DUAVIVE (comprimés à libération modifiée d’estrogènes conjugués et de bazédoxifène) Mises En Garde Et Précautions

Carcinogenèse et mutagenèse

Cancer du sein
Dans le groupe estrogènes seuls de l’étude WHI, on n’a pas décelé de différence statistiquement significative entre les femmes ayant subi une hystérectomie qui ont été traitées par des estrogènes conjugués équins et celles qui ont reçu un placebo quant au taux de cancer du sein invasif.

Il est recommandé de ne pas prescrire d’estrogènes aux femmes qui ont ou ont déjà eu un cancer du sein (voir CONTRE-INDICATIONS).

La prudence s’impose lorsqu’on prescrit des estrogènes aux femmes qui présentent des facteurs de risque associés à l’apparition d’un cancer du sein, notamment de lourds antécédents familiaux de cancer du sein (chez une parente du premier degré), ou un trouble mammaire lié à un accroissement du risque (résultats anormaux à la mammographie ou hyperplasie atypique à la biopsie).

Il convient également d’évaluer les autres facteurs de risque connus de cancer du sein : nulliparité, obésité, apparition précoce des règles, âge avancé à la première grossesse menée à terme et ménopause tardive.

On recommande au médecin traitant de faire passer une mammographie à sa patiente avant la mise en route de l’hormonothérapie (HT) et de répéter cet examen à intervalles réguliers durant le traitement, s’il le juge nécessaire, en tenant compte des risques perçus chez la patiente.

Le médecin doit évaluer soigneusement les bienfaits globaux et les risques de l’HT, et en discuter avec la patiente.

Le médecin doit également conseiller à la patiente d’effectuer l’autoexamen des seins à intervalles réguliers.

Hyperplasie de l’endomètre et cancer de l’endomètre
On a signalé une augmentation du risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer de l’endomètre associé à l’estrogénothérapie non compensée chez les femmes n’ayant pas subi d’hystérectomie. Le risque de cancer de l’endomètre chez les femmes qui suivent une estrogénothérapie non compensée est d’environ 2 à 12 fois plus élevé que chez celles qui ne prennent pas ce traitement et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes administrée.

DUAVIVE contient un modulateur sélectif des récepteurs des estrogènes (MSRE). Cet ingrédient réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre qui peut être associé à la prise des estrogènes conjugués contenus dans DUAVIVE. L’hyperplasie de l’endomètre pourrait être un précurseur du cancer de l’endomètre. Les femmes qui sont traitées par DUAVIVE ne doivent pas prendre d’autres types d’estrogène, car l’administration simultanée de DUAVIVE et d’autres estrogènes peut accroître le risque d’hyperplasie de l’endomètre.

On observe parfois des saignements intermenstruels et des microrragies au cours du traitement par DUAVIVE. Si de tels symptômes se manifestent au bout d’un certain temps ou s’ils persistent après l’arrêt du traitement, il faut en rechercher la cause en pratiquant éventuellement une biopsie de l’endomètre afin d’écarter la possibilité d’un cancer de l’endomètre.

Cancer de l’ovaire

Selon certaines études épidémiologiques récentes, l’emploi d’une HT par des estrogènes seuls a été associé à un risque accru de cancer de l’ovaire, plus particulièrement lorsque l’HT se prolonge pendant 5 ans ou plus.

Système cardiovasculaire

Accident vasculaire cérébral (AVC)
Les résultats de l’étude WHI révèlent que l’emploi d’estrogènes seuls est associé à une augmentation du risque d’AVC chez les femmes ménopausées.

Résultats de l’étude WHI

Chez 10 000 femmes hystérectomisées ayant suivi une HT comportant des estrogènes seuls pendant 1 an dans le cadre de l’étude WHI, on a relevé, par rapport au groupe placebo :

• 12 cas de plus d’AVC (44 par rapport à 32);
• aucune différence statistiquement significative quant à la fréquence de la maladie coronarienne.

En cas d’AVC avéré ou présumé, il faut immédiatement mettre fin au traitement par DUAVIVE (voir CONTRE-INDICATIONS).

