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Les estrogènes peuvent diminuer l’efficacité des anticoagulants, des antidiabétiques et des antihypertenseurs.
Les médicaments qui induisent les enzymes hépatiques (p. ex. barbituriques, dérivés de l’hydantoïne, carbamazépine, méprobamate, phénylbutazone et rifampicine) peuvent nuire à l’activité des estrogènes administrés par voie orale.
On n’a pas observé d’interactions pharmacocinétiques d’importance clinique entre les estrogènes conjugués et le bazédoxifène (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
Les résultats d’une étude clinique sur les interactions de DUAVIVE avec d’autres médicaments et les résultats des essais menés sur l’emploi des composants de DUAVIVE (estrogènes conjugués et bazédoxifène) en monothérapie sont présentés ci-après.
Cytochrome P450
Des études in vitro et in vivo ont démontré que les estrogènes sont partiellement métabolisés par la CYP3A4. Toutefois, dans une étude clinique sur les interactions avec d’autres médicaments, l’administration concomitante d’itraconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, et de DUAVIVE a entraîné, comparativement à l’administration de DUAVIVE seul, une augmentation de l’exposition au bazédoxifène (de 40 %) et, dans une moindre mesure, de l’exposition aux estrogènes conjugués (de 9 % pour l’estrone totale corrigée en fonction de la valeur initiale et de 5 % pour l’équiline totale).
Les inhibiteurs de la CYP3A4, comme l’érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir et le jus de pamplemousse, peuvent faire augmenter la concentration plasmatique d’estrogènes, ce qui risque d’entraîner des effets indésirables. Une exposition accrue aux estrogènes conjugués est susceptible d’accroître le risque d’hyperplasie de l’endomètre; par conséquent, des mesures diagnostiques adéquates, telle une biopsie de l’endomètre aléatoire ou dirigée, lorsqu’elle est indiquée, doivent être prises afin d’écarter la possibilité de cancer, en présence de saignements utérins anormaux persistants ou récurrents dont on n’a pas établi la cause au cours d’un traitement prolongé par un inhibiteur de la CYP3A4.
Les inducteurs de la CYP3A4, comme le millepertuis (Hypericum perforatum), le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et la rifampicine, peuvent faire baisser la concentration plasmatique d’estrogènes, ce qui risque d’amoindrir les effets thérapeutiques et/ou de modifier le tableau des saignements utérins associé à l’estrogénothérapie.
Les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n’interviennent pas beaucoup ou pas du tout dans la biotransformation du bazédoxifène. Le bazédoxifène n’est ni un inducteur ni un inhibiteur des principales isoenzymes du CYP. Il n’a pas inhibé la CYP3A4, la CYP2D6, la CYP2C9, la CYP2C19 ni la CYP1A2 dans les microsomes de foie humain lorsqu’il a été utilisé à des concentrations qui entraînent en principe des interactions médicamenteuses d’importance clinique. Après avoir administré du bazédoxifène à des rats, on n’a pas observé d’induction significative de la CYP1A1, de la CYP1A2, de la CYP2B, de la CYP2A1, de la CYP3A, de la CYP2B1 ni de la CYP2C11. Selon les données in vitro, il est peu probable que le bazédoxifène interagisse avec des médicaments dont la biotransformation est catalysée par les isoenzymes du CYP.
Système UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransférase)
La biotransformation du bazédoxifène est catalysée par les isoenzymes du système UGT dans le foie et les intestins. L’administration concomitante de bazédoxifène et de substances qui sont des inducteurs du système UGT, comme la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine et la phénytoïne, est susceptible d’accélérer ce processus, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration de bazédoxifène dans l’organisme. Or, une diminution de l’exposition au bazédoxifène pourrait accroître le risque d’hyperplasie de l’endomètre. Par conséquent, des mesures diagnostiques adéquates, telle une biopsie de l’endomètre aléatoire ou dirigée, lorsqu’elle est indiquée, doivent être prises afin d’écarter la possibilité de cancer, en présence de saignements utérins anormaux persistants ou récurrents dont on n’a pas établi la cause au cours d’un traitement concomitant par DUAVIVE et un inducteur des isoenzymes du système UGT.
Les inhibiteurs des isoenzymes du système UGT sont susceptibles d’accroître la concentration de bazédoxifène dans l’organisme.
Ibuprofène
Lorsque le bazédoxifène (dose unique de 20 mg) et l’ibuprofène (dose unique de 600 mg) ont été administrés en concomitance à des femmes ménopausées en bonne santé, leurs paramètres pharmacocinétiques n’ont pas varié significativement.
On n’a pas évalué les interactions possibles entre les estrogènes conjugués et l’ibuprofène.
Atorvastatine
L’administration concomitante de bazédoxifène (40 mg par jour) et d’atorvastatine (dose unique de 20 mg) à des femmes ménopausées en bonne santé n’a pas eu d’effets sur les paramètres pharmacocinétiques du bazédoxifène, ni sur ceux de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs.
