Mode d’action
DUAVIVE associe un modulateur sélectif des récepteurs des estrogènes (MSRE), le bazédoxifène, et des estrogènes conjugués. Les estrogènes conjugués et le bazédoxifène exercent leurs effets en se liant aux deux types de récepteurs des estrogènes (α et β) et en les activant. Les estrogènes conjugués sont composés de multiples estrogènes qui agissent sélectivement sur certains tissus comme des agonistes des récepteurs des estrogènes. Quant au bazédoxifène, il agit sélectivement sur certains tissus comme un agoniste ou comme un antagoniste des récepteurs des estrogènes. L’association d’un MSRE et d’un ou de plusieurs estrogènes (comme l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène) est appelée « complexe estrogénique à action tissulaire sélective » (CEATS). Soulignons que pour chacun des paramètres d’évaluation étudiés, les résultats obtenus témoignent des effets combinés des estrogènes conjugués et du bazédoxifène, lesquels sont distincts des effets propres à chacun de ces composants administrés seuls. L’effet net du CEATS (en l’occurrence l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène) sur un tissu cible donné est propre à ce tissu (c’est ce qu’on entend par « action tissulaire sélective »).
Pharmacodynamie
On n’a pas mené d’essais sur les paramètres pharmacodynamiques de DUAVIVE.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène a été évaluée chez des femmes ménopausées en bonne santé qui étaient entrées en ménopause naturellement ou qui avaient subi une ovariectomie bilatérale.
Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l’association estrogènes conjugués (estrone totale corrigée en fonction de la valeur initiale)/bazédoxifène qui ont été observés à l’état d’équilibre dans une étude prévoyant l’administration quotidienne d’une dose de 0,45 mg/20 mg de cette association pendant 10 jours sont résumés dans le tableau 2.
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Cmax (ng/mL) |
Tmax (h) |
ASCéé (ng×h/mL) |
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Bazédoxifène |
6,9 ± 3,9 |
2,5 ± 2,1 |
71 ± 34 |
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Estrone totale corrigée en fonction de la valeur initiale |
2,6 ± 0,8 |
6,5 ± 1,6 |
35 ± 12 |
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Absorption
Lorsque l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène a été administrée avec un repas riche en matières grasses, la Cmax et l’ASC du bazédoxifène ont augmenté. Les paramètres pharmacocinétiques des estrogènes conjugués sont demeurés inchangés. Par conséquent, DUAVIVE peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans aliments, et aucun réglage posologique n’est recommandé à cet égard (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Certains médicaments, comme la cholestyramine ou d’autres résines échangeuses d’ions, sont susceptibles de réduire l’absorption et/ou de raccourcir le cycle entéro-hépatique du bazédoxifène. En conséquence, l’administration concomitante de ces médicaments et de DUAVIVE est déconseillée.
Les résultats des essais menés sur l’emploi des composants de DUAVIVE (estrogènes conjugués et bazédoxifène) en monothérapie sont présentés ci-après.
On a observé une augmentation linéaire des concentrations plasmatiques de bazédoxifène atteintes après l’administration de doses uniques de ce médicament allant de 5 jusqu’à 120 mg et de doses quotidiennes multiples comprises entre 5 et 80 mg. La biodisponibilité absolue du bazédoxifène est d’environ 6 %.
Les estrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par le tube digestif après leur libération du produit pharmaceutique.
Distribution
La distribution des estrogènes conjugués et celle du bazédoxifène après l’administration de DUAVIVE n’ont pas fait l’objet d’une évaluation.
Les résultats des essais menés sur l’emploi des composants de DUAVIVE (estrogènes conjugués et bazédoxifène) en monothérapie sont présentés ci-après.
Après l’administration par voie intraveineuse (i.v.) d’une dose de 3 mg de bazédoxifène, le volume de distribution de ce médicament est de 14,7 ± 3,9 L/kg. Le bazédoxifène se lie fortement (98-99 %) aux protéines plasmatiques in vitro, mais il ne se lie pas à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG).
La distribution des estrogènes exogènes est semblable à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en plus grande concentration dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la SHBG et à l’albumine.
Biotransformation
Le devenir métabolique des estrogènes conjugués et du bazédoxifène après l’administration de DUAVIVE n’a pas fait l’objet d’études.
Les résultats des essais menés sur l’emploi des composants de DUAVIVE (estrogènes conjugués et bazédoxifène) en monothérapie sont présentés ci-après.