Tension artérielle
L’HT entraîne parfois une hausse tensionnelle. Il faut donc surveiller la tension artérielle durant ce traitement et déterminer les causes de toute hausse observée chez une patiente qui était auparavant normotendue ou hypertendue. Il se peut que l’on doive mettre fin à l’HT.

Oreilles/nez/gorge

Otosclérose
Il faut user de prudence quand on administre des estrogènes à des patientes atteintes d’otosclérose.

Système endocrinien et métabolisme

Métabolisme du glucose et des lipides
On a observé une baisse de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides chez un pourcentage significatif de patientes ménopausées ou en périménopause. Il faut surveiller de près les diabétiques ou les patientes prédisposées au diabète pour dépister toute modification du métabolisme des glucides ou des lipides, en particulier du taux sanguin de triglycérides.

Les femmes atteintes d’hyperlipidémie familiale doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. On recommande aussi de prendre des mesures pour abaisser la lipidémie avant d’amorcer le traitement.

Hypertriglycéridémie
DUAVIVE n’a pas fait l’objet d’études chez les femmes dont le taux initial de triglycérides était > 300 mg/dL (3,4 mmol/L).

Le bazédoxifène est susceptible d’accroître le taux sérique de triglycérides; par conséquent, la prudence est de mise chez les femmes qui présentent une hypertriglycéridémie. L’emploi du bazédoxifène n’a pas été évalué chez les femmes dont le taux de triglycérides est > 300 mg/dL (3,4 mmol/L).

Chez les femmes qui accusent une hypertriglycéridémie, la prise d’estrogènes seuls peut accentuer l’élévation du taux plasmatique de triglycérides, ce qui risque d’entraîner une pancréatite et d’autres complications. En cas de pancréatite, il faut envisager l’arrêt du traitement par DUAVIVE.

Synthèse de l’hème
Les femmes atteintes de porphyrie doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Métabolisme du calcium et du phosphore
Comme la prise prolongée d’estrogènes influence le métabolisme du calcium et du phosphore, ce traitement doit être administré avec prudence aux femmes qui souffrent de troubles métaboliques ou de maladies osseuses malignes associés à une hypercalcémie et aux femmes atteintes d’insuffisance rénale.

Hypothyroïdie
L’administration d’estrogènes entraîne une hausse du taux de globuline fixant la thyroxine (TBG). En cas d’administration concomitante d’estrogènes et d’une hormonothérapie thyroïdienne substitutive, il peut être nécessaire d’augmenter la posologie de cette dernière. Il faut également surveiller la fonction thyroïdienne de la patiente pour s’assurer que ses taux d’hormones thyroïdiennes libres demeurent à l’intérieur des limites acceptables (voir Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire).

Autres affections
DUAVIVE contient du lactose. Chez les patientes atteintes d’affections héréditaires rares telles que l’intolérance au galactose, le déficit en lactase et la malabsorption du glucose-galactose, la gravité du cas doit être prise en sérieuse considération avant de prescrire DUAVIVE. Ces patientes doivent faire l’objet d’une étroite surveillance.

Appareil génito-urinaire

Saignement vaginal
En présence d’un saignement vaginal jugé anormal en raison de sa durée, de son irrégularité ou de son abondance pendant le traitement, on devra procéder à des épreuves diagnostiques afin d’exclure la possibilité d’un cancer de l’utérus, et on devra réévaluer le traitement.

Fibromyome utérin
L’estrogénothérapie peut entraîner une augmentation de la taille des fibromyomes utérins existants. Si les fibromyomes augmentent de volume ou deviennent sensibles ou douloureux, il faudra mettre fin au traitement et effectuer les examens appropriés.

Endométriose
La prise d’estrogènes peut entraîner l’apparition ou l’aggravation de symptômes et de signes physiques associés à une endométriose déjà diagnostiquée.

Hématologie

Thromboembolie veineuse (TEV)
Les données épidémiologiques actuelles révèlent que l’emploi d’estrogènes est lié à un risque accru de TEV chez les femmes ménopausées.