On n’a pas évalué les interactions possibles entre les estrogènes conjugués et l’atorvastatine.
Azithromycine
L’administration concomitante de bazédoxifène (dose unique de 40 mg) et d’azithromycine (dose d’attaque de 500 mg, suivie de doses quotidiennes de 250 mg) à des femmes ménopausées en bonne santé n’a pas modifié de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du bazédoxifène.
On n’a pas évalué les interactions possibles entre les estrogènes conjugués et l’azithromycine.
Hydroxyde d’aluminium/de magnésium
L’administration concomitante de bazédoxifène (40 mg) et d’un antiacide qui renferme de l’hydroxyde d’aluminium et de magnésium à des femmes ménopausées en bonne santé n’a pas modifié de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du bazédoxifène.
Médicaments ayant un fort taux de fixation aux protéines plasmatiques
Le bazédoxifène se lie fortement aux protéines plasmatiques. Des essais in vitro ont démontré qu’il ne modifie pas les taux de fixation de la warfarine, du diazépam et de la digoxine aux protéines plasmatiques, et que ces médicaments ne modifient pas non plus son taux de fixation à ces protéines. Par conséquent, il est peu probable que l’on observe des interactions entre le bazédoxifène et la warfarine, le diazépam ou la digoxine, qui seraient attribuables à des modifications des taux de fixation de ces médicaments aux protéines plasmatiques.
Interactions médicament-aliment
Lorsque l’association estrogènes conjugués/bazédoxifène a été administrée avec un repas riche en matières grasses, l’absorption du bazédoxifène a augmenté; les paramètres pharmacocinétiques des estrogènes conjugués, quant à eux, sont demeurés inchangés. Par conséquent, DUAVIVE peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans aliments, et aucun réglage posologique n’est recommandé à cet égard (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
Les inhibiteurs de la CYP3A4, comme le jus de pamplemousse, peuvent faire augmenter la concentration plasmatique des estrogènes, ce qui risque d’entraîner des effets indésirables (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Cytochrome P450).
Interactions médicament-herbe médicinale
Certains produits à base de plantes médicinales (comme le millepertuis), vendus sans ordonnance, pourraient entraver le métabolisme des stéroïdes et, par conséquent, nuire à l’efficacité et à l’innocuité des produits renfermant des estrogènes (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Cytochrome P450).
Les médecins et les autres professionnels de la santé doivent connaître l’ensemble des médicaments en vente libre qu’utilise la patiente, y compris les produits à base de plantes médicinales et les produits naturels offerts au grand public dans les magasins de produits naturels.
Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire
Les produits contenant des estrogènes peuvent modifier les résultats de certains tests des fonctions endocrinienne et hépatique :
- prolongation du temps de prothrombine et du temps de céphaline; augmentation du taux de fibrinogène et de l’activité fibrinogène; augmentation des facteurs de coagulation VII, VIII, IX, X; augmentation de l’agrégabilité plaquettaire induite par la norépinéphrine; diminution de l’antithrombine III;
- augmentation de la TBG, et donc, du taux total de l’hormone thyroïdienne (T4) circulante mesuré par chromatographie sur colonne ou radio-immunodosage; diminution du T3 capté sur résine, témoignant du taux élevé de TBG; aucune modification du taux de T4 libre;
- intolérance au glucose;
- augmentation du taux sérique de triglycérides et de phospholipides;
- le taux sérique d’autres protéines fixatrices, comme la CBG (ou transcortine, globuline liant les corticostéroïdes) et la SHBG (protéine porteuse des stéroïdes sexuels), peut être élevé, ce qui entraîne une augmentation des taux de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels circulants; les concentrations des hormones libres ou biologiquement actives demeurent inchangées.
Pour que les résultats des épreuves de laboratoire ci-dessus puissent être considérés comme fiables, il faut que le traitement ait été interrompu pendant 2 à 4 semaines.
Au moment de confier des spécimens au pathologiste, on doit l’informer du fait que la patiente suit une HT.
Les femmes qui ont été traitées par DUAVIVE dans le cadre d’essais cliniques d’une durée maximale de 2 ans ont obtenu les résultats suivants aux épreuves de laboratoire :
- hausse du taux plasmatique de cholestérol-HDL, diminution des taux de cholestérol total et de cholestérol-LDL, hausse du taux de triglycérides; diminution du taux de lipoprotéine (a) (Lp[a]); hausse du taux d’apolipoprotéine A1 et diminution du taux d’apolipoprotéine B;
- diminution de l’activité de l’antithrombine III et du fibrinogène;
- légère augmentation de l’activité du plasminogène par rapport au départ;
- aucune modification du temps de céphaline, du temps de prothrombine ou des taux sériques de D-dimères;
- aucune variation significative de la glycémie à jeun, de l’insulinémie à jeun ou du taux de protéine C réactive.