chez 0,5 % (5/1001) des patients traités avec EFFEXOR XR.

Syndrome sérotoninergique
Comme tel est le cas avec les autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique, pouvant menacer la vie du patient, peut apparaître durant un traitement par la venlafaxine, en particulier si elle est administrée avec d’autres agents qui peuvent influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments sérotoninergiques).

Symptômes liés à l'arrêt du traitement
L'apparition de symptômes à l'arrêt du traitement a été évaluée aussi bien dans les cas de dépression que dans ceux d'anxiété. On a constaté que l'arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l'apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Si la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou peu avant la naissance, il faut envisager des effets liés à l’arrêt du traitement chez le nouveau-né.

Ont été signalés à l’arrêt du traitement : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, incoordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, troubles de l’équilibre et de la coordination, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, tremblements, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Au cours des études de pré-commercialisation, les symptômes étaient, pour la plupart, d’intensité légère et ont disparu sans traitement.

L'apparition de symptômes à l'arrêt des traitements antidépresseurs étant un phénomène bien connu, il est recommandé, lorsque c’est possible, de réduire graduellement la posologie et de surveiller le patient. L’intervalle entre l’apparition de symptômes et la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement varie entre les patients; les symptômes peuvent survenir la même journée ou plusieurs semaines plus tard (voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES – Symptômes liés à l’arrêt du traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Arrêt du traitement avec la venlafaxine).

Traitement par la venlafaxine pendant la grossesse : effets sur le nouveau-né
Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine, à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir tout de suite après l’accouchement. Avant d’administrer EFFEXOR XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Femmes enceintes; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Populations particulières, Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse).

Perturbation psychomotrice
Une certaine altération des capacités psychomotrices a été observée chez des sujets en bonne santé recevant des comprimés de venlafaxine à libération immédiate à une dose fixe de 150 mg/jour. Il faut déconseiller aux patients de manœuvrer des machines dangereuses, y compris conduire une automobile, ou d'entreprendre des tâches exigeant de la vigilance avant d'avoir pu évaluer l'effet du médicament sur leurs propres capacités psychomotrices.

Les précautions qui suivent ont également été relevées.

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour des données animales, voir TOXICOLOGIE.

Appareil cardiovasculaire

Hypertension
Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTONS – Généralités, Hypertension.

Maladies cardiaques
La venlafaxine n’a pas été évaluée ni utilisée pendant une période suffisante chez des patients aux antécédents récents d’infarctus myocardique ou de maladie cardiaque non stabilisée. De tels patients ont en effet été systématiquement écartés de nombreuses études cliniques portant sur le produit, qui doit donc être administré avec prudence à ces patients.

Modifications électrocardiographiques au cours des études cliniques
L’analyse des électrocardiogrammes de 769 patients ayant pris des comprimés de venlafaxine à libération immédiate au cours d’études à double insu d’une durée de 4 à 6 semaines a démontré que l’incidence des anomalies de la conduction apparues pendant le traitement actif n’avait pas été différente de l’incidence liée au placebo.

Les électrocardiogrammes de 357 patients qui ont reçu EFFEXOR XR et de 285 patients qui ont reçu un placebo dans le cadre d’études à double insu, contrôlées par placebo, de 8 à 12 semaines, sur la dépression ont été évalués. Le changement moyen d’intervalle de QT corrigé (QTc) par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous EFFEXOR XR prenant part à ces études que chez ceux sous placebo (prolongation de 4,7 msec avec EFFEXOR XR et diminution de 1,9 msec avec le placebo). La pertinence clinique de ce changement est inconnue. Trois patients sur 705 traités avec EFFEXOR XR dans des études de phase III ont connu une prolongation de QTc jusqu'à 500 msec durant le traitement. Au départ, cet intervalle était > 450 msec dans les 3 cas.

On dispose des électrocardiogrammes de 815 patients qui ont reçu EFFEXOR XR et de 379 patients qui ont reçu un placebo lors d'essais contrôlés avec placebo, à double insu, d'une durée maximale de 6 mois, sur l'anxiété généralisée. Le changement moyen QTc par rapport au départ n'était pas significativement différent entre les patients traités avec EFFEXOR XR et ceux sous placebo durant ces essais. Chez l'un des 815 patients traités avec EFFEXOR XR, l'intervalle QTc est passé de 460 msec, au départ, à 593 msec.

Les électrocardiogrammes de 401 patients qui ont reçu EFFEXOR XR et de 444 patients qui ont reçu un placebo dans le cadre de quatre essais contrôlés par placebo, à double insu, de 12 semaines, sur l’anxiété sociale ont été évalués. Le changement moyen de QTc par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous EFFEXOR XR prenant part aux études de 12 semaines que chez ceux sous placebo (prolongation de 4,1 msec avec EFFEXOR XR et diminution de 1,4 msec avec le placebo). On a également évalué les électrocardiogrammes de 101 patients ayant reçu 75 mg/jour d’EFFEXOR XR, de 96 patients ayant reçu 150 à 225 mg/jour d’EFFEXOR XR et de 90 patients ayant pris un placebo dans le cadre d’un essai de 6 mois, contrôlé par placebo et à double insu, portant sur l’anxiété sociale. On a observé une diminution moyenne de QTc par rapport au départ de 0,05 msec chez les patients traités avec 75 mg/jour d’EFFEXOR XR, une augmentation moyenne de QTc par rapport au départ de 3,4 msec chez les patients traités avec 150 à 225 mg/jour d’EFFEXOR XR et une augmentation moyenne de QTc par rapport au départ de 0,5 msec chez les patients sous placebo dans l’essai de 6 mois sur l’anxiété sociale.

Les électrocardiogrammes de 661 patients qui ont pris EFFEXOR XR et de 395 patients qui ont pris un placebo dans le cadre de trois essais contrôlés par placebo, à double insu, de 10 à 12 semaines, sur le trouble panique ont été évalués. Le changement moyen de QTc par rapport au départ était plus marqué chez les patients sous EFFEXOR XR prenant part à ces études que chez ceux sous placebo (prolongation de 1,5 msec avec EFFEXOR XR et diminution de 0,7 msec avec le placebo).

Aucun cas de mortalité soudaine non expliquée ou d’arythmie ventriculaire grave, qui sont des séquelles cliniques possibles de la prolongation de QTc, n’a été rapporté dans les études de pré-commercialisation sur EFFEXOR XR.

Le rythme cardiaque moyen a augmenté d’environ 3-4 battements par minute au cours du traitement par la venlafaxine dans les essais cliniques sur la dépression et l'anxiété généralisée. Lors des études sur l’anxiété sociale, le changement moyen du rythme cardiaque des patients sous EFFEXOR XR par rapport au départ était significativement plus élevé que celui des patients sous placebo (une élévation moyenne de 5 battements par minute avec EFFEXOR XR et aucun changement avec le placebo).

Durant les études sur le trouble panique, le changement moyen du rythme cardiaque par rapport au départ était significativement plus marqué chez les patients sous EFFEXOR XR que chez ceux sous placebo (une hausse moyenne de 3 battements par minute avec EFFEXOR XR et une baisse moyenne de moins de 1 battement par minute avec le placebo).

Le rythme cardiaque peut augmenter, surtout aux doses élevées. La prudence est de mise dans les cas où une hausse du rythme cardiaque risquerait d’aggraver une affection sous-jacente.

Allongement de l’intervalle QTc et torsade de pointes
L’effet de la venlafaxine sur l’intervalle QT n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique dans le cadre d’une étude électrocardiographique exhaustive. Des cas d’allongement de l’intervalle QTc, de torsade de pointes, de tachycardie ventriculaire et de mort subite ont été signalés après la commercialisation de la venlafaxine, y compris aux doses thérapeutiques. Il convient de prescrire avec prudence la venlafaxine à des patients atteints d’une affection cardiovasculaire ou présentant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, ou encore à ceux qui prennent des agents réputés allonger l’intervalle QT, surtout s’ils sont exposés à un tel risque, notamment en raison de leur âge avancé ou en présence d’un syndrome congénital du QT long, d’une insuffisance cardiaque congestive, d’une hypertrophie cardiaque, d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et SURDOSAGE).

Comorbidité

L’expérience clinique de l’emploi de la venlafaxine chez des patients atteints d’une maladie systémique concomitante est limitée. Il est conseillé de faire preuve de prudence en cas d’administration de venlafaxine à des patients dont le métabolisme ou les réponses hémodynamiques pourraient être modifiés par leur état ou leurs maladies (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Hypertension). En raison du risque d’interactions, il est conseillé de demander aux patients quels médicaments d’ordonnance ou en vente libre, quelles plantes médicinales, quels produits naturels ou suppléments alimentaires ils prennent ou sont susceptibles de prendre.

Dépendance et tolérance

Des études in vitro ont démontré que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs aux opiacés, aux benzodiazépines, à la phencyclidine (PCP) ou à l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA). Elle n’exerce pas d’activité notable stimulant le système nerveux central (SNC) chez les rongeurs. Dans des études sur ses effets neuropharmacologiques chez des primates, la venlafaxine n’a pas provoqué de renforcement significatif de la consommation dans le but d’obtenir un effet stimulant ou dépresseur.

Bien que le risque de consommation abusive de venlafaxine n’ait pas été systématiquement étudié au cours des essais cliniques, aucune toxicophilie n’a été remarquée au cours de ces essais. Il faut cependant noter qu’il est impossible de prévoir, en se fondant uniquement sur l’expérience clinique de pré-commercialisation d’un médicament actif sur le SNC, si cette substance, une fois commercialisée, sera utilisée à mauvais escient ou détournée de son usage normal, ou si elle fera l’objet de consommation abusive. Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement leurs patients quant à d’éventuels antécédents de toxicomanie et suivre attentivement les patients présentant de tels risques pour détecter tout signe d’utilisation inadéquate ou abusive de la venlafaxine (p. ex. apparition d’une tolérance, augmentation des doses, toxicophilie).

Système endocrinien et métabolisme

Élévation de la cholestérolémie
Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique total ont été constatées chez 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo qui ont été traités pendant au moins 3 mois lors d’essais contrôlés par placebo, sur des troubles dépressifs majeurs (voir Surveillance et analyses de laboratoire – Élévation de la cholestérolémie).

En concordance avec ces constatations, des élévations du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du rapport global cholestérol total/HDL ont été observées pendant des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’anxiété sociale et le trouble panique.

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Changements d'appétit et de poids
L’anorexie et la perte de poids liées au traitement ont été plus souvent rapportées chez les patients traités avec la venlafaxine que chez les patients traités avec un placebo pendant les essais sur la dépression, l'anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique. Une perte de poids significative, particulièrement chez les patients maigres atteints de dépression ou d'anxiété généralisée, peut être une réaction indésirable au traitement. La venlafaxine n’est pas recommandée comme produit amaigrissant utilisé seul ou en association avec d’autres produits comme la phentermine ou la sibutramine. Étant donné les mécanismes d’action connus, le syndrome sérotoninergique est un effet nocif possible d’une telle association (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Interactions médicament-médicament, Médicaments sérotoninergiques).

Appareil digestif

Les résultats d’essais menés chez des volontaires sains ont indiqué des différences quant au profil de tolérabilité gastro-intestinale du médicament selon la forme posologique administrée. En effet, on a observé une diminution de l’incidence et du degré de sévérité de la nausée chez les volontaires sains prenant les capsules EFFEXOR XR comparativement aux sujets recevant les comprimés à libération immédiate.

Dans une étude de 12 semaines comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate aux capsules EFFEXOR XR prises une fois par jour, les capsules EFFEXOR XR ont été significativement plus efficaces que les comprimés aux semaines 8 et 12, dans le traitement de la dépression majeure. Selon l’analyse des données concernant l’innocuité, l’incidence de la nausée survenant pendant le traitement et son degré de gravité au fil du temps étaient plus faibles avec les capsules EFFEXOR XR qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate. De plus, l’incidence des vomissements était moins importante avec EFFEXOR XR qu’avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Appareil génito-urinaire

Hyponatrémie
La venlafaxine a été associée à des cas d'hyponatrémie, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation. Les personnes âgées, les personnes sous diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient être davantage à risque. L’hyponatrémie a semblé réversible à l'arrêt du traitement.

Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD) peuvent apparaître durant un traitement avec la venlafaxine, le plus souvent chez des patients présentant une déplétion volumique ou une déshydratation. Les personnes âgées, les personnes sous diurétiques et les patients présentant une déplétion volumique pourraient être davantage à risque.

Hématologie
Saignements anormaux
La prise d’un ISRS ou d’un IRSN, y compris EFFEXOR XR, peut nuire à l’agrégation plaquettaire et ainsi augmenter le risque d’hémorragie. La prise concomitante d’acide acétylsalicylique, d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de warfarine et d’autres anticoagulants peut accroître ce risque encore davantage. Des comptes rendus de cas et des résultats d’études épidémiologiques (de cohortes ou cas-témoins) ont mis en évidence une corrélation entre la prise de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’hémorragies digestives. Les réactions hémorragiques associées à l’emploi d’un ISRS ou d’un IRSN allaient des ecchymoses, hématomes, épistaxis et pétéchies aux hémorragies mettant la vie du patient en danger. Il faut mettre les patients en garde contre le risque d’hémorragie lié à la prise concomitante d’EFFEXOR XR et d’AINS, d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments ayant un effet sur la coagulation (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire). La prudence s’impose aussi chez les patients ayant des antécédents de trouble hémorragique ou une affection les prédisposant aux hémorragies (p. ex., thrombopénie).

Fonctions hépatique, biliaire et pancréatique

Les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’O-déméthylvenlafaxine (ODV) sont significativement modifiés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez ces patients (voir Posologie recommandée et ajustement posologique – Insuffisance hépatique et Insuffisance rénale).

Système immunitaire

La venlafaxine et l’ODV n’ont produit que des effets limités dans les études sur le système immunitaire, qui ont généralement été réalisées avec des doses supérieures à celles requises pour obtenir une action antidépressive chez l’animal.

Système nerveux

Crises convulsives
EFFEXOR XR devrait être utilisé avec prudence en cas d’antécédents de crises convulsives, et son administration devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions. Des rapports ont fait état de crises convulsives apparues à l’arrêt du traitement (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Symptômes liés à l’arrêt du traitement, EFFETS INDÉSIRABLES – Symptômes liés à l’arrêt du traitement et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Arrêt du traitement avec la venlafaxine).

Des crises convulsives ont été signalées chez 8 patients sur 3082 (0,3 %) traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate au cours d'études de pré-commercialisation. Dans 5 de ces 8 cas, les patients recevaient des doses de 150 mg/jour ou moins de venlafaxine à libération immédiate. Aucune crise convulsive n’a été observée chez les 705 patients traités avec les capsules EFFEXOR XR lors des études de pré-commercialisation sur la dépression, ni chez les 1381 patients traités avec EFFEXOR XR lors des études de pré-commercialisation sur l'anxiété généralisée, ni chez les 277 patients traités avec EFFEXOR XR lors des études de pré-commercialisation sur l’anxiété sociale. Pendant les études sur le trouble panique, 1 crise convulsive est survenue chez les 1001 patients traités avec EFFEXOR XR (0,1 %). Cependant, les patients qui présentaient des antécédents de crises convulsives avaient été exclus de la majorité de ces études. EFFEXOR XR devrait être utilisé avec prudence en cas d’antécédents de crises convulsives, et son administration devrait être immédiatement interrompue chez tout patient présentant des convulsions.

Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Dans de rares cas, des manifestations évoquant le syndrome sérotoninergique ou le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) sont survenues pendant un traitement par un ISRS, y compris la venlafaxine, en particulier quand le médicament était associé à un autre médicament sérotoninergique (notamment les ISRS, les IRSN et les triptans), à des médicaments susceptibles de perturber la biotransformation de la sérotonine (dont les IMAO – notamment le linézolide, un antibiotique, et le bleu de méthylène), à des neuroleptiques/antipsychotiques ou à d’autres antagonistes dopaminergiques. Comme ces syndromes sont susceptibles de menacer la vie du patient, le traitement par la venlafaxine doit être interrompu à l’apparition de divers symptômes évocateurs (tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité neurovégétative [p. ex. tachycardie, tension artérielle instable] accompagnée parfois de fluctuations rapides des signes vitaux, anomalies neuromusculaires [p. ex. hyperréflectivité et incoordination], symptômes gastro-intestinaux [p. ex. nausées, vomissements et diarrhée] et changements d’état mental incluant la confusion, l’irritabilité et une agitation extrême évoluant vers le délire et le coma), et un traitement symptomatique de soutien doit être instauré. Dans sa forme la plus grave, le syndrome sérotoninergique peut ressembler au SMN. À cause du risque de syndrome sérotoninergique ou de SMN, la venlafaxine ne doit pas être administrée en association avec un inhibiteur de la MAO ni un précurseur de la sérotonine (comme le L-tryptophane et l’oxitriptan) et doit être administrée avec prudence aux patients traités par d’autres médicaments sérotoninergiques (triptans, lithium, tramadol, millepertuis, la plupart des antidépresseurs tricycliques) ou neuroleptiques/antipsychotiques (voir CONTRE-INDICATIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Médicaments sérotoninergiques).

Si le tableau clinique justifie l’administration de venlafaxine avec un autre agent susceptible d’influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique ou dopaminergique, on recommande de surveiller étroitement le patient, en particulier en début de traitement et lors de l'augmentation des doses.

L’administration concomitante de venlafaxine et d’un précurseur de la sérotonine (comme les suppléments de tryptophane) n’est pas recommandée.

Fonction visuelle

Glaucome à angle fermé
Comme les autres antidépresseurs, EFFEXOR XR peut causer une mydriase pouvant entraîner l’apparition d’un glaucome à angle fermé chez les patients dont les angles oculaires sont étroits sur le plan anatomique. Les professionnels de la santé doivent recommander aux patients d’obtenir une aide médicale d’urgence en présence de douleur oculaire, de modifications de la vision, d’enflure ou de rougeur touchant l’intérieur ou le contour de l’œil.

Psychiatrie

Suicide
Le risque d’une tentative de suicide chez les patients gravement déprimés est inhérent à leur maladie et peut persister tant qu’une rémission symptomatique importante n’est pas survenue. Il faut par conséquent assurer la surveillance étroite des patients dès le début du traitement et envisager la possibilité d’une hospitalisation des patients à haut risque.

Il convient d’encourager les patients, leurs familles et leurs aidants à rechercher l’apparition d’anxiété, d’agitation, d’attaques de panique, d’insomnie, d’irritabilité, d’hostilité, d’agressivité, d’impulsivité, d’acathisie (nervosité psychomotrice), d’hypomanie, de manie, d’aggravation de dépression, d’idées suicidaires ou de tout autre changement inhabituel de comportement, surtout au début du traitement ou à l’occasion d’un changement de dose ou de schéma posologique.

Le risque d’une tentative de suicide est à surveiller, surtout chez les patients déprimés; pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité d’EFFEXOR XR qui soit compatible avec un traitement adéquat.

Quand on traite un cas d'anxiété généralisée ou d’anxiété sociale, il faut prendre les mêmes précautions que si on traitait un cas de dépression (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Insomnie et nervosité
L’insomnie et la nervosité liées au traitement ont été plus souvent rapportées chez les patients traités avec de la venlafaxine que chez ceux sous placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES) au cours des essais sur la dépression, l'anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique, comme le montre le tableau 2.

TABLEAU 2 : Incidence d’insomnie et de nervosité dans les essais contrôlés par placebo, sur la dépression, l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale et le trouble panique
 
Dépression

Anxiété généralisée
Anxiété sociale
Trouble panique
SymptômeEFFEXOR XR
n = 357
Placebo
n = 285
EFFEXOR XR
n = 1381
Placebo
n = 555
EFFEXOR XR
n = 819
Placebo
n = 695
EFFEXOR XR
n = 1001
Placebo
n = 662
Insomnie17 %11 %15 %10 %24 %8 %17 %9 %
Nervosité10 %5 %6 %4 %10 %5 %4 %6 %

L’insomnie et la nervosité ont chacune mené à l’arrêt du traitement de 0,9 % des patients traités avec EFFEXOR XR lors des études sur la dépression.

Dans les essais sur l’anxiété généralisée, l’insomnie et la nervosité ont respectivement mené à l’arrêt du traitement chez 3 % et 2 % des patients traités avec EFFEXOR XR pendant un maximum de 8 semaines, de même que chez 2 % et 0,7 % des patients traités avec EFFEXOR XR pendant un maximum de 6 mois. Dans les essais sur l’anxiété sociale, l’insomnie et la nervosité ont respectivement mené à l’arrêt du traitement chez 2 % et 1 % des patients traités avec EFFEXOR XR pendant une période allant jusqu’à 12 semaines, et chez 2 % et 3 % des patients traités avec EFFEXOR XR pendant une période allant jusqu’à 6 mois. Dans les essais sur le trouble panique, l’insomnie et la nervosité ont respectivement mené à l’arrêt du traitement chez 1 % et de 0,1 % des patients traités avec EFFEXOR XR pendant un maximum de 12 semaines.

Activation d’une manie/hypomanie
Au cours des études de phases II et III, un accès maniaque ou hypomaniaque est survenu respectivement chez 0,5 % des patients traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et chez 0,3 % et 0 % des patients traités avec les capsules EFFEXOR XR pour la dépression et l'anxiété. Pendant les études de pré-commercialisation sur l’anxiété sociale, 0,2 % des patients traités avec EFFEXOR XR ont connu un accès maniaque ou hypomaniaque, mais aucun patient sous placebo n’en a connu. Durant les études de pré-commercialisation sur le trouble panique, 0,1 % des patients traités avec EFFEXOR XR et 0,0 % des patients sous placebo ont connu un accès maniaque ou hypomaniaque. Globalement, un tel accès est survenu chez 0,4 % des patients traités avec la venlafaxine. Une manie ou une hypomanie a également été signalée chez un faible pourcentage des patients atteints d’un trouble affectif majeur et traités avec d’autres antidépresseurs déjà commercialisés. Comme tous les antidépresseurs, EFFEXOR XR devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de trouble bipolaire.

Un épisode dépressif majeur peut être la première manifestation d’un trouble bipolaire. Or les patients atteints de trouble bipolaire risquent davantage de connaître un virage maniaque quand ils sont traités seulement par un antidépresseur. La décision d’entreprendre un traitement symptomatique de la dépression ne doit donc être prise qu’après une évaluation adéquate du patient pour déterminer s’il risque d’être atteint de trouble bipolaire.

Fonction rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min), les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV sont significativement modifiés. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez ces patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques – Insuffisance hépatique ou rénale et Posologie recommandée et ajustement posologique – Insuffisance rénale).

Fonction sexuelle et reproduction

Voir EFFETS INDÉSIRABLES et PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES, TOXICOLOGIE – Toxicité sur la fonction de reproduction.

Populations particulières

Femmes enceintes
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées portant sur le traitement par la venlafaxine chez les femmes enceintes. Ce médicament ne devrait donc être administré que sur stricte indication durant la grossesse. On devrait demander aux patientes d’aviser leur médecin si elles deviennent enceintes ou ont l’intention de le devenir au cours du traitement.

Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine, à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde. Ces complications peuvent survenir tout de suite après l’accouchement. Les données cliniques font état des réactions suivantes : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, problèmes d’alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, exagération des réflexes tendineux, tremblements, énervement, irritabilité et pleurs constants. Ces manifestations résulteraient soit d’effets toxiques directs de l’administration d’un ISRS ou d’un antidépresseur plus récent soit d’un syndrome lié à l’arrêt du médicament. Il est à noter que dans certains cas, l’ensemble des manifestations s’apparentait au syndrome sérotoninergique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques). Avant d’administrer EFFEXOR XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse).

Femmes qui allaitent : Vu que la venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine, passeraient dans le lait maternel, les mères qui prennent de la venlafaxine ne devraient pas allaiter leur enfant. Si une mère qui allaite prend EFFEXOR XR, il faut envisager la possibilité que son nourrisson présente, à l’arrêt de l’allaitement, des symptômes liés à l’arrêt du traitement.

Enfants (moins de 18 ans) : EFFEXOR XR (venlafaxine) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Personnes âgées (plus de 65 ans) : Sur les 2897 patients ayant participé aux essais de phases II et III sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate, 357 (12 %) étaient âgés d’au moins 65 ans. Quarante-trois (4 %) et 77 (6 %) patients traités avec les capsules EFFEXOR XR durant les essais de pré-commercialisation sur la dépression et les essais sur l'anxiété généralisée respectivement étaient âgés de 65 ans ou plus. Dix (1 %) patients des études contrôlées par placebo sur l’anxiété sociale avaient 65 ans ou plus. Seize (2 %) patients des études contrôlées par placebo sur le trouble panique avaient 65 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces patients et les patients plus jeunes, et aucun autre rapport clinique n’a fait état de différences de réponse entre les patients âgés et les jeunes patients. Cependant, il n’est pas possible d’exclure une plus grande sensibilité au produit chez certaines personnes âgées.

Surveillance et analyses de laboratoire

Automutilation
Peu importe l’âge du patient, on recommande un suivi clinique rigoureux des idées suicidaires et des autres indices de comportements suicidaires possibles, y compris la surveillance des changements émotionnels et comportementaux de type agitation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Hypertension soutenue et hypertension grave aiguë
Le traitement par la venlafaxine a été associé à une hypertension soutenue. De plus, des rapports de post-commercialisation ont fait état de hausses tensionnelles graves nécessitant un traitement immédiat, y compris des cas de crise hypertensive et d’hypertension maligne. Ces rapports comprenaient tant des patients normotensifs que des patients traités sous traitement antihypertenseur. On recommande de vérifier la tension artérielle des patients avant le début du traitement par la venlafaxine et régulièrement durant le traitement.

En cas d’une hausse soutenue de la tension artérielle pendant le traitement, il faudrait envisager une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement, après évaluation des risques et des avantages. Il faut dire aux patients de consulter leur médecin s’ils présentent des symptômes associés à une hypertension grave aiguë, tels que des maux de tête (particulièrement à l’arrière de la tête ou du cou au lever), des battements du cœur plus forts et possiblement plus rapides, des palpitations, des étourdissements, de la fatigabilité, une vision floue et des douleurs thoraciques (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Hypertension).

Élévation de la cholestérolémie
Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique total ont été constatées chez 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo qui ont été traités pendant au moins 3 mois lors d’essais contrôlés par placebo, sur des troubles dépressifs majeurs (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Modifications biologiques – Cholestérol).

En concordance avec ces constatations, des élévations du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du rapport global cholestérol total/HDL ont été observées pendant des essais cliniques contrôlés par placebo sur l’anxiété sociale et le trouble panique.

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés ne reflètent pas nécessairement ceux que l’on retrouve en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets indésirables fréquemment observés

Durant les essais sur la dépression, les manifestations indésirables le plus fréquemment associées à l’utilisation des comprimés de venlafaxine à libération immédiate et d'EFFEXOR XR (incidence égale à 5 % ou plus) et non observées avec une incidence équivalente chez les patients traités avec le placebo (c’est-à-dire une incidence dans le groupe « comprimés de venlafaxine à libération immédiate/EFFEXOR XR » équivalant à au moins le double de celle constatée dans le groupe placebo) ont été les suivantes (voir le tableau 4A reprenant les effets dont l’incidence a été de 2 % ou plus) :

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : asthénie, transpiration, nausées, constipation, anorexie, vomissements, somnolence, sécheresse de la bouche, étourdissements, nervosité, anxiété, tremblements, vision trouble, ainsi qu'anomalies de l’éjaculation ou de l’orgasme et impuissance chez l’homme.

EFFEXOR XR : rêves anormaux, anorexie, étourdissements, sécheresse de la bouche, nausées, nervosité, somnolence, transpiration, tremblements, ainsi qu'anomalies de l’éjaculation ou de l'orgasme chez l’homme.

Durant les essais sur l'anxiété généralisée, les manifestations indésirables le plus fréquemment associées à l’utilisation d'EFFEXOR XR ont été les suivantes (voir le tableau 5A reprenant les effets dont l’incidence a été de 2 % ou plus) : nausées, sécheresse de la bouche, anorexie, anomalies de l'éjaculation, constipation, transpiration, troubles de la vision, impuissance chez l'homme, vasodilatation, étourdissements, somnolence, baisse de la libido, rêves anormaux, bâillements et tremblements.

Durant les essais sur l’anxiété sociale, les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez les patients sous EFFEXOR XR à une incidence de 5 % ou plus et égale à au moins le double de celle du groupe placebo pour les quatre essais contrôlés par placebo de 12 semaines (tableau 6A) : asthénie, nausées, anorexie, constipation, insomnie, sécheresse de la bouche, somnolence, nervosité, baisse de la libido, tremblements, bâillements, transpiration, troubles de la vision, ainsi qu’anomalies de l’éjaculation, impuissance et anorgasmie chez l’homme. Durant un essai de 6 mois sur l’anxiété sociale, les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez les patients sous EFFEXOR XR, quelle que soit la dose, à une incidence de 5 % ou plus et égale à au moins le double de celle du groupe placebo (tableau 6B) : asthénie, vasodilatation, anorexie, constipation, nausées, étourdissements, sécheresse de la bouche, baisse de la libido, nervosité, paresthésie, somnolence, tremblements, secousses musculaires, pharyngite, bâillements, transpiration, troubles de la vision, ainsi qu’anomalies de l’éjaculation et impuissance chez l’homme et dysménorrhée chez la femme.

Pendant les essais contrôlés par placebo sur le trouble panique, les manifestations indésirables suivantes sont survenues chez les patients sous EFFEXOR XR à une incidence de 5 % ou plus et égale à au moins le double de celle du groupe placebo (tableau 7) : anorexie, constipation, sécheresse de la bouche, somnolence, tremblements, anomalies de l’éjaculation chez l’homme et transpiration.

Manifestations indésirables ayant justifié l’arrêt du traitement lors des essais cliniques

Dix-neuf pour cent (537/2897) des patients traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et 12 % (88/705) des patients traités avec EFFEXOR XR dans des études de phases II et III sur la dépression ont abandonné le traitement à cause d’une réaction indésirable. Environ 18 % des 1381 patients qui ont reçu des capsules EFFEXOR XR pendant un maximum de 8 semaines lors des essais cliniques contrôlés par placebo sur l'anxiété généralisée ont abandonné le traitement à cause d'une manifestation indésirable, comparativement à 12 % des 555 patients traités avec un placebo dans ces études. Environ 14 % des 562 patients qui ont reçu des capsules EFFEXOR XR pendant un maximum de 12 semaines lors de quatre essais cliniques contrôlés par placebo sur l'anxiété sociale ont abandonné le traitement à cause d'une manifestation indésirable, comparativement à 5 % des 566 patients traités avec un placebo dans ces études. Environ 20 % des 257 patients qui ont reçu des capsules EFFEXOR XR dans le cadre d’un essai clinique de 6 mois contrôlé par placebo sur l'anxiété sociale ont abandonné le traitement à cause d'une manifestation indésirable, comparativement à 7 % des 129 patients traités avec un placebo dans cette étude. Les manifestations les plus fréquentes (≥ 1 %) qui ont justifié l’arrêt du traitement dans les 5 essais et qui étaient considérées comme liées au médicament (p. ex. les manifestations justifiant l’arrêt du traitement qui se sont produites au moins deux fois plus souvent chez les patients traités avec la venlafaxine que chez ceux traités avec un placebo) figurent au tableau 3.