Chez 10 000 femmes ayant suivi une HT comportant des estrogènes seuls pendant 1 an dans le cadre de l’étude WHI, on a relevé 7 cas de plus de TEV, sans observer toutefois de différence statistiquement significative pour ce qui est de la fréquence de l’embolie pulmonaire.

On sait que les MSRE (y compris le bazédoxifène, le MSRE que contient DUAVIVE) augmentent le risque de TEV et qu’il en va de même pour les estrogènes.

Les femmes qui sont atteintes de TEV ou qui ont des antécédents de TEV ne doivent pas prendre DUAVIVE (voir CONTRE-INDICATIONS).

Parmi les facteurs de risque de TEV généralement admis, mentionnons les antécédents personnels, les antécédents familiaux (la survenue d’une TEV chez un parent direct à un âge relativement jeune peut être le signe d’une prédisposition génétique), l’obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé. Le tabagisme augmente le risque de TEV, qui s’accroît également avec l’âge.

Une immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme important peuvent accroître temporairement le risque de TEV. Chez les femmes sous HT, il faut instituer des mesures visant à prévenir une TEV à la suite d’une intervention chirurgicale. De plus, il convient de surveiller étroitement les patientes qui présentent des varices. Il faut être à l’affût des manifestations précoces de troubles thrombotiques (thrombophlébite, thrombose rétinienne, embolie cérébrale et embolie pulmonaire. En présence de telles manifestations ou lorsqu’on en soupçonne l’existence, il faut cesser immédiatement le traitement par DUAVIVE compte tenu du risque d’invalidité prolongée ou de mortalité.

Dans la mesure du possible, on interrompra le traitement par DUAVIVE au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale susceptible d’augmenter le risque de thromboembolie ou durant les périodes d’immobilisation prolongée. En outre, il faudra recommander aux femmes traitées par DUAVIVE qui entreprennent un voyage nécessitant une immobilisation prolongée de se dégourdir régulièrement en cours de route.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Maladie de la vésicule biliaire
Le risque d’affection de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale serait de deux à quatre fois plus élevé chez les femmes ménopausées qui prennent des estrogènes seuls.

Ictère
La prudence est de mise chez les femmes qui ont des antécédents de troubles hépatiques ou biliaires. Si un ictère cholestatique se manifeste durant le traitement, on doit mettre fin à ce dernier et faire les examens appropriés. Un dysfonctionnement hépatique peut amoindrir la biotransformation de DUAVIVE.

Hémangiome hépatique
Il faut être particulièrement prudent quand on administre des estrogènes aux femmes ayant un hémangiome hépatique, car ils peuvent aggraver cette malformation.

Bilan de la fonction hépatique
Il convient d’établir un bilan périodique de la fonction hépatique dans les cas présumés de maladie hépatique. Pour obtenir des renseignements sur les épreuves des fonctions endocrinienne et hépatique, voir Surveillance et épreuves de laboratoire.

Système immunitaire

Œdème angioneurotique
Les estrogènes peuvent provoquer ou aggraver les signes et les symptômes de l’œdème angioneurotique, particulièrement chez les femmes atteintes de la forme héréditaire de cette affection.

Lupus érythémateux disséminé
Il faut être particulièrement prudent quand on administre DUAVIVE aux femmes atteintes d’un lupus érythémateux disséminé.

Système nerveux

Insuffisance vasculaire cérébrale
L’apparition de troubles de la vision, de migraine classique, d’aphasie transitoire, de paralysie ou de perte de conscience commande l’arrêt du traitement.

Les patientes qui présentent des antécédents de migraine avec aura et dont les symptômes de migraine réapparaissent ou s’aggravent doivent faire l’objet d’une réévaluation.

Démence
La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude clinique de l’étude WHI, avait pour but d’évaluer si l’HT (administration par voie orale d’estrogènes et d’un progestatif ou d’estrogènes seuls) réduisait le risque de démence chez des femmes ménopausées de 65 ans ou plus (min.-max. : 65-79 ans) qui ne souffraient pas de démence au départ.