Les estrogènes exogènes empruntent les mêmes voies métaboliques que les estrogènes endogènes. Les estrogènes circulants sont maintenus en état d’équilibre dynamique par des interconversions métaboliques. Le 17β-estradiol est converti de façon réversible en estrone, et ils peuvent l’un comme l’autre être convertis en estriol, le principal métabolite urinaire des estrogènes. Chez les femmes ménopausées, une forte proportion des estrogènes circulants sont sous forme de sulfoconjugués, en particulier le sulfate d’estrone, qui constitue un réservoir circulant à partir duquel seront formés des estrogènes plus actifs que lui.
On a établi le devenir métabolique du bazédoxifène après l’administration orale d’une dose de 20 mg de bazédoxifène radiomarqué. Le bazédoxifène subit une biotransformation importante chez la femme. La principale voie métabolique qu’il emprunte est la glucuroconjugaison. De toute évidence, les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n’interviennent pas beaucoup ou pas du tout dans sa biotransformation. C’est le bazédoxifène-5-glucuronide qui est le principal métabolite circulant du bazédoxifène. La concentration plasmatique de ce glucuroconjugué est environ 10 fois plus élevée que celle du bazédoxifène sous forme inchangée.
Excrétion
Après l’administration d’une dose unique de l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène, la demi-vie d’élimination du bazédoxifène est d’environ 30 heures et celle de l’estrone totale corrigée en fonction de la valeur initiale (qui représente les estrogènes conjugués) est d’environ 17 heures. Les concentrations des estrogènes conjugués et du bazédoxifène à l’état d’équilibre sont atteintes au cours de la deuxième semaine d’administration quotidienne de l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène.
Les résultats des essais menés sur l’emploi des composants de DUAVIVE (estrogènes conjugués et bazédoxifène) en monothérapie sont présentés ci-après.
La clairance du bazédoxifène est de 0,4 ± 0,1 L/h/kg lorsqu’il est administré par voie i.v. La dose de bazédoxifène radiomarqué est principalement excrétée dans les fèces (> 90 %), et moins de 1 % de cette dose est éliminée dans l’urine.
Le 17β-estradiol, l’estrone et l’estriol sont éliminés dans l’urine avec les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués.
Populations particulières et états pathologiques
Enfants
La pharmacocinétique de l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène n’a pas été évaluée chez l’enfant.
Personnes âgées
L’emploi de DUAVIVE n’a pas été évalué chez les femmes de plus de 75 ans; par conséquent, il n’est pas recommandé chez cette population de patientes. On n’a pas non plus étudié les effets de l’âge sur la pharmacocinétique de l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène en comprimés (voir ESSAIS CLINIQUES, Personnes âgées).
On n’a pas mené d’étude pharmacocinétique sur les estrogènes conjugués auprès de populations particulières telles que les femmes âgées de plus de 75 ans.
Les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de 20 mg de bazédoxifène ont été évalués chez des femmes ménopausées. En moyenne, les ASC de ce médicament ont été respectivement 1,5 fois et 2,3 fois plus élevées chez les femmes âgées de 65 à 74 ans (n = 8) et chez les femmes ayant ≥ 75 ans (n = 8) que chez les femmes âgées de 51 à 64 ans (n = 8).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité de DUAVIVE n’ont pas été évaluées chez les femmes qui ont une insuffisance hépatique ou des antécédents d’ictère cholestatique (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Étant donné que l’exposition au bazédoxifène augmente en présence d’une insuffisance hépatique, l’emploi de DUAVIVE est contre-indiqué chez les patientes qui ont un dysfonctionnement ou une affection hépatiques (voir CONTRE-INDICATIONS).
On a comparé le devenir d’une dose unique de 20 mg de bazédoxifène chez des femmes atteintes d’une insuffisance hépatique de classe A (n = 6), B (n = 6) ou C (n = 6) de Child-Pugh au devenir de cette même dose chez des femmes ayant une fonction hépatique normale (n = 18). En moyenne, les ASC du bazédoxifène ont été respectivement 3,6, 2,1 et 4,3 fois plus élevées chez les femmes ayant une insuffisance hépatique de classe A, B ou C que chez les témoins.