TABLEAU 3 : EFFETS INDÉSIRABLES (%) AYANT JUSTIFIÉ L'ARRÊT DU TRAITEMENT
*
: pourcentages basés sur le nombre de sujets masculins
#
: taux associé au médicament actif supérieur à 1 %, mais pas le double du taux associé au placebo
 Venlafaxine à libération immédiate dans la dépression (n = 2897)PLACEBO
dans la dépression
(n = 609)
EFFEXOR XR dans la dépression
(n = 705)
PLACEBO
dans la dépression
(n = 285)
EFFEXOR XR
dans l'anxiété généralisée
(n = 1381)
PLACEBO
dans l'anxiété généralisée
(n = 555)
EFFEXOR XR
dans l'anxiété sociale
(n = 819)
PLACEBO
dans l’anxiété sociale (n=695)
Sur le SNC        
Somnolence312< 13< 12< 1
Insomnie31< 1< 13 < 12< 1
Étourdissements3< 1214 22< 1
Nervosité2< 1< 112< 1< 10
Anxiété21< 1< 11 # 1< 1< 1
Tremblements< 1< 1< 1< 110< 1< 1
Gastro-intestinaux        
Sécheresse de la
bouche
2< 1< 102< 1< 1< 1
Anorexie1< 1< 1< 1< 1< 1< 1< 1
Nausées614< 18< 13< 1
Vomissements< 1< 1101< 1< 10
Génito-urinaires        
Anomalies de l'éjaculation*30< 1< 1< 10< 10
Impuissance*< 1< 100< 1020
Autres        
Céphalées312 #1 3< 11< 1
Asthénie2< 1< 113< 12< 1
Transpiration2< 1< 102< 1< 1< 1

Incidence dans les essais contrôlés

Le tableau 4A énumère les manifestations indésirables survenues avec une incidence de 2 % ou plus chez les patients déprimés traités avec la venlafaxine, et apparues moins souvent chez les patients sous placebo.

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate : Les patients ont participé à des études de 4 à 8 semaines contrôlées par placebo dans lesquelles la posologie variait de 75 à 375 mg/jour.

EFFEXOR XR : Les patients ont participé à des études de 8 à 12 semaines contrôlées par placebo dans lesquelles la posologie variait de 75 à 225 mg/jour.

Le classement de ces manifestations indésirables s’est fait selon une terminologie normalisée, basée sur le dictionnaire COSTART.

Le prescripteur devrait être prévenu que les fréquences rapportées avec l’emploi d’EFFEXOR XR ne peuvent être comparées avec les chiffres provenant des études cliniques sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate, qui comprenaient différents traitements, usages et chercheurs. Toutefois, les chiffres mentionnés pour EFFEXOR XR permettent au prescripteur d’évaluer la contribution relative des facteurs médicamenteux et non médicamenteux au taux d’incidence d’effets secondaires dans la population à l’étude.

TABLEAU 4A : INCIDENCE (POURCENTAGE1) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT LORS D'ESSAIS CLINIQUES CONTRÔLÉS PAR PLACEBO EN CAS DE DÉPRESSION
1
Les manifestations signalées par au moins 2 % des patients traités avec la venlafaxine à libération immédiate/EFFEXOR XR sont incluses et arrondies au pourcentage le plus proche. Ne sont pas incluses dans ce tableau les manifestations dont l’incidence était égale ou inférieure à celle observée avec le placebo, entre autres : douleur abdominale, blessure accidentelle, anxiété, dorsalgie, bronchite, diarrhée, dysménorrhée, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, douleur, palpitations, rhinite et sinusite.
#
Incidence associée au médicament actif supérieure à 2 %, mais inférieure à celle associée au placebo.
2
Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (venlafaxine à libération immédiate : n = 439, placebo : n = 245;
EFFEXOR XR : n = 126, placebo : n = 108)
3
Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (venlafaxine à libération immédiate : n = 594, placebo: n = 364;
EFFEXOR XR : n = 231, placebo : n = 177
Système corporelTerme préféréVenlafaxine à libération immédiate
(n = 1033)
Placebo
(n = 609)
EFFEXOR XR
(n = 357)
Placebo
(n = 285)
Organisme dans son ensembleCéphalées252426 #33
 Asthénie12687
 Infection656 #9
 Frissons3< 1< 11
Appareil
cardiovasculaire
Vasodilatation4342
 Hausse tensionnelle/ hypertension2< 141
 Tachycardie2< 1< 1< 1
Peau et annexes
cutanées
Transpiration123143
 Éruption cutanée3211
Appareil digestifNausées37113112
 Constipation15785
 Anorexie11284
 Diarrhée878 #9
 Vomissements6242
 Dyspepsie547 #9
 Flatulence3243
MétabolismePerte de poids1< 130
Système nerveuxSomnolence239178
 Sécheresse de la bouche2211126
 Étourdissements197209
 Insomnie18101711
 Nervosité136105
 Anxiété632 #5
 Tremblements5152
 Rêves anormaux4372
 Hypertonie3210
 Paresthésie3231
 Baisse de la libido2< 13< 1
 Agitation2< 131
 Dépression113< 1
 Anomalies de la pensée2< 1< 11
Appareil
respiratoire
Pharyngite4476
 Bâillements3030
SensTroubles de la vision624< 1
 Dysgueusie2< 11< 1
Appareil génito-
urinaire
Anomalies de l'éjaculation/ de l'orgasme122< 12162< 12
 Impuissance62< 1242< 12
 Anorgasmie< 13< 1333< 13
 Pollakiurie3211
 Troubles de la miction2< 1< 10

Rapport entre les manifestations indésirables et la dose

Une comparaison des taux de manifestations indésirables survenues dans le cadre d’une étude à doses fixes comparant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate à 75, 225 et 375 mg/jour avec un placebo dans la dépression a révélé un rapport avec la dose pour certaines des manifestations indésirables le plus souvent associées à la venlafaxine, comme le montre le tableau 4B. Ce tableau énumère les manifestations survenues à une incidence de 5 % ou plus dans au moins un des groupes traités avec la venlafaxine, laquelle incidence était au moins le double de celle associée au placebo pour au moins un groupe traité avec la venlafaxine. Des tests pour déterminer un rapport possible entre ces manifestations et la dose administrée (test de Cochran-Armitage avec une valeur p bilatérale exacte ≤ 0,05) ont semblé indiquer un rapport avec la dose pour plusieurs manifestations indésirables de cette liste, telles que frissons, hypertension, anorexie, nausées, agitation, étourdissements, somnolence, tremblements, bâillements, transpiration et éjaculation anormale.

TABLEAU 4B : INCIDENCE (POURCENTAGE) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT DANS UN ESSAI COMPARANT DES DOSES CHEZ DES PATIENTS DÉPRIMÉS
  Comprimés de venlafaxine à libération immédiate (mg/jour)
Système corporel
Terme préféré
Placebo
(n = 92)
75
(n = 89)
225
(n = 89)
375
(n = 88)
Organisme dans son ensemble
Douleur abdominale
3,33,42,28
Asthénie3,316,914,614,8
Frissons1,12,25,66,8
Infection2,22,25,62,3
Appareil cardiovasculaire
Hypertension
1,11,12,24,5
Vasodilatation04,55,62,3
Appareil digestif
Anorexie
2,214,613,517
Dyspepsie2,26,76,74,5
Nausées14,132,638,258
Vomissements1,17,93,46,8
Système nerveux
Agitation
01,12,24,5
Anxiété4,311,24,52,3
Étourdissements4,319,122,523,9
Insomnie9,822,520,213,6
Baisse de la libido1,12,21,15,7
Nervosité4,321,313,512,5
Somnolence4,316,91826,1
Tremblements01,12,210,2
Appareil respiratoire    
Bâillements04,55,68
Peau et annexes
Transpiration
5,46,712,419,3
Sens
Troubles de
l'accommodation
09,17,95,6
Appareil génito-urinaire
Anomalies de l'éjaculation/
de l'orgasme
Impuissance   
    (Nombre d'hommes)
0,0
0,0
(n = 63)
4,5
5,8
(n = 52)
2,2
2,1
(n = 48)
12,5
3,6
(n = 56)

Les tableaux 5A et 5B énumèrent les manifestations indésirables qui sont survenues à une incidence de 2 % ou plus chez des patients anxieux traités avec EFFEXOR XR et moins souvent chez les patients sous placebo.

TABLEAU 5A : INCIDENCE (%) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT DANS DES ESSAIS CLINIQUES NORD-AMÉRICAINS (210 US, 214 US et 218 US), CONTRÔLÉS PAR PLACEBO, SUR EFFEXOR XR, DANS L'ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE1,2 (8-28 SEMAINES, DOSE DE 75-225 mg)
1.
Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients traités avec EFFEXOR XR, sauf celles qui se sont produites aussi souvent ou plus souvent avec le placebo : douleur abdominale, agitation, anxiété, arthralgie, dorsalgie, douleur thoracique, dépression, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, migraine, myalgie, douleur cervicale, douleur, palpitations, pharyngite, éruption cutanée, rhinite, sinusite et acouphène.
2.
<1 % indique une incidence supérieure à zéro mais inférieure à 1 %.
3.
Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (EFFEXOR XR : n = 242, pour le placebo : n = 131)
4.
Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (EFFEXOR XR : n = 358, pour le placebo : n = 197)
Système corporelEFFEXOR XRPlacebo
Terme préféré(n = 600)(n = 328)
Organisme dans son ensemble  
Asthénie1610
Blessure accidentelle54
Fièvre32
Frissons3< 1
Appareil cardiovasculaire  
Vasodilatation83
Hypertension43
Tachycardie32
Appareil digestif  
Nausées4618
Sécheresse de la bouche249
Diarrhée1613
Anorexie133
Constipation126
Vomissements74
Flatulence32
Système nerveux  
Étourdissements2713
Somnolence2411
Insomnie2415
Nervosité138
Baisse de la libido63
Rêves anormaux63
Tremblements52
Hypertonie43
Paresthésie32
Anomalies de la pensée32
Secousses musculaires3< 1
Trismus2< 1
Confusion2< 1
Appareil respiratoire  
Bâillements5< 1
Toux accrue43
Peau et annexes  
Transpiration122
Sens  
Troubles de la vision81
Appareil génito-urinaire  
Anomalies de l'éjaculation/de l'orgasme  
 (chez l'homme)3150
Anorgasmie4< 1
(chez l'homme)35< 1
(chez la femme)430
Pollakiurie42
Impuissance (chez l'homme)36< 1
Troubles de la miction20
Troubles menstruels (chez la femme)432
TABLEAU 5B : INCIDENCE (%) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT LORS D'UN ESSAI COMPARANT DES DOSES (378 EU, 24 SEMAINES) DANS L'ANXIÉTÉ GÉNÉRALISÉE1,2
1.
Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients de n'importe quel groupe sous EFFEXOR XR, et à une incidence supérieure à celle du groupe correspondant sous placebo. Le symbole # indique que l'incidence est inférieure à 2 % mais qu'elle est arrondie à 2 %.
2.
< 1 % indique une incidence supérieure à zéro, mais inférieure à 1 %.
3.
Incidence basée sur le nombre de sujets masculins (EFFEXOR XR : n = 60 (37,5 mg), 51 (75 mg), 48 (150 mg); placebo : n = 54).
4.
Incidence basée sur le nombre de sujets féminins (EFFEXOR XR : n = 80 (37,5 mg), 83 (75 mg), 89 (150 mg); placebo : n = 76)
  ------------EFFEXOR XR-----------
Système corporelPlacebo37,5 mg75 mg150 mg
Terme préféré(n = 130)(n = 140)(n = 134)(n = 137)
Organisme dans son ensemble    
Blessure accidentelle4557
Asthénie9111312
Dorsalgie5755
Douleur thoracique2522#
Kyste0120
Syndrome grippal6657
Céphalées26282425
Infection49512
Syndrome de sevrage0002
Appareil cardiovasculaire    
Hypertension2125
Migraine< 142#2#
Tachycardie002#2
Vasodilatation2#42#4
Appareil digestif    
Anorexie2#42#3
Constipation581315
Diarrhée88710
Sécheresse de la bouche461317
Dyspepsie5463
Nausées14223442
Vomissements6587
Appareil locomoteur    
Arthralgie4452#
Myalgie2#1<13
Ténosynovite< 1200
Système nerveux    
Rêves anormaux2#463
Anxiété652#7
Dépersonnalisation< 1< 1< 12
Dépression2#42< 1
Étourdissements14152231
Hypertonie< 132#3
Insomnie1071215
Baisse de la libido< 132#4
Nervosité2#433
Paresthésie21210
Somnolence4167
Anomalies de la pensée0200
Tremblements0244
Vertiges< 1220
Appareil respiratoire    
Bronchite< 132#4
Toux accrue2#332
Dyspnée2#120
Rhinite2#443
Sinusite< 1454
Bâillements0025
Peau et annexes    
Eczéma< 122#2#
Éruption cutanée2#< 132
Transpiration591118
Sens    
Troubles de la vision2#< 184
Conjonctivite042#2#
Mydriase0< 1< 12
Acouphène< 1443
Appareil génito-urinaire    
Anomalies de l'éjaculation/de l'orgasme (chez l'homme)30102
Anorgasmie    
   (chez l'homme)30208
   (chez la femme)40002
Dysménorrhée
   (chez la femme)4
3411
Dysurie0< 122#
Impuissance (chez l'homme)30223
Ménorragie (chez la femme)40312
Pollakiurie2#2< 12#

Les tableaux 6A et 6B énumèrent les manifestations indésirables qui sont survenues à une incidence de 2 % ou plus chez les sujets traités par la venlafaxine et moins souvent chez les sujets sous placebo, dans le cadre d’études de 12 semaines et de 6 mois respectivement sur l’anxiété sociale.

TABLEAU 6A : INCIDENCE (%) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT LORS DES ESSAIS CLINIQUES (387 EU/CA, 388 EU, 392 US et 393 US) CONTRÔLÉS PAR PLACEBO, DE COURTE DURÉE, SUR EFFEXOR XR DANS L'ANXIÉTÉ SOCIALE1,2 (12 SEMAINES, DOSE DE 75-225 mg)
1.
Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients de n’importe quel groupe sous EFFEXOR XR, et à une incidence supérieure à l’incidence respective associée au placebo. Le symbole # indique que l’incidence est inférieure à 2 % mais arrondie à 2 %.
2.
< 1 % indique une incidence supérieure à zéro mais inférieure à 1 %.
3.
Pourcentage basé sur le nombre d’hommes (EFFEXOR XR = 308, placebo = 284).
4.
Pourcentage basé sur le nombre de femmes (EFFEXOR XR = 254, placebo = 282).