Dans le groupe estrogènes seuls de l’étude WHIMS (n = 2947), des femmes ayant subi une hystérectomie ont reçu chaque jour 0,625 mg d’estrogènes conjugués équins ou un placebo pendant 5,21 ans en moyenne. L’extrapolation des résultats à 10 000 femmes traitées pendant 1 an a fait ressortir :

• 12 cas de plus de démence probable (37 avec les estrogènes seuls et 25 avec le placebo), mais cette différence n’a pas franchi le seuil de signification statistique.

Épilepsie
Il faut être particulièrement prudent chez les femmes atteintes d’épilepsie, car les estrogènes, avec ou sans progestatif administré en concomitance, peuvent exacerber cette maladie.

Fonction rénale

Rétention liquidienne
Les estrogènes peuvent entraîner une rétention liquidienne.

Par conséquent, la prudence s’impose dans les cas de dysfonctionnement cardiaque ou rénal, ou d’asthme. Si l’aggravation de l’une de ces maladies est diagnostiquée ou soupçonnée durant le traitement, les bienfaits et les risques du traitement doivent être réévalués en fonction du cas considéré.

Les paramètres pharmacocinétiques de DUAVIVE n’ont pas été évalués adéquatement chez les femmes atteintes d’insuffisance rénale; par conséquent, l’emploi de ce médicament est déconseillé chez cette population de patientes (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Populations particulières

Femmes non ménopausées
L’emploi de DUAVIVE est déconseillé chez les femmes non ménopausées, puisque l’innocuité de ce médicament n’a pas été établie chez cette population de patientes.

Femmes enceintes
DUAVIVE ne doit pas être utilisé par les femmes qui sont enceintes ou qui sont susceptibles de le devenir (voir CONTRE-INDICATIONS et TOXICOLOGIE, Fertilité, reproduction et tératologie).

Femmes qui allaitent
DUAVIVE ne doit pas être employé par les femmes qui allaitent (voir CONTRE-INDICATIONS). On ignore si ce médicament passe dans le lait humain. On a retrouvé des quantités mesurables d’estrogènes dans le lait de femmes qui prenaient des estrogènes conjugués. On a démontré que l’administration d’estrogènes aux femmes qui allaitent réduit la quantité et la qualité du lait maternel.

Enfants

L’emploi de DUAVIVE est contre-indiqué chez l’enfant.

Personnes âgées (> 75 ans)

L’emploi de DUAVIVE n’a pas été évalué chez les femmes de plus de 75 ans; par conséquent, il n’est pas recommandé chez cette population de patientes (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Personnes âgées et ESSAIS CLINIQUES, Personnes âgées).

Femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé
Après l’administration de DUAVIVE, l’exposition générale aux estrogènes conjugués et au bazédoxifène était plus faible chez les femmes obèses que chez les femmes non obèses (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Une plus grande réduction de l’exposition au bazédoxifène pourrait être associée à un risque accru d’hyperplasie de l’endomètre. Il faut donc surveiller et évaluer les femmes qui présentent des saignements utérins après la ménopause ou des saignements utérins inexpliqués afin de vérifier la présence d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Avant d’instaurer un traitement par DUAVIVE, on doit procéder à un examen physique complet incluant la prise de la tension artérielle, l’examen des seins et des organes génitaux et un test de Papanicolaou. On doit procéder à une biopsie de l’endomètre au besoin seulement. Les épreuves initiales doivent comprendre une mammographie, la mesure de la glycémie, de la calcémie, de la triglycéridémie et de la cholestérolémie, ainsi que l’évaluation de la fonction hépatique. Il faut confirmer l’absence de grossesse avant d’amorcer le traitement. Le premier examen de suivi doit avoir lieu dans les 3 à 6 mois qui suivent le début du traitement, afin d’évaluer la réponse de la patiente. Par la suite, il convient de procéder au moins 1 fois par année à un examen. Les examens appropriés doivent être effectués régulièrement, à une fréquence déterminée par le médecin.

La fréquence des mammographies doit être basée sur l’âge de la patiente, les facteurs de risque et les résultats des mammographies antérieures.

Il convient de discuter avec la patiente de l’importance de l’autoexamen régulier des seins.