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DILANTIN (capsules de phénytoïne sodique à libération prolongée) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

DILANTIN est un médicament anticonvulsivant qui peut être utile dans le traitement de l’épilepsie. Il semble que ce produit agisse principalement dans la zone motrice du cortex cérébral où il inhibe la propagation de la décharge par le foyer épileptogène. En faisant sortir le sodium des neurones, la phénytoïne stabiliserait le seuil d’excitabilité de ces cellules lorsqu’elles sont soumises à une stimulation excessive ou à des changements de la composition du milieu qui font diminuer le gradient transmembranaire de diffusion du sodium. Cela inclut la diminution de la potentiation post-tétanique dans les synapses. Cette baisse empêche les décharges paroxystiques de se propager du foyer épileptogène aux zones corticales voisines. La phénytoïne diminue l’activité maximale des centres du tronc cérébral responsables de la phase tonique des crises tonicocloniques (grand mal).

Pharmacocinétique

Absorption : La phénytoïne est un acide faible peu soluble dans l’eau, y compris dans l’intestin. Après l’administration orale, son absorption est lente et plutôt variable.

Chez l’humain, la demi-vie plasmatique de la phénytoïne après administration orale est en moyenne de 22 heures (7 à 42 heures). Il faut compter au moins 7 à 10 jours après le début du traitement à la dose recommandée de 300 mg/jour pour atteindre les concentrations plasmatiques thérapeutiques à l’équilibre.

Chez la plupart des patients, une posologie régulière permet de maintenir une concentration plasmatique stable de phénytoïne. Toutefois,cette concentration peut varier grandement d’un sujet à l’autre, malgré des doses équivalentes. Une concentration anormalement basse doit faire soupçonner l’inobservance du traitement ou une biotransformation trop rapide de la phénytoïne. Un taux anormalement élevé s’explique par des troubles hépatiques, un déficit enzymatique congénital ou des interactions médicamenteuses ayant une incidence sur la biotransformation. Ainsi, un patient qui présente des variations importantes de la concentration plasmatique de phénytoïne, malgré la prise de doses constantes, est difficile à traiter. Le dosage de la concentration plasmatique peut être particulièrement utile dans un tel cas. Comme la phénytoïne se lie fortement aux protéines plasmatiques, la concentration de phénytoïne libre chez les sujets dont les caractéristiques de fixation protéique s’écartent de la normale peut différer de celles des autres sujets.

Si le dosage de la concentration plasmatique du médicament est nécessaire, il faut d’abord atteindre l’état d’équilibre, ce qui prend au moins 7 à 10 jours après le début du traitement, la modification de la posologie ou encore l’ajout ou le retrait d’un autre médicament au traitement. Les creux plasmatiques, mesurés juste avant le moment prévu pour la dose suivante, renseignent sur l’intervalle des concentrations plasmatiques efficaces et confirment la fidélité du patient au traitement. Les pics plasmatiques, mesurés au moment où leur atteinte est prévue, renseignent sur le seuil d’apparition d’effets indésirables en fonction de la dose, propre à chaque patient. Les pics plasmatiques des capsules DILANTIN surviennent de 4 à 12 heures après l’administration du médicament.

Distribution : La phénytoïne est distribuée dans le liquide céphalorachidien, la salive, le sperme, les liquides gastro-intestinaux, la bile et le lait maternel. La concentration de phénytoïne dans le liquide céphalorachidien correspond approximativement à la concentration plasmatique de phénytoïne libre.

Biotransformation : La phénytoïne subit une biotransformation oxydative dans le foie. La principale voie de métabolisation oxydative est la 4-hydroxylation, qui produit 80 % des métabolites. Les expériences menées sur des microsomes de foie humain ont montré que l’isoenzyme CYP2C9 joue un rôle prépondérant dans la biotransformation de la phénytoïne (90 % de la clairance intrinsèque nette), alors que la CYP2C19 y joue un rôle mineur (10 % de la clairance intrinsèque nette). Dans ces expériences, on a remarqué qu’à des concentrations de phénytoïne supérieures à la marge thérapeutique, la contribution relative de la CYP2C19 à la biotransformation de la phénytoïne augmentait avec la concentration de ce médicament (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Les données pharmacocinétiques obtenues chez six patients âgés de 22 à 64 ans qui recevaient de la phénytoïne en monothérapie ont montré que la prise concomitante de ticlopidine (un inhibiteur de la CYP2C19) pendant 2 semaines avait réduit la clairance plasmatique de la phénytoïne.

Dans une étude menée sur des microsomes de foie humain, la phénylbutazone (un inhibiteur de la CYP2C9) a aussi réduit la clairance de la phénytoïne (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Excrétion : Le médicament est excrété en presque totalité dans la bile, sous forme de métabolites inactifs qui sont réabsorbés dans le tractus intestinal, puis éliminés dans l'urine, en partie par filtration glomérulaire, mais surtout par sécrétion tubulaire. Moins de 5 % de la phénytoïne est excrétée sous forme inchangée. Comme la phénytoïne subit dans le foie une hydroxylation par un système de cytochrome saturable à des concentrations plasmatiques élevées, de légères augmentations de la dose peuvent prolonger la demi-vie et majorer de façon très importante la concentration sérique qui atteint alors ou dépasse la limite supérieure de la marge thérapeutique. Une augmentation de la dose de 10 % ou plus peut accroître de façon disproportionnée la concentration à l’équilibre et entraîner une intoxication.

Populations particulières

Personnes âgées (> 65 ans)

La clairance de la phénytoïne tend à ralentir avec le vieillissement (20 % de moins chez les sujets de plus de 70 ans par rapport à ceux de 20 à 30 ans). La dose de phénytoïne requise varie considérablement d’un patient à l’autre et doit donc être individualisée (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Personnes âgées).

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