Système corporel

EFFEXOR XRPlacebo
Terme préféré(n = 562)(n = 566)
Organisme dans son ensemble  
Asthénie198
Douleur abdominale64
Blessure accidentelle43
Appareil cardiovasculaire  
Hypertension53
Palpitations32#
Vasodilatation21
Appareil digestif  
Nausées309
Anorexie152
Constipation93
Diarrhée75
Dyspepsie65
Vomissements42
Métabolisme et nutrition  
Perte de poids3< 1
Système nerveux  
Insomnie238
Somnolence187
Sécheresse de la bouche154
Étourdissements158
Baisse de la libido92
Nervosité94
Tremblements62#
Anxiété64
Agitation31
Rêves anormaux31
Anomalies de la pensée2< 1
Secousses musculaires20
Troubles du sommeil2#< 1
Trismus2#0
Appareil respiratoire  
Bâillements7< 1
Sinusite2#1
Peau  
Transpiration154
Sens  
Troubles de la vision51
Acouphène2#<1
Appareil génito-urinaire  
Anomalies de l’éjaculation/de l’orgasme
(chez l’homme)3
12< 1
(chez la femme)42#< 1
Impuissance372#
Anorgasmie 
(chez l’homme)3
7< 1
(chez la femme)440
Troubles menstruels42#1
Pollakiurie2#< 1
TABLEAU 6B : INCIDENCE (%) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT LORS D’UN ESSAI CLINIQUE (390 US) CONTRÔLÉ PAR PLACEBO, DE LONGUE DURÉE, SUR EFFEXOR XR DANS L'ANXIÉTÉ SOCIALE1,2 (6 MOIS, DOSE DE 75-225 mg)
1.
Incidence, arrondie au pourcentage le plus proche, des manifestations signalées par au moins 2 % des patients de n’importe quel groupe sous EFFEXOR XR, et à une incidence supérieure à l’incidence respective associée au placebo. Le symbole # indique que l’incidence est inférieure à 2 % mais arrondie à 2 %.
2.
< 1 % indique une incidence supérieure à zéro mais inférieure à 1 %.
3.
Pourcentage basé sur le nombre d’hommes (EFFEXOR XR 75 mg = 67, EFFEXOR XR 150-225 mg = 79, placebo = 73).
4.
Pourcentage basé sur le nombre de femmes (EFFEXOR XR 75 mg = 61, EFFEXOR XR 150-225 mg = 50, placebo = 56).
 ---------------------EFFEXOR XR ---------------- 
Système corporel75 mg150-225 mgPlacebo
Terme préféré(n = 128)(n = 129)(n = 129
Organisme dans son ensemble   
Réaction allergique< 12#< 1
Asthénie251911
Dorsalgie958
Douleur thoracique320
Fièvre302
Syndrome grippal946
Céphalées574543
Douleur957
Appareil cardiovasculaire    
Hypertension374
Palpitations34< 1
Hypotension orthostatique2#< 10
Vasodilatation252
Appareil digestif    
Anorexie19223
Constipation892
Diarrhée13910
Dyspepsie111211
Dysphagie020
Flatulence342#
Nausées373410
Vomissements543

Sang et système lymphatique

   

Ecchymose

< 1

2

0

Métabolisme et nutrition

   

Hyperlipémie

2#

0

0

Gain de poids

2

< 1

< 1

Appareil locomoteur

   

Crampes aux jambes

2#

< 1

0

Système nerveux

   

Rêves anormaux

3

4

< 1

Agitation

3

2#

2#

Amnésie

2#

< 1

0

Apathie

< 1

2#

0

Dépersonnalisation

2

< 1

0

Étourdissements

24

19

12

Sécheresse de la bouche

23

19

6

Insomnie

26

30

16

Baisse de la libido

5

10

2

Hausse de la libido

2#

0

< 1

Nervosité

10

14

6

Paresthésie

4

6

2#

Troubles du sommeil

0

2#

< 1

Somnolence

24

29

14

Tremblements272#
Secousses musculaires25<1
Vertiges< 12#0
Appareil respiratoire   
Asthme2#20
Dyspnée2#< 10
Pharyngite1195
Rhinite1367
Infection des voies respiratoires supérieures857
Bâillements5120
Peau   
Dermatite de contact020
Éruption cutanée5< 13
Transpiration10122
Urticaire< 120
Sens   
Troubles de la vision373
Conjonctivite< 120
Mydriase2#40
Dysgueusie02#< 1
Acouphène02< 1
Appareil génito-urinaire   
Pollakiurie02#< 1
Troubles de la miction2#2#0
Anomalies de l’urine02#0
Anomalies de l’éjaculation/de l’orgasme   
(chez l’homme)312181
(chez la femme)4020
Aménorrhée4040
Anorgasmie   
(chez l’homme)3030
(chez la femme) 4040
Dysménorrhée413125
Impuissance3380
Troubles menstruels4020
Métrorragie4300
Grossesse non planifiée42#00
Spasmes utérins42#00

Le tableau 7 énumère les manifestations indésirables qui sont survenues à une incidence de 2 % ou plus chez les patients atteints de trouble panique recevant la venlafaxine et qui étaient plus fréquentes chez ces patients que dans le groupe placebo.

TABLEAU 7 : INCIDENCE (%) DES MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES APPARUES PENDANT LE TRAITEMENT LORS DES ESSAIS CLINIQUES CONTRÔLÉS PAR PLACEBO, DE COURTE DURÉE, SUR EFFEXOR XR (391-CA/EU, 353-US/CA, 398-EU et 399-CA) DANS LE TROUBLE PANIQUE1,2 (10-12 SEMAINES, DOSE DE 37,5-225 mg)

Système corporel

EFFEXOR XR

PLACEBO

Terme préféré

(n = 1001)

(n = 662)

Organisme dans son ensemble  
1
Les manifestations indésirables qui sont apparues aussi ou moins souvent avec EFFEXOR XR qu’avec le placebo ne figurent pas dans ce tableau. Les voici : douleur abdominale, troubles de la vision, blessure accidentelle, anxiété, dorsalgie, diarrhée, dysménorrhée, dyspepsie, syndrome grippal, céphalées, infection, nervosité, douleur, paresthésie, pharyngite, éruptions cutanées, rhinite et vomissements.
2
< 1 % indique une incidence supérieure à zéro mais inférieure à 1 %.
3
Pourcentage basé sur le nombre d’hommes (EFFEXOR XR = 335, placebo = 238).
*
Manifestation survenue à une incidence inférieure à 2 % mais arrondie à 2 %.

   Asthénie

10

8

Appareil cardiovasculaire  

   Hypertension

4

3

   Vasodilatation

3

2

   Tachycardie*

2

< 1

Appareil digestif  

   Nausées

21

14

   Sécheresse de la bouche

12

6

   Constipation

9

3

   Anorexie

8

3

Système nerveux  

   Insomnie

17

9

   Somnolence

12

6

   Étourdissements

11

10

   Tremblements

5

2

   Baisse de la libido

4

2

   Vertige*

2

1

Peau  

   Transpiration

10

2

Appareil génito-urinaire  

   Anomalies de l’éjaculation
  (chez l’homme)3

7

< 1

   Impuissance (chez l’homme)3

4

< 1

   Anorgasmie (chez l’homme)3

2

0

Adaptation à certaines manifestations indésirables

Lors d'études de pré-commercialisation menées sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate durant 6 semaines et sur les capsules EFFEXOR XR durant 12 semaines, on a observé une adaptation considérable à certaines manifestations indésirables (p. ex. étourdissements et nausées) et moins importante à d’autres manifestations (p. ex. anomalies de l’éjaculation et sécheresse de la bouche), avec la poursuite du traitement. Lors des études sur l'anxiété généralisée, l'incidence des nausées durant les semaines 1 et 2 a été respectivement de 28 % et de 14 % chez les patients traités avec EFFEXOR XR, et de 6 % et de 4 % chez les patients traités avec le placebo. L'incidence des étourdissements durant les semaines 1 et 2 a été respectivement de 12 % et de 6 % chez les patients traités avec EFFEXOR XR, et de 4 % et de 4 % chez les patients traités avec le placebo.

Symptômes liés à l'arrêt du traitement

On a constaté que l'arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l'apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Parmi les symptômes signalés à l’arrêt du traitement mentionnons : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, incoordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, troubles de l’équilibre et de la coordination, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, tremblements, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Au cours des études de pré-commercialisation, les symptômes étaient, pour la plupart, d’intensité légère et ont disparu sans traitement.

À l’arrêt du traitement, il convient de rechercher ces symptômes et d’autres symptômes, peu importe l’indication pour laquelle EFFEXOR XR a été prescrit. Si des symptômes intolérables surviennent après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, la posologie doit être ajustée en fonction de la réponse clinique du patient (pour de plus amples détails, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Symptômes liés à l’arrêt du traitement, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Agressivité ainsi que POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Arrêt du traitement avec la venlafaxine).

Modifications des signes vitaux

Durant des essais cliniques, le traitement avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate a été associé à une augmentation moyenne (calculée sur l’ensemble des groupes de doses) du pouls d’environ 3 battements par minute, comparativement à une absence de modification dans les groupes sous placebo. Il a été associé à des augmentations moyennes de la tension artérielle diastolique de 0,7 à 2,5 mmHg, calculées sur l’ensemble des groupes de doses, comparativement à des diminutions moyennes de 0,9 à 3,8 mmHg dans les groupes sous placebo. La hausse tensionnelle était cependant liée à la dose (pour les effets sur la tension artérielle, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hypertension soutenue).

Durant des essais cliniques de pré-commercialisation sur la dépression, le traitement par les capsules EFFEXOR XR durant un maximum de 12 semaines a été associé à une augmentation moyenne du pouls d’environ 2 battements par minute, comparativement à 1 battement par minute pour le placebo. Il a été associé à des augmentations moyennes de la tension artérielle diastolique de 0,7 à 0,9 mmHg, comparativement à des diminutions moyennes de 0,5 à 1,4 mmHg dans les groupes sous placebo. Durant des essais cliniques de pré-commercialisation, contrôlés par placebo, sur l'anxiété généralisée, le traitement par EFFEXOR XR durant un maximum de 6 mois a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d'environ 2 battements par minute, comparativement à moins de 1 battement par minute pour le placebo.

Durant quatre essais cliniques de pré-commercialisation contrôlés par placebo sur l’anxiété sociale, le traitement par EFFEXOR XR d’une durée allant jusqu’à 12 semaines a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 3 battements par minute, comparativement à une augmentation d’environ 1 battement par minute pour le placebo. Durant un essai clinique de pré-commercialisation contrôlé par placebo sur l’anxiété sociale, le traitement par EFFEXOR XR d’une durée allant jusqu’à 6 mois a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 2 battements par minute dans le groupe recevant 75 mg/jour et à une augmentation d’environ 4 battements par minute dans le groupe recevant 150-225 mg/jour, comparativement à une augmentation d’environ 2 battements par minute pour le placebo.

Des changements moyens de la tension artérielle diastolique en position allongée ont également été associés à l’administration de venlafaxine dans les essais sur l’anxiété sociale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hypertension soutenue).

Durant des essais de pré-commercialisation contrôlés par placebo sur le trouble panique, le traitement par EFFEXOR XR d’une durée maximale de 12 semaines a été associé à une augmentation finale moyenne du pouls d’environ 1 battement par minute, comparativement à une baisse de moins de 1 battement par minute pour le placebo. Cet effet dépendait de la dose dans les 2 études à doses fixes. Dans une étude, aucun changement du pouls moyen n’a été observé dans les groupes sous placebo et 75 mg d’EFFEXOR XR, alors qu’une augmentation moyenne de 1 battement par minute a été constatée dans le groupe recevant 150 mg d’EFFEXOR XR. Dans l’autre étude, il y avait une augmentation moyenne de moins de 1 battement par minute dans les groupes sous placebo et 75 mg d’EFFEXOR XR, et une augmentation moyenne de 3 battements par minute dans le groupe traité par 225 mg d’EFFEXOR XR.

Une hypertension soutenue et des changements moyens de la tension artérielle diastolique en position allongée ont également été associés à l’administration de venlafaxine dans les essais sur le trouble panique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Hypertension soutenue).

Modifications biologiques – Cholestérol

Des augmentations cliniquement et statistiquement pertinentes des taux de cholestérol ont été remarquées durant les études sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et les capsules EFFEXOR XR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Élévation de la cholestérolémie).

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate

Les patients traités avec des comprimés de venlafaxine à libération immédiate pendant au moins 3 mois dans le cadre d’essais de prolongation, contrôlés par placebo, de 12 mois, sur des troubles dépressifs majeurs ont présenté une hausse finale moyenne du cholestérol total de 9,1 mg/dL (0,2364 mmol/L), tandis que les patients sous placebo ont affiché une baisse de 7,1 mg/dL
(0,1835 mmol/L). Cette hausse dépendait de la durée du traitement pendant l’étude et avait tendance à augmenter avec la dose. Par ailleurs, 5,3 % des patients sous venlafaxine et 0,0 % des patients sous placebo ont présenté une élévation cliniquement pertinente du cholestérol sérique, qui était définie comme suit : 1) une élévation finale du cholestérol sérique ≥ 50 mg/dL
(1,2930 mmol/L) par rapport au départ, portant le cholestérol à une valeur ≥ 261 mg/dL
(6,7495 mmol/L) ou encore 2) une élévation moyenne du cholestérol sérique ≥ 50 mg/dL
(1,2930 mmol/L) par rapport au départ, portant le cholestérol à une valeur ≥ 261 mg/dL (
6,7495 mmol/L).

Capsules EFFEXOR XR

Dans des études de pré-commercialisation contrôlées par placebo, d’une durée allant jusqu’à 12 semaines et portant sur le trouble dépressif majeur, l’emploi des capsules à libération prolongée EFFEXOR XR (chlorhydrate de venlafaxine) a été associé à une augmentation finale moyenne du taux de cholestérol sérique d’environ 1,5 mg/dL (0,0381 mmol/L), comparativement à une diminution finale moyenne de 7,4 mg/dL (0,1919 mmol/L) pour le placebo.

Le traitement avec EFFEXOR XR pendant des périodes allant jusqu’à 8 semaines et 6 mois dans le cadre d’études de pré-commercialisation contrôlées par placebo sur l’anxiété généralisée a été associé à une élévation finale moyenne du cholestérol sérique d’environ 1,0 mg/dL (0,0247 mmol/L) et 2,3 mg/dL (0,0606 mmol/L) respectivement, tandis que les sujets sous placebo ont affiché une diminution finale moyenne de 4,9 mg/dL (0,1278 mmol/L) et de 7,7 mg/dL (0,1990 mmol/L) respectivement.

Des élévations du cholestérol sérique total, du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et du rapport global cholestérol total/HDL ont été observées pendant des essais cliniques contrôlés par placebo, sur l’anxiété sociale et le trouble panique.

Un bilan lipidique complet (soit le dosage du cholestérol et de ses fractions) et l’évaluation des facteurs de risque du patient devraient être envisagés, surtout durant un traitement de longue durée.

Les patients traités par EFFEXOR XR pendant un maximum de 12 semaines durant quatre études de pré-commercialisation contrôlées par placebo sur l’anxiété sociale présentaient une élévation finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 8,8 mg/dL (0,227 mmol/L), du cholestérol HDL de 2,3 mg/dL (0,059 mmol/L) et du cholestérol LDL de 5,4 mg/dL (0,139 mmol/L). Les patients traités avec EFFEXOR XR, à raison de 75 mg/jour, pendant un maximum de 6 mois, lors d’une étude de pré-commercialisation contrôlée par placebo sur l’anxiété sociale, présentaient une diminution finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 0,5 mg/dL (0,013 mmol/L) et du cholestérol HDL de 1,0 mg/dL (0,025 mmol/L), ainsi qu’une augmentation du cholestérol LDL de 0,2 mg/dL (0,006 mmol/L). Les patients traités avec EFFEXOR XR, à raison de 150 à 225 mg/jour, pendant un maximum de 6 mois, lors de la même étude de pré-commercialisation contrôlée par placebo sur l’anxiété sociale, présentaient une augmentation finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 12,5 mg/dL (0,322 mmol/L), du cholestérol HDL de 1,0 mg/dL (0,026 mmol/L) et du cholestérol LDL de 8,2 mg/dL (0,213 mmol/L).

