Mode d’action
DEPO-TESTOSTERONE, en injection intramusculaire, fournit de la testostérone sous forme de cypionate et produit des taux de testostérone circulante qui avoisinent les concentrations physiologiques (soit de 10,4 à 34,6 nmol/L [de 300 à 1000 ng/dL]) observées chez les hommes jeunes et en santé.
Pharmacodynamie
La testostérone et l’hypogonadisme : Les androgènes endogènes, tels que la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), sont responsables du développement et de la croissance des organes sexuels mâles ainsi que du maintien des caractères sexuels secondaires. Ils jouent donc un rôle dans la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum; la distribution de la pilosité mâle au visage, au pubis, à la poitrine et aux aisselles; l'élargissement du larynx; l'épaississement des cordes vocales; le développement de la musculature corporelle; et la distribution des graisses.
L'hypogonadisme masculin résulte d'une carence en testostérone. Il se caractérise par une faible concentration sérique de testostérone et entraîne notamment les symptômes suivants : baisse de la libido accompagnée ou non d’impuissance, fatigue, manque d'énergie, état dépressif, régression des caractères sexuels secondaires et ostéoporose. L’hypogonadisme est un facteur de risque d’ostéoporose chez l’homme.
Effets généraux des androgènes : Les androgènes exogènes favorisent la rétention de l'azote, du sodium, du potassium et du phosphore et réduisent l'excrétion urinaire du calcium.
Les androgènes accroîtraient l'anabolisme des protéines et diminueraient le catabolisme de ces molécules. Le bilan azoté n'est amélioré que lorsque les apports calorique et protéique sont suffisants. Les androgènes stimuleraient la production de globules rouges en favorisant la production d'érythropoïétine.
Les androgènes sont également à l'origine de la poussée de croissance de l'adolescence et de l'arrêt subséquent de la croissance linéaire qui résulte de la soudure des cartilages de conjugaison des os longs. Chez les enfants, les androgènes exogènes accélèrent la croissance linéaire, mais peuvent causer une évolution disproportionnée de la maturation osseuse. L'utilisation prolongée de ces substances peut entraîner une soudure des cartilages de conjugaison des os longs et l'arrêt de la croissance.
Pendant l'administration d'androgènes exogènes, la libération de testostérone endogène peut être inhibée par rétrocontrôle négatif sur la sécrétion hypophysaire d'hormone lutéinisante (LH). Avec de fortes doses d'androgènes exogènes, la spermatogenèse peut également être inhibée par rétrocontrôle négatif sur la sécrétion hypophysaire d'hormone folliculostimulante (FSH).
Pharmacocinétique
Absorption : Le cypionate de testostérone est un ester de la testostérone. Or, l’estérification de celle-ci en position 17 en accroît la liposolubilité et en prolonge l’action grâce à un séjour plus long de la molécule dans l’organisme. Après avoir été injecté par voie intramusculaire, l’ester de testostérone contenu dans un excipient huileux est lentement absorbé dans la grande circulation puis est rapidement transformé en testostérone par hydrolyse dans le plasma. Au cours d’une étude croisée avec répartition aléatoire portant sur 6 hommes en santé âgés de 20 à 29 ans, on a comparé les caractéristiques pharmacocinétiques d’une seule injection de 200 mg de cypionate de testostérone à celles d’une seule injection de 194 mg d’énanthate de testostérone. La moyenne des concentrations sériques de testostérone a rapidement atteint le triple des valeurs basales (donc environ 1350 ng/dL) au bout de 24 heures puis a diminué graduellement jusqu’à la valeur de référence (soit quelque 500 ng/dL) au bout de 10 jours.
On a observé des résultats similaires au cours d’une étude clinique sur le traitement substitutif au moyen d’une seule injection intramusculaire de 200 mg de cypionate de testostérone chez 11 hommes hypogonadiques âgés de 28 à 74 ans. L’analyse des paramètres pharmacocinétiques a révélé que, dans le groupe, la moyenne des concentrations sériques de testostérone avait triplé au bout de 2 jours (1108 ± 440 ng/dL) et avait diminué graduellement jusqu’aux valeurs basales (360 ± 166 ng/dL) après 14 jours.
Il ressort de ces études de pharmacocinétique que l’administration de 200 mg de cypionate de testostérone toutes les 2 semaines a donné lieu à des taux sériques de testostérone supraphysiologiques, suivie d’une diminution graduelle de ces taux jusqu'à des valeurs caractérisant l’hypogonadisme au terme de l’intervalle posologique.
Distribution : Dans le sérum, la testostérone circulante est principalement liée à la globuline de transport des hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine. La testostérone liée à l’albumine s’en dissocie aisément, et on lui attribue une action biologique. Par contre, la fraction liée à la SHBG n’est pas considérée comme biodisponible. Dans le plasma, la testostérone est liée à 40 % environ à la SHBG; 2 % de la testostérone circule librement, tandis que la portion résiduelle est liée à l’albumine ou à d’autres protéines. Les parts active et inactive de l’androgène dépendent donc de la quantité de SHBG dans le sérum et de la concentration totale de testostérone.
Biotransformation : La documentation fait état d’une variation considérable de la demi-vie de la testostérone, soit un intervalle allant de 10 à 100 minutes.
La testostérone est convertie en divers 17-cétostéroïdes grâce à deux voies métaboliques. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l’estradiol et la dihydrotestostérone (DHT). La DHT est produite sous l’action de la 5α-réductase, enzyme présente dans la peau, le foie et le tractus génito-urinaire de l’homme. L’estradiol, quant à lui, est formé sous l’action du complexe d’aromatase dans le cerveau, les tissus adipeux et les testicules. La DHT a une plus grande affinité de liaison pour la SHBG que la testostérone. Dans bien des tissus, l’activité de la testostérone dépend de sa réduction en DHT, laquelle se fixe aux protéines réceptrices du cytosol. Le complexe stéroïde-récepteur est transporté vers le noyau cellulaire, où il déclenche la transcription et les modifications cellulaires traduisant l’effet androgénique. Dans les tissus de l’appareil reproducteur, une métabolisation supplémentaire de la DHT entraîne la formation du 3α-androstanediol et du 3β-androstanediol.
Excrétion : Environ 90 % d’une dose de testostérone injectée par voie intramusculaire est excrétée dans l’urine sous forme de glucuronoconjugués et de sulfonoconjugués de la testostérone et de ses métabolites; quelque 6 % d’une dose est excrétée dans les selles, principalement sous forme non conjuguée. L’inactivation de la testostérone se produit principalement dans le foie.