On n’a pas mené d’étude pharmacocinétique sur les estrogènes conjugués auprès de populations particulières telles que les femmes ayant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène n’ont pas été évalués adéquatement chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale; par conséquent, l’emploi de ce médicament est déconseillé chez cette population de patientes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
On ne dispose que de données cliniques limitées sur l’emploi du bazédoxifène chez des femmes atteintes d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] < 50 mL/min). Les patientes en question avaient reçu une dose unique de 20 mg de bazédoxifène (n = 5). Une quantité négligeable (< 1 %) de la dose de bazédoxifène administrée a été excrétée dans l’urine. L’insuffisance rénale n’a eu que peu d’influence sur les paramètres pharmacocinétiques du bazédoxifène ou elle n’en a pas eu du tout.
On n’a pas mené d’étude pharmacocinétique sur les estrogènes conjugués auprès de populations particulières telles que les femmes ayant une insuffisance rénale.
Densité minérale osseuse (DMO)
Étude SMART 1 :
L’efficacité de DUAVIVE dans le maintien de la densité minérale osseuse (DMO) chez la femme ménopausée a été évaluée lors de deux sous-études de l’essai clinique SMART 1 :
L’étude Bone Substudy I regroupait des femmes dont les dernières règles remontaient à plus de 5 ans : 182 d’entre elles recevaient 0,45 mg d’estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène et les 173 autres, 0,625 mg d’estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène.
L’étude Bone Substudy II and Metabolic Substudy regroupait des femmes dont la ménopause était installée depuis 1 à 5 ans et qui étaient porteuses d’au moins un autre facteur de risque d’ostéoporose : 111 d’entre elles recevaient 0,45 mg d’estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène et les 105 autres, 0,625 mg d’estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène.
Étude SMART 5 :
L’efficacité de l’association d’estrogènes conjugués et de bazédoxifène pour le maintien de la densité minérale osseuse chez la femme ménopausée a été évaluée dans le cadre d’une sous‑étude menée auprès de 512 femmes dont la ménopause était installée depuis moins de 5 ans.
Indice de masse corporelle (IMC)
Après l’administration de DUAVIVE, l’exposition générale aux estrogènes conjugués et au bazédoxifène était plus faible chez les femmes obèses que chez les femmes non obèses.
Dans une étude clinique, une dose unique de DUAVIVE (0,45 mg d’estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène) a été administrée à 12 femmes ménopausées obèses ayant un IMC ≥ 30 [moyenne (É.-T.) = 32,7 (2,7) kg/m2] et à 12 femmes ménopausées non obèses ayant un IMC < 30 [moyenne (É.-T.) = 25,3 (2,6) kg/m2]. Chez les sujets obèses, l’exposition générale à l’estrone totale, à l’équiline totale et au bazédoxifène (corrigée pour tenir compte des valeurs initiales) a été inférieure de 21 %, 32 % et 13 %, respectivement, à celle observée chez les sujets non obèses.
Une plus grande réduction de l’exposition au bazédoxifène pourrait être associée à une diminution de la protection contre l’hyperplasie de l’endomètre. Il faut donc surveiller et évaluer les femmes qui présentent des saignements utérins après la ménopause ou des saignements utérins inexpliqués afin de vérifier la présence d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer.
Pharmacologie des estrogènes
Les estrogènes conjugués exercent leurs effets en se liant aux deux types de récepteurs des estrogènes (α et β) et en les activant. Les estrogènes conjugués sont composés de multiples estrogènes qui agissent sélectivement dans certains tissus comme des agonistes des récepteurs des estrogènes.
La principale source d’estrogènes chez la femme adulte ayant un cycle normal est le follicule ovarien, qui sécrète de 70 à 500 μg d’estradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la majeure partie des estrogènes endogènes est produite par les tissus périphériques, qui transforment l’androstènedione, sécrétée par la corticosurrénale, en estrone. Ainsi, l’estrone et son sulfoconjugué, le sulfate d’estrone, sont les estrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.
Les estrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), deux gonadotrophines, par un mécanisme de rétrocontrôle négatif. Par leur action, les estrogènes réduisent les taux de ces gonadotrophines, qui sont élevés après la ménopause.
L’estrogénothérapie non compensée a été associée à un risque accru d’hyperplasie de l’endomètre, précurseur possible du cancer de l’endomètre. Le bazédoxifène réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre qui peut être associé à la prise des estrogènes conjugués contenus dans DUAVIVE. L’innocuité de DUAVIVE a été établie dans le cadre de deux essais de phase III (voir ESSAIS CLINIQUES).