Les patients traités avec EFFEXOR XR pendant un maximum de 12 semaines durant les essais de pré-commercialisation contrôlés par placebo sur le trouble panique présentaient une élévation finale moyenne du cholestérol sérique total d’environ 5,8 mg/dL (0,149 mmol/L), du cholestérol HDL de 1,9 mg/dL (0,050 mmol/L) et du cholestérol LDL de 2,9 mg/dL (0,076 mmol/L). Cet effet dépendait de la dose dans les deux études à doses fixes. Dans l’une d’elles, une diminution moyenne de 2,9 mg/dL (0,07 mmol/L) a été observée dans le groupe du placebo, tandis que des augmentations moyennes de 2,1 mg/dL (0,05 mmol/L) et de 5,1 mg/dL (0,13 mmol/L) ont été constatées dans les groupes recevant des doses de 75 mg et de 150 mg d’EFFEXOR XR respectivement. Dans l’autre étude, on a relevé respectivement une diminution moyenne de 4,8 mg/dL (0,12 mmol/L) dans le groupe du placebo comparativement à des augmentations moyennes de 2,3 mg/dL (0,06 mmol/L) et de 11,5 mg/dL (0,30 mmol/L) dans les groupes traités par EFFEXOR XR aux doses de 75 mg et 225 mg.

Modifications électrocardiographiques

L’effet de la venlafaxine sur l’intervalle QT n’a pas fait l’objet d’une évaluation systématique dans le cadre d’une étude électrocardiographique exhaustive.

Lors d’une analyse des ECG de 769 patients traités avec les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et de 450 patients traités avec un placebo dans le cadre d’études cliniques contrôlées sur la dépression, la seule différence statistiquement significative observée a été une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 4 battements par minute par rapport au départ pour les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

On a analysé les ECG de 357 patients traités avec EFFEXOR XR et de 285 patients traités avec un placebo dans le cadre d’études cliniques contrôlées sur la dépression, ceux de 815 patients traités avec EFFEXOR XR et de 379 patients traités avec un placebo pendant un maximum de 6 mois dans des essais contrôlés par placebo, à double insu, sur l'anxiété généralisée, ceux de 593 patients ayant reçu EFFEXOR XR et de 534 patients ayant reçu un placebo pendant un maximum de 12 semaines dans des essais contrôlés par placebo, à double insu, sur l’anxiété sociale, ainsi que ceux de 661 patients ayant reçu EFFEXOR XR et de 395 patients ayant reçu un placebo pendant un maximum de 12 semaines dans des essais contrôlés par placebo, à double insu, sur le trouble panique. Le changement moyen par rapport au départ dans l’intervalle QT corrigé (QTc) était plus élevé chez les patients traités avec EFFEXOR XR que chez ceux traités avec un placebo dans les études sur la dépression, l’anxiété sociale et le trouble panique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Maladies cardiaques).

Lors d'essais cliniques nord-américains sur l'anxiété généralisée, des réductions moyennes de l'intervalle PR de 3-6 msec ont été associées au traitement avec EFFEXOR XR; elles représentaient des différences statistiquement significatives par rapport aux augmentations de 1-3 msec observées dans les groupes correspondants sous placebo. L'importance clinique de ces changements n'a pas été élucidée.

Autres manifestations observées avant la commercialisation de la venlafaxine

Pendant l'évaluation des comprimés de venlafaxine à libération immédiate avant leur commercialisation, des doses multiples ont été administrées à 2897 sujets d'études de phase II ou III sur la dépression. Des doses multiples d’EFFEXOR XR ont été administrées à 705 sujets d’études de phase III sur la dépression (et 96 sujets traités avec des comprimés de venlafaxine à libération immédiate), à 1381 sujets d'études de phase III sur l'anxiété généralisée, à 819 sujets d’études de phase III sur l’anxiété sociale et à 1314 sujets d’études de phase III sur le trouble panique. Les conditions et la durée de l’exposition à la venlafaxine dans les deux programmes de développement ont varié considérablement et ont inclus (catégories chevauchantes) des études ouvertes et à double insu, des études contrôlées et non contrôlées, des études sur des patients hospitalisés (comprimés de venlafaxine à libération immédiate seulement) et des patients en consultation externe, ainsi que des études à doses fixes et à doses variables. Les manifestations indésirables associées à cette exposition ont été notées par des chercheurs cliniciens utilisant leur propre terminologie. Par conséquent, il est impossible de fournir une estimation significative de la proportion de sujets souffrant de ces manifestations indésirables sans les grouper au préalable en un nombre réduit de catégories normalisées rassemblant chacune des manifestations indésirables d’un même type.

Dans les énumérations qui suivent, les manifestations indésirables rapportées ont été classifiées à l’aide d’une terminologie normalisée basée sur le dictionnaire COSTART. Par conséquent, la fréquence indiquée représente la proportion des 7212 patients ayant reçu des doses multiples de l’une des formules de venlafaxine et ayant subi la manifestation indésirable précisée à au moins une occasion lors du traitement avec la venlafaxine. Toutes les manifestations signalées ont été incluses, à l’exception de celles déjà citées dans les tableaux 4A (dépression majeure), 4B (dépression majeure, en fonction de la dose), 5A (anxiété généralisée, Amérique du Nord), 5B (anxiété généralisée, Europe), 6A (anxiété sociale, courte durée), 6B (anxiété sociale, longue durée) et 7 (trouble panique), et de celles dont l’imputabilité à l’action du médicament était ténue. Quand, pour un événement particulier, le terme de COSTART était tellement général qu’il n’apportait aucun élément utile d'information, il a été remplacé par un terme plus pertinent. Il est important de souligner que, même si les manifestations indésirables signalées sont survenues durant un traitement avec la venlafaxine, elles n'étaient pas nécessairement causées par ce traitement.

Les manifestations indésirables ont ensuite été classifiées selon les systèmes de l’organisme et énumérées par ordre décroissant de fréquence, selon les définitions suivantes : les manifestations fréquentes sont survenues une fois ou plus chez au moins 1 patient sur 100; les manifestations peu fréquentes sont survenues chez moins de 1 patient sur 100 mais au moins 1 patient sur 1000; les manifestations rares sont survenues chez moins de 1 patient sur 1000.

Organisme dans son ensemble

Fréquentes : douleur thoracique rétrosternale.
Peu fréquentes : œdème angioneurotique, œdème facial, blessure délibérée, malaises, candidose, rigidité cervicale, surdosage, douleur pelvienne, réaction de photosensibilité, tentative de suicide.
Rares : anaphylaxie, appendicite, bactériémie, odeur corporelle, carcinome, cellulite, granulome, haleine fétide.

Appareil cardiovasculaire

Fréquentes : palpitations.
Peu fréquentes : angine de poitrine, arythmie, bradycardie, extrasystoles, hypotension, trouble vasculaire périphérique (surtout froideur des pieds ou des mains), syncope.
Rares : anévrysme aortique, artérite, bloc auriculoventriculaire du premier degré, bigéminie, bloc de branche, fragilité des capillaires, trouble cardiovasculaire (y compris troubles de la valvule mitrale et troubles circulatoires), ischémie cérébrale, maladie coronarienne, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, hémorragie mucocutanée, infarctus du myocarde, pâleur, allongement des segments QT et QTc, arythmie sinusale, thrombophlébite, varices, insuffisance veineuse.

Appareil digestif

Fréquente : augmentation de l'appétit.
Peu fréquentes : bruxisme, colite, dysphagie, œdème lingual, éructation, œsophagite, gastrite, gastroentérite, ulcère gastro-intestinal, gingivite, glossite, hémorragie rectale, hémorroïdes, méléna, candidose orale, stomatite, ulcération buccale.
Rares : ballonnement abdominal, douleur biliaire, chéilite, cholécystite, cholélithiase, duodénite, spasmes œsophagiens, hématémèse, reflux gastro-œsophagien, hémorragie gingivale, hépatite, iléite, jaunisse, obstruction intestinale, sensibilité du foie, parotidite, périodontite, rectite, trouble rectal, ptyalisme, tuméfaction des glandes salivaires, selles molles, coloration anormale de la langue.

Système endocrinien

Rares : galactorrhée, goitre, hyperthyroïdisme, hypothyroïdisme, nodule thyroïdien, thyroïdite.

Sang et système lymphatique

Peu fréquentes : anémie, hémorragie gastro-intestinale, leucocytose, leucopénie, lymphadénopathie, thrombocytémie, saignement muqueux.
Rares : basophilie, augmentation du temps de saignement, cyanose, éosinophilie, lymphocytose, myélome multiple, purpura, thrombopénie.

Métabolisme et nutrition

Fréquentes : œdème, augmentation du cholestérol sérique.
Peu fréquentes : augmentation des phosphatases alcalines, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypokaliémie, augmentation de SGOT (AST), augmentation de SGPT (ALT), soif, SIHAD.
Rares : intolérance à l'alcool, bilirubinémie, augmentation de l'urée, augmentation de la créatinine, diabète sucré, glycosurie, goutte, anomalies de la cicatrisation, hémochromatose, hypercalciurie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hyperuricémie, hypocholestérolémie, hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoprotéinémie, urémie.

Appareil locomoteur

Peu fréquentes : arthrite, arthrose, éperons osseux, bursite, myasthénie.
Rares : douleur osseuse, crampe musculaire, spasmes musculaires, raideur musculo-squelettique, fracture pathologique, myopathie, ostéoporose, ostéosclérose, fasciite plantaire, polyarthrite rhumatoïde, rupture d'un tendon.

Système nerveux

Fréquente : hypoesthésie.
Peu fréquentes : acathisie/nervosité psychomotrice, ataxie, paresthésie péribuccale, stimulation du SNC, labilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, hostilité, hyperesthésie, hyperkinésie, hypotonie, troubles de l’équilibre et de la coordination, réaction maniaque, myoclonie, névralgie, neuropathie, psychose, syndrome sérotoninergique, crise convulsive, anomalies de la parole, stupeur, idées suicidaires.
Rares : anomalies ou changements de comportement, trouble d’adaptation, akinésie, abus d'alcool, aphasie, bradykinésie, syndrome buccolingual, accident cérébrovasculaire, convulsion, sensation d’ébriété, perte de conscience, idées délirantes, démence, dystonie, augmentation de l’énergie, paralysie faciale, anomalies de la démarche, syndrome de Guillain-Barré, idées d’homicide, hyperchlorhydrie, hystérie, troubles du contrôle des impulsions, hypokinésie, mal des transports, névrite, nystagmus, réaction paranoïaque, parésie, parésie, dépression psychotique, diminution des réflexes, augmentation des réflexes, torticolis.

Appareil respiratoire

Peu fréquentes : congestion pulmonaire, épistaxis, hyperventilation, laryngisme, laryngite, pneumonie, altération de la voix.
Rares : atélectasie, hémoptysie, hoquet, hypoventilation, hypoxie, œdème du larynx, pleurésie, embolie pulmonaire, apnée du sommeil, présence accrue de crachats.

Peau et annexes

Fréquente : prurit.
Peu fréquentes : acné, alopécie, peau sèche, éruption maculopapuleuse, psoriasis.
Rares : ongles cassants, érythème noueux, dermatite exfoliative, dermatite lichéniforme, coloration anormale des cheveux, coloration anormale de la peau, furonculose, hirsutisme, leucodermie, miliaire, éruption pétéchiale, éruptions prurigineuses, éruption pustuleuse, éruption vésiculobulleuse, séborrhée, atrophie cutanée, hypertrophie cutanée, stries cutanées, diminution de la transpiration.

Sens

Peu fréquentes : diplopie, sécheresse des yeux, douleur oculaire, otite moyenne, parosmie, photophobie, agueusie.
Rares : blépharite, cataracte, chromatopsie, œdème conjonctival, lésion cornéenne, surdité, exophtalmie, hémorragie oculaire, glaucome, hyperacousie, hémorragie rétinienne, hémorragie sous-conjonctivale, kératite, labyrinthite, myosis, œdème papillaire, diminution du réflexe pupillaire, otite externe, sclérite, uvéite, défaut du champ visuel, troubles du corps vitré.

Appareil génito-urinaire

Fréquente : dysfonctionnement érectile.
Peu fréquentes : albuminurie, cystite, hématurie, leucorrhée*, calcul rénal, douleur rénale, anomalie fonctionnelle rénale, nycturie, douleur mammaire, troubles de la prostate (y compris prostatite, hypertrophie de la prostate et irritabilité de la prostate)*, polyurie, pyurie, incontinence urinaire, rétention urinaire, miction impérieuse, hémorragie vaginale*, vaginite*.
Rares : avortement*, anurie, balanite*, douleur vésicale, écoulement mammaire, engorgement mammaire, hypertrophie mammaire, endométriose*, mastose sclérokystique*, cristallurie au calcium, cervicite*, kyste ovarien*, érection prolongée*, lactation chez la femme*, gynécomastie*, hypoménorrhée*, mastite*, ménopause*, oligurie, orchite, pyélonéphrite, salpingite*, urolithiase, hémorragie utérine*, sécheresse vaginale*.

* Fréquence basée sur le nombre de sujets masculins ou féminins, selon le cas.

Effets indésirables observés depuis la commercialisation du médicament et non énumérés parmi les effets indésirables observés lors des essais cliniques

Depuis la commercialisation de la venlafaxine, des rapports volontaires ont fait état d'autres manifestations indésirables que celles qui sont mentionnées ci-dessus, qui se sont produites durant un traitement par la venlafaxine et qui sont peut-être sans rapport avec ce traitement. En voici une liste :
Organisme dans son ensemble : anaphylaxie, anomalies congénitales, manifestations qui évoquent le syndrome malin des neuroleptiques (y compris le cas d'un garçon de 10 ans qui avait peut-être pris du méthylphénidate, a été traité et s'est rétabli), syndrome sérotoninergique.
Appareil cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive, thrombose veineuse profonde, arrêt cardiaque, hémorragie, infarctus du myocarde, anomalies de l'ECG (comme la fibrillation auriculaire, la bigéminie, la tachycardie supraventriculaire, l'extrasystole ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et la tachycardie ventriculaire, y compris les torsades de pointe).
Appareil digestif : bruxisme, diarrhée, saignements gastro-intestinaux, manifestations hépatiques (y compris élévation de la GGT, résultats anormaux de tests fonctionnels hépatiques non précisés; stéatose du foie, atteinte hépatique, insuffisance hépatique ou nécrose hépatique, hépatite fulminante, y compris de rares cas mortels), pancréatite.
Système endocrinien : augmentation de la prolactine.
Sang et système lymphatique : agranulocytose, anémie aplasique, neutropénie, pancytopénie.
Lésion, intoxication et complications liées à une intervention : fracture.
Métabolisme et nutrition : augmentation de la CPK, déshydratation, hépatite, augmentation de la LDH, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, perte de poids.
Appareil locomoteur : rhabdomyolyse.
Système nerveux : anomalies de la démarche, agitation, catatonie, délire, symptômes extrapyramidaux (y compris dyskinésie, dystonie, dyskinésie tardive), convulsions tonico-cloniques, hypertonie musculaire, mouvements involontaires, panique, paresthésies, syndrome malin des neuroleptiques, sédation, sensations ressemblant à des chocs électriques (dans certains cas, après l'arrêt du traitement par la venlafaxine ou une diminution de la dose), idées et gestes agressifs (y compris envers les autres).
Appareil respiratoire : pneumopathie interstitielle (y compris éosinophilie pulmonaire).
Peau et annexes : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, transpiration (y compris sueurs nocturnes).
Sens : glaucome à angle fermé, hémorragie oculaire, acouphène.
Appareil génito-urinaire : insuffisance rénale.

Interactions Médicamenteuses

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves
  • Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : voir CONTRE-INDICATIONS.

Aperçu

La venlafaxine n’a pas de forte liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, son administration à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer d’augmentation des concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

Aucune évaluation systématique n’a été menée sur le risque lié à l’emploi de la venlafaxine avec d’autres médicaments actifs sur le SNC. Par conséquent, il est conseillé de faire preuve de prudence dans les cas où une telle association médicamenteuse serait nécessaire.

Quel que soit le médicament, il existe un risque d’interactions par divers mécanismes.

Interactions médicament-médicament

  • Inhibiteurs de la monoamine-oxydase : Voir CONTRE-INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Remplacement d'un IMAO par EFFEXOR XR ou vice versa.
     
  • Autres médicaments exerçant une action sur le SNC
    Aucune évaluation systématique n’a été menée sur le risque lié à l’emploi de la venlafaxine avec d’autres médicaments actifs sur le SNC. Par conséquent, il est conseillé de faire preuve de prudence dans les cas où une telle association médicamenteuse serait nécessaire.
     
  • Médicaments sérotoninergiques
    Étant donné le mécanisme d’action connu de la venlafaxine et la possibilité d’un syndrome sérotoninergique susceptible de menacer la vie du patient, la prudence est de mise quand la venlafaxine est administrée avec d’autres agents qui peuvent influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (y compris les triptans, les ISRS, d’autres IRSN, le linézolide [antibiotique et IMAO réversible non sélectif; voir CONTRE-INDICATIONS], le lithium, la sibutramine, le fentanyl (et ses analogues, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone et la pentazocine) ou des précurseurs de la sérotonine tels que des suppléments de tryptophane. De rares rapports de post-commercialisation décrivent des patients qui ont présenté des symptômes évoquant ou confirmant un syndrome sérotoninergique après avoir pris un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) de même qu’un agoniste des récepteurs 5HT1 (triptan) ou du lithium. Si un traitement concomitant par EFFEXOR XR et un ISRS, un IRSN, un triptan (p. ex. almotriptan, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan ou zolmitriptan), un antidépresseur tricyclique ou un autre médicament doté d’une activité sérotoninergique (y compris la fenfluramine, le tryptophane, la sibutramine, le linézolide, le bleu de méthylène [teinture employée lors d’interventions chirurgicales] ou le millepertuis) est cliniquement justifié, il est conseillé d’observer le patient et de rechercher des manifestations indésirables à court et à long terme (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système endocrinien et métabolisme, Changements d'appétit et de poids; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Système nerveux, Syndrome sérotoninergique et syndrome malin des neuroleptiques).
    • Médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT
      L’effet de la prise concomitante de venlafaxine et d’autres produits médicinaux susceptibles d’allonger l’intervalle QT sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n’a pas été étudié. On ne peut donc pas exclure la possibilité d’un effet additif. Par conséquent, il est déconseillé de prendre de la venlafaxine avec des agents dont l’effet d’allongement de l’intervalle QT a été nettement démontré. Les médicaments dont l’emploi a été lié à un allongement de l’intervalle QTc et/ou à l’apparition de torsades de pointes sont énumérés ci-dessous, mais la liste n’est pas exhaustive. Les classes chimiques ou pharmacologiques sont citées quand certains médicaments de ces classes, mais pas nécessairement tous, ont été mis en cause dans l’allongement de l’intervalle QTc et/ou l’apparition de torsades de pointes :
      • antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide);
      • antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, ibutilide, dronédarone);
      • antiarythmiques de classe 1C (p. ex., flécaïnide, propafénone);
      • antipsychotiques (chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone);
      • antidépresseurs (p. ex., citalopram, fluoxétine, sertraline, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [amitriptyline, imipramine, maprotiline]);
      • opiacés (méthadone);
      • antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus);
      • quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine);
      • antipaludéens (quinine, chloroquine);
      • antifongiques azolés (kétoconazole, fluconazole, voriconazole);
      • dompéridone;
      • antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex., dolasétron, ondansétron);
      • inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
      • inhibiteurs de l’histone déacétylase (vorinostat);
      • agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (salmétérol, formotérol).
         
    • Médicaments agissant sur les électrolytes
      Le traitement par la venlafaxine est à proscrire chez les patients qui prennent des médicaments pouvant perturber l’équilibre électrolytique. Exemples de tels médicaments : diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés; laxatifs et lavements; amphotéricine B; et corticostéroïdes à fortes doses.
       
  • Alcool
    Il est possible que la consommation d'alcool aggrave les altérations psychomotrices produites par la venlafaxine. Il faut conseiller aux patients d'éviter l'alcool durant leur traitement par de la venlafaxine.
     
  • Lithium
    Les caractéristiques pharmacocinétiques à l’état d'équilibre de 150 mg de venlafaxine administrés à raison de 50 mg toutes les 8 heures n’ont pas été modifiées par l’ajout d’une dose orale unique de 600 mg de lithium, chez 12 sujets masculins en bonne santé. Celles de l'ODV n'ont pas changé non plus. La venlafaxine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du lithium (voir aussi Autres médicaments exerçant une action sur le SNC).
     
  • Diazépam
    Les caractéristiques pharmacocinétiques à l’état d'équilibre de 150 mg de venlafaxine administrés à raison de 50 mg toutes les 8 heures n’ont pas été modifiées par l’ajout d’une dose orale unique de 10 mg de diazépam, chez 18 sujets masculins en bonne santé. Celles de l'ODV n'ont pas changé non plus. La venlafaxine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du diazépam, ni sur celle de son métabolite actif, le déméthyldiazépam. De plus, l’emploi de la venlafaxine n’a pas modifié les effets psychomoteurs et psychométriques du diazépam.
     
  • Cimétidine
    L’administration concomitante de cimétidine et de venlafaxine dans le cadre d’une étude réalisée à l’état d'équilibre pour les deux médicaments, auprès de 18 sujets masculins en bonne santé, a amené une inhibition du métabolisme de premier passage de la venlafaxine. La clairance de la venlafaxine administrée par voie orale a été réduite d’environ 43 %, tandis que l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) du médicament ont augmenté d’environ 60 %. Cependant, la pharmacocinétique de l’ODV est demeurée inchangée. Dès lors, seule une légère augmentation de l’activité pharmacologique globale de la venlafaxine et de l’ODV est prévue, et aucun ajustement de la posologie ne devrait être nécessaire pour la majorité des adultes sains. Toutefois, chez les patients âgés et chez les patients atteints d'hypertension artérielle, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale, l'interaction entre la cimétidine et la venlafaxine est inconnue et pourrait être plus prononcée que chez les sujets en bonne santé. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence chez ces patients.
     
  • Halopéridol
    La venlafaxine administrée à l’état d'équilibre à raison de 150 mg/jour chez 24 sujets en bonne santé a diminué de 42 % la clairance totale (Cl/F) d’une seule dose orale de 2 mg d’halopéridol, ce qui a provoqué une augmentation de 70 % de l’ASC de l’halopéridol. De plus, la Cmax de l’halopéridol a augmenté de 88 % lorsqu’il a été administré avec la venlafaxine, mais sa demi-vie d’élimination (t1/2) est demeurée inchangée. On ne connaît pas le mécanisme qui expliquerait cette constatation.
     
  • Imipramine
    La venlafaxine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’imipramine et de l’imipramine 2-OH. Cependant, l’ASC, la Cmax et la Cmin de la désipramine (le métabolite actif de l’imipramine) ont augmenté d’environ 35 % avec l’emploi de la venlafaxine. L’ASC de la désipramine 2-OH a augmenté d’au moins 2,5 fois (avec la venlafaxine à 37,5 mg q 12 h) et de 4,5 fois (avec la venlafaxine à 75 mg q 12 h). On ne connaît pas l’importance clinique de taux élevés de la désipramine 2-OH.

    L’imipramine a partiellement inhibé la formation d’ODV par la CYP2D6. Cependant, la concentration totale des composants actifs (venlafaxine et ODV) n’a pas été affectée par la co-administration d’imipramine, et aucun ajustement de la posologie n’est requis.
     
  • Métoprolol
    L’administration concomitante de venlafaxine (50 mg toutes les 8 heures pendant 5 jours) et de métoprolol (100 mg toutes les 24 heures pendant 5 jours) à des sujets sains dans le cadre d’une étude sur l’interaction pharmacocinétique entre ces deux médicaments a occasionné une augmentation des concentrations plasmatiques de métoprolol d’environ 30-40 % sans que celles de son métabolite actif, le α-hydroxymétoprolol, ne soient modifiées. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Le métoprolol n’a pas changé les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine ou de son métabolite actif, l’ODV (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Généralités, Hypertension).
     
  • Rispéridone
    La venlafaxine administrée à l’état d'équilibre à raison de 150 mg/jour a légèrement inhibé la biotransformation par la CYP2D6 de la rispéridone (administrée en une dose orale unique de 1 mg) en son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, ce qui a fait augmenter d'environ 32 % l’ASC de la rispéridone. Par contre, la co-administration de venlafaxine n’a pas modifié significativement le profil pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone).
     
  • Indinavir
    Dans une étude menée chez 9 volontaires sains, l’administration quotidienne de 150 mg de venlafaxine a produit à l’état d’équilibre une diminution de 28 % de l’ASC d’une seule dose orale de 800 mg d’indinavir et une réduction de 36 % de la Cmax d’indinavir. La pharmacocinétique de la venlafaxine et de l’ODV n’a pas été modifiée par l’indinavir. L’importance clinique de ces observations est inconnue.
     
  • Kétoconazole
    Une étude pharmacocinétique sur l’administration de kétoconazole à des métaboliseurs rapides et à des métaboliseurs lents pour la CYP2D6 a permis d’observer des concentrations plasmatiques plus élevées de venlafaxine et d’ODV chez les sujets après l’administration de kétoconazole. La Cmax de la venlafaxine a augmenté de 26 % chez les métaboliseurs rapides et de 48 % chez les métaboliseurs lents. La Cmax de l’ODV a augmenté de 14 % et de 29 % chez les métaboliseurs rapides et lents respectivement. L’ASC de la venlafaxine a augmenté de 21 % chez les métaboliseurs rapides et de 70 % chez les métaboliseurs lents. L’ASC de l’ODV a augmenté de 23 % et de 33 % chez les métaboliseurs rapides et lents respectivement.
    • Médicaments ayant un effet sur la fonction plaquettaire (p. ex., AINS, AAS et autres anticoagulants)
      La libération plaquettaire de sérotonine joue un rôle important dans l’hémostase. Des études épidémiologiques de cohortes ou cas-témoins ont mis en évidence une association entre la prise de psychotropes qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et la survenue d’une hémorragie digestive haute. Ces études ont aussi démontré que la prise concomitante d’un AINS, d’AAS ou d’autres anticoagulants peut potentialiser ce risque d’hémorragie.

      Des effets anticoagulants différents, y compris plus de saignement, ont été rapportés quand un ISRS ou un IRSN était administré avec la warfarine. Quand le traitement par EFFEXOR XR est amorcé ou cessé, il faut suivre de près les patients sous warfarine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Saignements anormaux).
       
  • Médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques
    La venlafaxine n’a pas de forte liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, son administration à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer d’augmentation des concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.
     
  • Médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450
    Les voies métaboliques de la venlafaxine relèvent notamment de la CYP2D6 et de la CYP3A4. La venlafaxine est principalement métabolisée en son métabolite actif, l’ODV, par la CYP2D6. La CYP3A4 est une voie secondaire relativement à la CYP2D6 dans la biotransformation de la venlafaxine.

    Des études in vitro indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur relativement faible de la CYP2D6. Ces conclusions ont été confirmées in vivo par une étude clinique où l’on comparait l’effet de la venlafaxine avec celui de la fluoxétine sur la biotransformation du dextrométhorphane en dextrorphane par la CYP2D6.

Médicaments qui inhibent les isoenzymes du cytochrome P450

  • Inhibiteurs de la CYP2D6
    Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée en son métabolite actif, l’ODV, par la CYP2D6, l'isoenzyme responsable du polymorphisme génétique observé dans la biotransformation de plusieurs antidépresseurs. Il existe donc un potentiel d’interactions entre la venlafaxine et les médicaments qui inhibent le métabolisme lié à la CYP2D6.

    Les interactions médicamenteuses qui réduisent le métabolisme de la venlafaxine en ODV (voir Imipramine précédemment) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de venlafaxine et réduire celles du métabolite actif. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la CYP2D6 et de venlafaxine peut réduire le métabolisme de la venlafaxine en ODV et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de venlafaxine ainsi qu’une réduction de celles du métabolite actif. Étant donné que la venlafaxine et son métabolite actif, l’OVD, exercent tous deux une action pharmacologique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque la venlafaxine est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur de la CYP2D6.

 

  • Inhibiteurs de la CYP3A3/4
    Des études in vitro indiquent que la venlafaxine est probablement métabolisée en un métabolite de faible importance et moins actif, la N-déméthylvenlafaxine, par la CYP3A3/4. L'administration concomitante d’un inhibiteur de la CYP3A4 et de venlafaxine peut entraîner une élévation des taux de venlafaxine et d’ODV (voir Kétoconazole précédemment). La prudence est donc de mise chez les patients qui reçoivent un inhibiteur de la CYP3A4 et de la venlafaxine de manière concomitante.

 

  • Inhibiteurs de la CYP2D6 et de la CYP3A3/4
    Les interactions entre la venlafaxine et les inhibiteurs de ces deux isoenzymes à la fois n’ont pas fait l’objet d’étude. Toutefois, on s’attend à ce que l’administration concomitante de venlafaxine et d’un inhibiteur de ces deux isoenzymes entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de venlafaxine. Puisque les deux voies métaboliques principales de la venlafaxine relèvent de la CYP2D6 et, à un degré moindre, de la CYP3A3/4, l’administration concomitante d'un inhibiteur de ces deux isoenzymes n’est pas recommandée durant le traitement avec la venlafaxine.

 

  • CYP3A4
    La venlafaxine n’a pas inhibé la CYP3A4 in vitro. Cette constatation a été confirmée in vivo par des études cliniques portant sur des interactions médicamenteuses pendant lesquelles la venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme de plusieurs substrats de la CYP3A4, incluant l’alprazolam, le diazépam et la terfénadine.

 

  • CYP1A2
    La venlafaxine n’a pas inhibé la CYP1A2 in vitro. Cette constatation a été confirmée in vivo par une étude clinique portant sur des interactions médicamenteuses pendant laquelle la venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme de la caféine, un substrat de la CYP1A2.

 

  • CYP2C9
    La venlafaxine n’a pas inhibé la CYP2C9 in vitro. Cette observation a été confirmée in vivo par une étude clinique portant sur des interactions médicamenteuses pendant laquelle la venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme du tolbutamide, un substrat de la CYP2C9.

 

  • CYP2C19
    La venlafaxine n’a pas inhibé le métabolisme du diazépam, lequel est partiellement métabolisé par la CYP2C19 (voir Diazépam précédemment).

Rapports d’interactions médicamenteuses observées depuis la commercialisation
Des rapports ont fait état d'une relation temporelle entre des taux de clozapine élevés et des manifestations indésirables, y compris des crises convulsives, observées après l'ajout de venlafaxine. Selon d'autres rapports, l'administration de venlafaxine à des patients traités par la warfarine a donné lieu à des augmentations du temps de prothrombine, du temps de céphaline ou du RNI.

Électroconvulsivothérapie
Il n’existe aucune donnée clinique sur l'association d'électrochocs et d'un traitement avec EFFEXOR XR.

Interactions médicament-aliment

La nourriture n’exerce pas un effet notable sur l’absorption de la venlafaxine ni sur sa transformation subséquente en ODV.

Interactions médicament-plante médicinale

Millepertuis
Comme tel est le cas avec les ISRS, des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre EFFEXOR XR et le millepertuis, une plante médicinale, et pourraient accroître les effets indésirables.

Interactions médicament-analyse de laboratoire

Chez des patients prenant de la venlafaxine, la recherche de phencyclidine (PCP) et d’amphétamines dans l’urine par immunodosage a parfois donné des résultats faussement positifs. Ce phénomène s’explique par le manque de spécificité de cette méthode. L’obtention de résultats faussement positifs peut persister plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la venlafaxine. D’autres méthodes telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse permettent cependant de distinguer la venlafaxine de la PCP et des amphétamines.

Interactions médicament-mode de vie

Altération des capacités cognitives et motrices
Une certaine altération des capacités psychomotrices a été observée chez des sujets en bonne santé recevant des comprimés de venlafaxine à libération immédiate à une dose fixe de 150 mg/jour. Il faut déconseiller aux patients de manœuvrer des machines dangereuses, y compris conduire une automobile, ou d'entreprendre des tâches exigeant de la vigilance avant d'avoir pu évaluer l'effet du médicament sur leurs propres capacités psychomotrices.

Consommation abusive et pharmacodépendance
Dépendance physique et psychologique
Des études in vitro ont démontré que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs aux opiacés, aux benzodiazépines, à la phencyclidine (PCP) ou à l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA). Elle n’exerce pas d’activité notable stimulant le SNC chez les rongeurs. Dans des études sur ses effets neuropharmacologiques chez des primates, la venlafaxine n’a pas provoqué de renforcement significatif de la consommation dans le but d’obtenir un effet stimulant ou dépresseur.

Bien que le risque de consommation abusive de venlafaxine n’ait pas été systématiquement étudié au cours des essais cliniques, aucune toxicophilie n’a été remarquée au cours de ces essais. Il faut cependant noter qu’il est impossible de prévoir, en se fondant uniquement sur l’expérience clinique de pré-commercialisation d’un médicament actif sur le SNC, si cette substance, une fois commercialisée, sera utilisée à mauvais escient ou détournée de son usage normal, ou si elle fera l’objet de consommation abusive. Par conséquent, les médecins devraient évaluer soigneusement leurs patients quant à d’éventuels antécédents de toxicomanie et suivre attentivement les patients présentant de tels risques pour détecter tout signe d’utilisation inadéquate ou abusive de la venlafaxine (p. ex. apparition d’une tolérance, augmentation des doses, toxicophilie).

Posologie Et Administration

Considérations posologiques

Généralités

  • EFFEXOR XR n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).
     
  • Arrêt du traitement avec la venlafaxine
    Lorsque la venlafaxine a été administrée pendant plus d’une semaine, il est généralement recommandé d’en diminuer progressivement la dose pour minimiser le risque d’apparition de symptômes à l'arrêt du traitement. L'apparition de tels symptômes a été évaluée aussi bien dans les cas de dépression que dans ceux d'anxiété généralisée. On a constaté que l'arrêt brusque du traitement ou une diminution soudaine ou graduelle de la dose de venlafaxine à diverses doses étaient associés à l'apparition de nouveaux symptômes, dont la fréquence augmentait de pair avec la dose et la durée du traitement. Ont été signalés entre autres symptômes : agressivité, agitation, anorexie, anxiété, asthénie, confusion, convulsions, troubles de l’équilibre et de la coordination, diarrhée, étourdissements, sécheresse de la bouche, dysphorie, fasciculation, fatigue, symptômes grippaux, céphalées, hypomanie, insomnie, nausées, cauchemars, nervosité, paresthésies, sensations de choc électrique, troubles sensoriels (y compris sensations ressemblant à des chocs électriques), troubles du sommeil, somnolence, transpiration, acouphène, vertiges et vomissements. Le cas échéant, ces symptômes étaient habituellement spontanément résolutifs, mais ils ont persisté pendant plusieurs semaines dans certains cas. Il est donc recommandé, lorsque c’est possible, de diminuer graduellement la posologie d'EFFEXOR XR et de surveiller le patient. La période nécessaire à la diminution de la posologie peut dépendre de la dose, de la durée du traitement et du patient. Si la venlafaxine est administrée depuis plus de 6 semaines, une période minimale de 2 semaines est recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION et Symptômes liés à l’arrêt du traitement ainsi que EFFETS INDÉSIRABLES – Symptômes liés à l’arrêt du traitement).
     
  • Insuffisance hépatique ou rénale
    Un ajustement posologique est nécessaire (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières ci-après).
     
  • Remplacement d'un IMAO par EFFEXOR XR ou vice versa
    Au moins 14 jours devraient s’écouler entre l’arrêt d’un IMAO et le début d’un traitement avec EFFEXOR XR. De plus, au moins 14 jours devraient être alloués après l’arrêt du traitement avec EFFEXOR XR avant de commencer un traitement avec un IMAO (voir CONTRE-INDICATIONS).
     
  • Remplacement des comprimés de venlafaxine à libération immédiate par les capsules EFFEXOR XR
    Dans le cas des patients déprimés recevant une dose thérapeutique de venlafaxine à libération immédiate, on peut remplacer ce médicament par EFFEXOR XR à la dose qui s'en rapproche le plus (en mg/jour); par exemple, on peut passer de 37,5 mg de venlafaxine à libération immédiate deux fois par jour à 75 mg d'EFFEXOR XR une fois par jour. Toutefois, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie.

Posologie recommandée et ajustement posologique

ADULTES
Patients atteints de trouble dépressif majeur
La dose recommandée d’EFFEXOR XR est de 75 mg/jour, à prendre une fois par jour avec de la nourriture, le matin ou le soir. Dans certains cas, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour pendant 4 à 7 jours pour permettre au patient de s'adapter à son nouveau médicament avant de passer à 75 mg/jour. La capsule doit être avalée entière avec de l’eau, sans être coupée, croquée, mâchée ou mise dans de l’eau. Bien que le lien entre la dose et la réponse antidépressive pour EFFEXOR XR n’ait pas été adéquatement analysé, les patients ne répondant pas à la dose initiale de 75 mg peuvent bénéficier d'augmentations de la dose. Selon la tolérabilité et la nécessité d'accentuer l'effet clinique, la dose devrait être augmentée d'au plus 75 mg/jour jusqu’à concurrence de 225 mg/jour en une seule prise, pour les patients en consultation externe modérément déprimés. Les augmentations devraient se faire à des intervalles d’environ 2 semaines ou plus, jamais inférieurs à 4 jours. L’expérience est très limitée sur l’emploi d’EFFEXOR XR à des doses supérieures à 225 mg/jour, ou chez les patients sévèrement déprimés.

Patients atteints d’anxiété généralisée
La dose initiale recommandée d'EFFEXOR XR est de 37,5 mg/jour, à prendre en une seule prise avec de la nourriture, pendant 4 à 7 jours. La dose habituelle est de 75 mg/jour en une seule prise. Si le tableau clinique le justifie, on peut envisager d'augmenter la dose par paliers de 75 mg/jour au maximum, à des intervalles de 4 jours ou plus. La dose maximale recommandée est de 225 mg/jour en une seule prise.

Patients atteints d’anxiété sociale (phobie sociale)
Pour la plupart des patients, la dose initiale recommandée d’EFFEXOR XR est de 75 mg/jour, à prendre en une seule prise. Dans certains cas, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour pendant 4 à 7 jours pour permettre au patient de s'adapter à son nouveau médicament avant de passer à 75 mg/jour. Selon la tolérabilité et si le tableau clinique le justifie, on peut augmenter la dose par paliers de 75 mg/jour au maximum, à des intervalles de 4 jours ou plus, jusqu’à concurrence de 225 mg/jour.

Patients atteints de trouble panique
La dose initiale recommandée d’EFFEXOR XR est de 37,5 mg/jour, à prendre en une seule prise, pendant 7 jours. La dose thérapeutique recommandée est de 75 mg/jour en une seule prise.

Même si les études à doses fixes n’ont pas clairement démontré une relation dose-réponse dans le trouble panique, certains patients qui ne répondent pas à 75 mg/jour pourraient bénéficier d’augmentations de la dose jusqu’à concurrence de 225 mg/jour. Au besoin, on peut augmenter la dose par paliers de 75 mg/jour au maximum, à des intervalles de 7 jours ou plus.

Traitement d’entretien, de stabilisation ou prolongé
Les données disponibles ne permettent pas de déterminer la durée optimale du traitement de la dépression, de l’anxiété généralisée, de l’anxiété sociale ou du trouble panique par EFFEXOR XR.

Quelle que soit l’indication, pendant un traitement de longue durée, la posologie d’EFFEXOR XR doit être la dose efficace la plus faible, et la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement.

Dépression
On s’entend généralement pour dire que les épisodes aigus de dépression majeure nécessitent une pharmacothérapie continuelle pendant plusieurs mois ou plus après l’apparition d’une réponse au traitement de l’épisode aigu. On ignore si la dose nécessaire au traitement d’entretien est identique à la dose qui a produit la rémission.

Le maintien de l’efficacité d’EFFEXOR XR a été démontré dans une étude contrôlée par placebo, durant laquelle des patients qui avaient répondu à un traitement initial de 8 semaines avec EFFEXOR XR ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose d’EFFEXOR XR (75, 150 ou 225 mg/jour, le matin) pendant 26 semaines de traitement d’entretien (voir ESSAIS CLINIQUES – Dépression).

On ignore si la dose d'EFFEXOR XR nécessaire au traitement d’entretien est identique à la dose nécessaire pour produire une réponse initiale. On doit réévaluer périodiquement l’état des patients pour déterminer si le traitement d’entretien reste nécessaire et la dose appropriée.

Anxiété sociale
En ce qui concerne l’anxiété sociale, nous n’avons pas de données sur l’efficacité du traitement par EFFEXOR XR pendant plus de 6 mois. La nécessité de poursuivre le traitement des patients atteints d’anxiété sociale dont l’état s’est amélioré avec EFFEXOR XR devrait être réévaluée périodiquement.

Trouble panique
Lors d’une étude sur le trouble panique, dans laquelle les patients qui avaient répondu à EFFEXOR XR durant les 2 dernières semaines d’un traitement initial de 12 semaines ont été répartis aléatoirement pour recevoir un placebo ou la même dose d’EFFEXOR XR (75, 150 ou 225 mg/jour) durant un traitement d’entretien de 6 mois, le délai de rechute était significativement plus long chez les patients qui ont poursuivi le traitement par EFFEXOR XR que chez ceux qui sont passés au placebo.

Populations particulières

Traitement des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse
Des rapports de post-commercialisation indiquent que certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine à libération immédiate ou à EFFEXOR XR, à un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou à un autre antidépresseur récent à la fin du troisième trimestre de leur développement fœtal ont présenté des complications nécessitant une hospitalisation prolongée, une aide respiratoire et une alimentation par sonde (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières, Femmes enceintes). Avant d’administrer EFFEXOR XR à une femme enceinte à son troisième trimestre de grossesse, le médecin devrait donc bien évaluer les risques et les avantages du traitement.

Comme des symptômes peuvent apparaître à l’arrêt du traitement, une fois qu’on a décidé de mettre fin au traitement par EFFEXOR XR, il est recommandé de réduire graduellement la dose au lieu d’arrêter soudainement le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes liés à l’arrêt du traitement).

Personnes âgées
Aucune modification de la posologie en raison de l’âge n’est recommandée chez les patients âgés. Cependant, comme avec n’importe quel médicament antidépresseur, anxiolytique ou médicament utilisé pour traiter l’anxiété sociale ou le trouble panique, il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients âgés, et ce, particulièrement si on augmente la dose.

Enfants
EFFEXOR XR n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – ASSOCIATION POSSIBLE AVEC DES CHANGEMENTS COMPORTEMENTAUX ET ÉMOTIONNELS, DONT L’AUTOMUTILATION).

Insuffisance hépatique
Étant donné la diminution de la clairance et l’augmentation de la demi-vie d’élimination de la venlafaxine et de l’ODV qui sont observées chez les patients atteints de cirrhose hépatique par rapport aux sujets normaux (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Insuffisance hépatique), il faudrait diminuer d’environ 50 % la dose totale quotidienne administrée en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour. En raison des variations interindividuelles de la clairance chez ces patients, il peut être souhaitable d’individualiser la dose. Comme il existe de grandes variations interindividuelles de la clairance en présence de cirrhose, il peut être nécessaire de réduire la dose de plus de 50 % et souhaitable de l'individualiser dans certains cas.

Insuffisance rénale
Étant donné la diminution de la clairance de la venlafaxine et l’augmentation de la demi-vie d’élimination de la venlafaxine et de l’ODV qui sont observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min) par rapport aux sujets normaux (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Insuffisance rénale), il faudrait diminuer de 25 à 50 % la dose totale quotidienne. Chez les patients hémodialysés, il faut réduire de 50 % la dose totale quotidienne et en retarder la prise jusqu’à la fin de la séance de dialyse (4 heures). Pour ces types de patients, il peut être souhaitable de commencer avec une dose de 37,5 mg/jour. Comme il existe de grandes variations interindividuelles de la clairance en présence d’insuffisance rénale, il peut être souhaitable d’individualiser la dose.

Dose oubliée

Si on oublie de prendre une dose, il ne faut pas compenser en doublant la dose suivante. On doit prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Administration

À prendre avec de la nourriture une fois par jour, le matin ou le soir.

Surdosage

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate

Quatorze cas de surdosage aigu avec les comprimés de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate, seuls ou en association avec d’autres médicaments ou de l’alcool, ont été signalés parmi les patients participant aux études de pré-commercialisation. La majorité de ces cas concernaient l’ingestion d’une dose totale de venlafaxine qui, selon les estimations, ne dépassait pas plusieurs fois la dose thérapeutique usuelle. Les 3 patients ayant pris les doses les plus fortes auraient ingéré environ 6,75 g, 2,75 g et 2,5 g. Les pics plasmatiques de venlafaxine qui en ont résulté pour les 2 derniers patients ont été respectivement de 6,24 et 2,35 µg/mL, avec des pics de 3,37 et 1,30 µg/mL pour la O-déméthylvenlafaxine. Les taux plasmatiques de venlafaxine du patient ayant ingéré 6,75 g de venlafaxine n’ont pas été déterminés. Les 14 patients se sont rétablis sans séquelles. La plupart d’entre eux n’ont signalé aucun symptôme. Chez les autres, la somnolence a été le symptôme le plus souvent signalé. Le patient ayant ingéré 2,75 g de venlafaxine a présenté 2 crises convulsives généralisées et un allongement du segment QTc jusqu'à 500 msec, comparativement à une valeur initiale de 405 msec. Une légère tachycardie sinusale a été observée chez 2 autres patients.

Capsules EFFEXOR XR

Parmi les patients ayant participé à l’évaluation des capsules de venlafaxine à libération prolongée avant leur commercialisation, on a relevé 2 cas de surdosage aigu avec EFFEXOR XR, seul ou en association avec d’autres médicaments, au cours des essais sur la dépression. Un patient a pris 6 g d’EFFEXOR XR avec 2,5 mg de lorazépam. Ce patient a été hospitalisé, a reçu un traitement symptomatique et s’est rétabli sans effets indésirables. L’autre patient a pris 2,85 g d’EFFEXOR XR et a rapporté une paresthésie au niveau des quatre membres, mais il s’est rétabli sans séquelles. Pendant les essais sur l'anxiété, 2 cas de surdosage aigu avec EFFEXOR XR ont été enregistrés. Un patient a pris 0,75 g d'EFFEXOR XR, 200 mg de paroxétine et 50 mg de zolpidem. Ce patient, jugé alerte, capable de communiquer et un peu somnolent, a été hospitalisé, traité avec du charbon activé et s'est rétabli sans effets indésirables. L'autre patient a pris 1,2 g d'EFFEXOR XR. Ce patient, qui s'est rétabli sans problèmes particuliers, ressentait des étourdissements modérés, des nausées, un engourdissement des mains et des pieds, et des périodes de chaleur ou de froid 5 jours après le surdosage. Aucun surdosage aigu à EFFEXOR XR n’a été rapporté pendant les essais sur l’anxiété sociale. Deux cas de surdosage aigu à EFFEXOR XR ont été signalés durant les essais sur le trouble panique. Un patient a pris 0,675 g d’EFFEXOR XR une fois et l’autre patient, 0,45 g d’EFFEXOR XR pendant 2 jours. Aucun signe ni symptôme n’en ont résulté, et aucune mesure thérapeutique n’a été prise.

Données de post-commercialisation relatives à EFFEXOR (forme posologique inconnue)

Les cas de surdosage rapportés depuis la commercialisation de la venlafaxine sont survenus principalement en association avec d’autres médicaments ou de l’alcool. Les manifestations les plus fréquentes qu’ils ont entraînées sont une tachycardie, une perte de conscience (allant de la somnolence au coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. Parmi les autres manifestations signalées, mentionnons : des changements électrocardiographiques (par ex. allongement de QT, bloc de branche, allongement de QRS), une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, une hypotension, une élévation différée des concentrations plasmatiques de créatine kinase, de la rhabdomyolyse, de la nécrose hépatique, un syndrome sérotoninergique, des vertiges et des décès. Il convient de faire un suivi des taux d’enzymes musculaires chez les patients présentant un surdosage avec la venlafaxine afin de déceler les manifestations précoces de rhabdomyolyse et d’instaurer le traitement approprié. Des rapports de post-commercialisation (dans lesquels les quantités ingérées sont précisées) font état de cas mortels de surdosage par la venlafaxine seule à des doses aussi faibles qu’environ 1 gramme.

D’après des études rétrospectives publiées, le surdosage de la venlafaxine pourrait être associé à un risque accru de mortalité comparativement à ce qui est observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais à un risque moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont démontré que le fardeau des facteurs de risque de suicide était plus lourd chez les patients traités par la venlafaxine que chez ceux recevant des ISRS. On ignore dans quelle mesure le risque accru d’issue mortelle qui a été observé est attribuable à la toxicité de la venlafaxine en surdosage plutôt qu’à certaines caractéristiques des patients traités. Pour diminuer les risques de surdosage, il est impératif de ne prescrire que la plus petite quantité de médicament qui soit compatible avec un traitement adéquat

Traitement du surdosage

Le traitement devrait comporter les mesures générales employées dans les cas de surdosage avec n’importe quel antidépresseur. Il faut dégager les voies respiratoires, oxygéner et ventiler le patient. Il est recommandé de surveiller le rythme cardiaque et les signes vitaux. Un traitement symptomatique et un traitement de soutien général sont aussi recommandés. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. Il peut être indiqué de procéder à un lavage gastrique au moyen d'un gros tube orogastrique creux tout en protégeant, au besoin, les voies respiratoires, si le surdosage est récent ou si le patient est symptomatique. Du charbon activé doit être administré. Par contre, vu l’importance du volume de distribution du chlorhydrate de venlafaxine, le recours aux méthodes de diurèse forcée, de dialyse, d’hémoperfusion et d’exsanguino-transfusion est probablement inutile. Aucun antidote spécifique de la venlafaxine n'est connu.

En cas de traitement d'un surdosage, le médecin devrait envisager la possibilité que plusieurs médicaments soient en cause.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

La venlafaxine est un dérivé bicyclique de la phénéthylamine, sans parenté chimique avec les agents antidépresseurs ou anxiolytiques tricycliques, tétracycliques ou autres actuellement disponibles.

Le mécanisme responsable de l’action antidépressive de la venlafaxine chez l’être humain semble être associé au fait qu’elle potentialise l’activité de neurotransmetteurs dans le système nerveux central (SNC). Des études précliniques ont démontré que la venlafaxine et son métabolite actif, la O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs puissants du recaptage neuronal de la sérotonine et de la noradrénaline, et de faibles inhibiteurs du recaptage de la dopamine.

Pharmacodynamie

La venlafaxine et l’ODV n’ont pas, in vitro, une affinité notable pour les récepteurs muscariniques, histaminergiques et a1-adrénergiques. C’est l’activité pharmacologique au niveau de ces récepteurs qui serait associée aux différents effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires observés avec d'autres psychotropes. La venlafaxine et l’ODV ne présentent pas d’activité inhibitrice de la monoamine-oxydase (IMAO).

Pharmacocinétique

Comprimés de venlafaxine à libération immédiate
La venlafaxine est bien absorbée, et sa concentration plasmatique atteint son pic environ 2 heures après la prise du médicament. La venlafaxine est très fortement métabolisée, et la concentration plasmatique d’ODV atteint son pic environ 4 heures après la prise du médicament. Après l'administration de doses uniques de 25 à 75 mg, les pics plasmatiques moyens (± écart type) de venlafaxine varient respectivement entre 37 ± 14 et 102 ± 41 ng/mL, et sont atteints en 2 ± 1 heures, tandis que les pics correspondants d’ODV sont compris entre 61 ± 13 et 168 ± 37 ng/mL et sont atteints en 4 ± 2 heures. Environ 87 % d’une dose unique de venlafaxine est excrétée dans l’urine dans les 48 heures sous forme de venlafaxine inchangée (5 %), d’ODV non conjuguée (29 %), d’ODV conjuguée (26 %) ou d’autres métabolites inactifs mineurs (27 %), et 92 % de la dose radioactive est excrétée dans les 72 heures. Par conséquent, l’élimination rénale de la venlafaxine et de ses métabolites demeure la principale voie d’excrétion.

Capsules EFFEXOR XR
Après l’administration de capsules à libération prolongée EFFEXOR XR (chlorhydrate de venlafaxine), les concentrations plasmatiques de venlafaxine et d’ODV atteignent respectivement leur pic en 6,0 ± 1,5 et 8,8 ± 2,2 heures. Le taux d’absorption de la venlafaxine administrée sous forme de capsules EFFEXOR XR est plus faible que son taux d’élimination. Par conséquent, la demi-vie d’élimination apparente de la venlafaxine après l’administration d’EFFEXOR XR (15 ± 6 heures) est en fait la demi-vie d’absorption plutôt que la véritable demi-vie d'élimination (5 ± 2 heures) observée après l’administration d’un comprimé de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate.

Profil pharmacocinétique après administration répétée (comprimés de venlafaxine à libération immédiate et capsules de venlafaxine à libération prolongée)
Les concentrations à l’état d'équilibre de la venlafaxine et de l’ODV dans le plasma ont été atteintes après 3 jours d’administration répétée de la dose. La clairance de la venlafaxine est légèrement plus basse (de 15 %) après l’administration de doses multiples qu’après celle d’une dose unique.

La cinétique de la venlafaxine et de l’ODV suit une courbe à peu près linéaire pour un éventail de doses variant de 75 à 450 mg/jour.

Les clairances plasmatiques moyennes à l’équilibre (± écart type) de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 et 0,4 ± 0,2 l/h/kg; la demi-vie d'élimination apparente est respectivement de 5 ± 2 et 11 ± 2 heures; et le volume de distribution apparent (état d'équilibre) est respectivement de 7,5 ± 3,7 et 5,7 ± 1,8 l/kg.

Les clairances rénales de la venlafaxine et de l’ODV sont respectivement de 49 ± 27 et de 94 ± 56 mL/h/kg, ce qui correspond respectivement à 5 ± 3,0 % et 25 ± 13 % d’une dose de venlafaxine excrétée dans l’urine sous forme de venlafaxine et d’ODV.

Lorsque des doses quotidiennes égales de venlafaxine ont été administrées sous forme de comprimés de venlafaxine à libération immédiate ou de capsules à libération prolongée, l’exposition (l’aire sous la courbe de concentration, ASC) à la venlafaxine et à l’ODV était similaire pour les deux traitements et la fluctuation des concentrations plasmatiques était légèrement plus faible après l'administration des capsules à libération prolongée. Par conséquent, les capsules EFFEXOR XR donnent lieu à une absorption plus lente, mais au même degré d’absorption (c.-à-d. l’ASC) que les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

Les résultats d’essais menés chez des volontaires sains ont indiqué des différences quant au profil de tolérabilité gastro-intestinale du médicament selon la forme posologique administrée. En effet, on a observé une diminution de l’incidence et du degré de sévérité de la nausée chez les volontaires sains prenant les capsules EFFEXOR XR comparativement aux sujets recevant les comprimés de venlafaxine à libération immédiate.

La venlafaxine et l’ODV ont respectivement 27 et 30 % de liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l’administration de la venlafaxine à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer de plus grandes concentrations de la fraction libre de l’autre médicament. À la suite de l’administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d'équilibre de la venlafaxine est de 4,4 ± 1,9 l/kg, démontrant que la venlafaxine se distribue bien au-delà de l’eau corporelle totale.

Absorption : La venlafaxine est bien absorbée; après l’administration de capsules à libération prolongée EFFEXOR XR (chlorhydrate de venlafaxine), les concentrations plasmatiques de venlafaxine et d’ODV atteignent respectivement leur pic en 6,0 ± 1,5 et 8,8 ± 2,2 heures. Le taux d’absorption de la venlafaxine administrée sous forme de capsules EFFEXOR XR est plus faible que son taux d’élimination. Par conséquent, la demi-vie d’élimination apparente de la venlafaxine après l’administration d’EFFEXOR XR (15 ± 6 heures) est en fait la demi-vie d’absorption plutôt que la véritable demi-vie d'élimination (5 ± 2 heures) observée après l’administration d’un comprimé de chlorhydrate de venlafaxine à libération immédiate. D'après les études de bilan massique, au moins 92 % d’une dose unique est absorbée.

Les aliments n’ont pas d'effet significatif sur l’absorption de la venlafaxine ou sur sa biotransformation subséquente en ODV.

Distribution : À la suite de l’administration intraveineuse, le volume de distribution à l’état d'équilibre de la venlafaxine est de 4,4 ± 1,9 l/kg, démontrant que la venlafaxine se distribue bien au-delà de l’eau corporelle totale. La venlafaxine et l’ODV ont respectivement 27 et 30 % de liaison aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l’administration de la venlafaxine à un patient prenant un autre médicament qui a une forte liaison protéinique ne devrait pas causer de plus grandes concentrations de la fraction libre de l’autre médicament.

Biotransformation : Après l’absorption, la venlafaxine subit une biotransformation présystémique importante dans le foie. La biodisponibilité absolue de la venlafaxine est d’environ 45 %. Le métabolite principal de la venlafaxine est l’ODV, lequel est un métabolite actif. La venlafaxine est aussi métabolisée en N-déméthylvenlafaxine, en N,O-didéméthylvenlafaxine et en d’autres métabolites mineurs. Des études in vitro indiquent que la formation d’ODV est catalysée par la CYP2D6 et que la formation de N-déméthylvenlafaxine est catalysée par la CYP3A3/4. Les résultats des études in vitro ont été confirmés dans une étude clinique regroupant des métaboliseurs rapides et des métaboliseurs lents pour la CYP2D6. Malgré les différences métaboliques entre les métaboliseurs rapides et lents pour la CYP2D6, l’exposition totale à la somme des deux composés actifs (venlafaxine et ODV, qui ont une activité comparable) était similaire dans les deux groupes.

Élimination : Environ 87 % d’une dose unique de venlafaxine est excrétée dans l’urine dans les 48 heures sous forme de venlafaxine inchangée (5 %), d’ODV non conjuguée (29 %), d’ODV conjuguée (26 %) ou d’autres métabolites inactifs mineurs (27 %), et 92 % de la dose radioactive est excrétée dans les 72 heures. Par conséquent, l’élimination rénale de la venlafaxine et de ses métabolites demeure la principale voie d’excrétion.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : L’innocuité et l’efficacité de la venlafaxine n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. EFFEXOR XR (venlafaxine) n’est pas indiqué chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées : Des analyses pharmacocinétiques menées auprès de 547 patients traités avec la venlafaxine dans le cadre de trois études portant sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et les capsules de venlafaxine à libération prolongée ont indiqué que l’âge n’affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine. Une diminution de 20 % de la clairance de l’ODV a été observée chez les sujets de plus de 60 ans, ce qui est peut-être attribuable à la diminution de la fonction rénale généralement liée au vieillissement. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge ou du sexe n’est généralement pas nécessaire.

Sexe : Des analyses pharmacocinétiques menées auprès de 547 patients traités avec la venlafaxine dans le cadre de trois études portant sur les comprimés de venlafaxine à libération immédiate et les capsules de venlafaxine à libération prolongée ont indiqué que le sexe n’affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine. Un ajustement de la posologie en fonction de l’âge ou du sexe n’est généralement pas nécessaire.

Insuffisance hépatique : Dans une étude menée chez 9 patients atteints de cirrhose hépatique, les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l’ODV étaient significativement modifiés. La demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée d’environ 30 %, avec une clairance diminuée d’environ 50 % chez les patients cirrhotiques par rapport aux sujets normaux. La demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 60 %, avec une clairance diminuée d’environ 30 % chez les patients cirrhotiques comparativement aux sujets normaux.

Un haut degré de variabilité entre les sujets a été observé. Trois patients atteints de cirrhose sévère présentaient une diminution plus substantielle de la clairance de venlafaxine (d'environ 90 %), comparativement aux sujets normaux. Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants hépatiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières).

Insuffisance rénale : Dans une étude portant sur des patients atteints de troubles modérés ou graves de la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire de 10 à 70 mL/min), la demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée de 50 %, avec une clairance diminuée d’environ 24 %, comparativement aux sujets normaux. La demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 40 %, sans modification de la clairance.

Chez des patients dialysés, la demi-vie d’élimination de la venlafaxine était prolongée d’environ 180 %, avec une diminution de clairance d’environ 57 %. Chez ces mêmes patients, la demi-vie d’élimination de l’ODV était prolongée d’environ 142 %, avec une diminution de clairance d’environ 56 %, comparativement aux sujets normaux.

Un haut degré de variabilité entre les sujets a été noté.

Il est nécessaire d’ajuster la posologie chez les insuffisants rénaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Populations particulières.

Polymorphisme génétique : Les concentrations plasmatiques de venlafaxine étaient plus élevées chez les métaboliseurs lents pour la CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. En raison du fait que l’exposition totale (ASC) à la venlafaxine et à l’ODV était similaire dans des groupes de métaboliseurs lents et de métaboliseurs rapides, il n’est pas nécessaire d’avoir des schémas posologiques différents de venlafaxine pour ces deux groupes.

Stabilité Et Conservation

Conservez les capsules à la température ambiante (15 à 30 oC), au sec.

Directives Particulières De Manipulation

Aucune.

Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement

Les capsules à libération prolongée PrEFFEXOR XR (chlorhydrate de venlafaxine) sont distribuées en flacons de 15, 90 ou 100 capsules, dans les concentrations suivantes (exprimées en mg de venlafaxine) :

37,5 mg                    Capsule en gélatine dure avec capuchon gris et corps de couleur pêche, marquée de « W » et de « Effexor XR » sur le capuchon et du chiffre « 37.5 » sur le corps, à l’encre rouge.
75 mgCapsule en gélatine dure avec capuchon et corps de couleur pêche, marquée de « W » et de « Effexor XR » sur le capuchon et du chiffre « 75 » sur le corps, à l’encre rouge.
150 mgCapsule en gélatine dure avec capuchon et corps de couleur orange foncé, marquée de « W » et de « Effexor XR » sur le capuchon et du chiffre « 150 » sur le corps, à l’encre blanche.

L’apparence de ces capsules est une marque de commerce de Wyeth Canada.

Composition 
Ingrédient médicamenteuxIngrédients non médicamenteux
Chlorhydrate de venlafaxineÉthylcellulose, NF
Gélatine, NF
Hydroxypropylméthylcellulose, USP
Oxyde de fer, NF
Cellulose microcristalline, NF
Dioxyde de titane, USP
Encre blanche Tek SB-0007P et/ou encre rouge Opacode S-15094/95
Talc, USP

 

Numéro de contrôle : 192644
7 juillet 2016

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