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DEPO-PROVERA (suspension injectable d’acétate de médroxyprogestérone, USP)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie
d’administration

Présentation et teneur

Ingrédients non médicinaux d’importance clinique

Intramusculaire
(IM)

Suspension aqueuse stérile dosée à
50 mg/mL et à
150 mg/mL

Aucun

Voir la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

DEPO-PROVERA est indiqué pour :

  • le contrôle des naissances (prévention de la grossesse);
  • le traitement de l'endométriose.

L’emploi de DEPO-PROVERA ne doit être envisagé que si d’autres traitements ont été jugés inappropriés ou inacceptables, et doit être de la durée la plus courte possible. Il faut tenir compte du fait que le retour de la fécondité peut prendre un certain temps après un traitement par DEPO-PROVERA (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle/reproduction).

Étant donné qu’une perte de densité minérale osseuse (DMO) peut se produire chez les femmes aptes à procréer qui prennent DEPO-PROVERA pendant longtemps (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS), il convient d’évaluer les risques et les bienfaits du traitement en tenant compte de la perte de DMO qui se produit durant la grossesse ou l’allaitement. Les risques et les bienfaits du traitement doivent être soigneusement réévalués de façon périodique chez toutes les utilisatrices de ce médicament.

Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée en vue de déterminer si le calcium et la vitamine D peuvent atténuer la perte de densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes qui prennent DEPO-PROVERA, toutes les patientes doivent avoir un apport suffisant en calcium et en vitamine D. L’abandon du tabac et la pratique régulière d’exercices avec mise en charge sont des mesures devant être abordées avec toutes les patientes.

Utilisation chez les adolescentes (12-18 ans)
DEPO-PROVERA ne devrait être prescrit aux adolescentes que si les autres méthodes de contraception ont été jugées inappropriées ou inacceptables, car on ne connaît pas les effets à long terme de la perte osseuse occasionnée par ce produit durant la période critique de l’accrétion osseuse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Contre-Indications

NE PAS INJECTER PAR VOIE INTRAVEINEUSE.

DEPO-PROVERA (acétate de médroxyprogestérone) est contre-indiqué dans les cas suivants :
 

  • grossesse soupçonnée ou avérée; il ne doit pas non plus servir au dépistage d’une grossesse;
  • saignements vaginaux ou saignements des voies urinaires non diagnostiqués;
  • cancer du sein soupçonné ou avéré;
  • pathologie mammaire non diagnostiquée;
  • néoplasie progestodépendante soupçonnée ou avérée;
  • présence ou antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques;
  • présence ou antécédents de troubles vasculaires cérébraux, y compris d’apoplexie cérébrale;
  • présence ou antécédents d’infarctus du myocarde ou de coronaropathie;
  • facteurs de risque importants ou multiples de thrombose artérielle ou veineuse :
    • hypertension grave (valeur constamment ≥ 160/100 mmHg);
    • facteurs héréditaires ou acquis prédisposant à la thrombose veineuse ou artérielle (facteur V Leiden et mutation G20210A du gène de la prothrombine, résistance à la protéine C activée [PCA], déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, hyperhomocystéinémie et présence d’anticorps antiphospholipides [anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique]);
    • dyslipoprotéinémie grave;
    • tabagisme important (> 15 cigarettes/jour) et âge > 35 ans;
    • diabète sucré avec atteinte vasculaire;
  • lésion oculaire secondaire à une maladie vasculaire ophtalmique, p. ex., perte partielle ou totale de la vue ou déficit du champ visuel;
  • présence ou antécédents de migraines accompagnées d’aura focale;
  • hépatopathie évolutive; présence ou antécédents de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes;
  • hypersensibilité au médicament, à l’un de ses ingrédients ou à l’une des composantes de son contenant (pour obtenir la liste complète de ces substances, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

DEPO-PROVERA ne doit pas être utilisé avant la ménarche.

Mises en garde et précautions importantes

L’emploi de DEPO-PROVERA a été associé à une perte de densité minérale osseuse (DMO) pouvant ne pas être entièrement réversible. La perte de densité minérale osseuse s’accroît proportionnellement à la durée d’utilisation.

Cette perte est particulièrement préoccupante lorsqu’elle survient à l’adolescence et au début de l’âge adulte, période critique de l’accrétion osseuse. On ne sait pas si le fait de prendre DEPO-PROVERA à l’adolescence ou au début de l’âge adulte peut abaisser le pic de masse osseuse et augmenter le risque de fracture ostéoporotique plus tard au cours de la vie. Une étude qui visait à évaluer les effets de DEPO-PROVERA administré par voie intramusculaire (AMP-IM) à des adolescentes a révélé que ce produit avait entraîné une perte notable de DMO par rapport aux valeurs initiales, et que la DMO moyenne dans la hanche totale et le col fémoral n’était pas revenue complètement à la normale 60 mois (240 semaines) après le traitement. De même, des données recueillies chez les adultes font état d’un rétablissement seulement partiel de la DMO moyenne, s’approchant des valeurs initiales, dans la hanche totale, le col fémoral et la colonne lombaire dans les 24 mois après le traitement.

L’emploi de DEPO-PROVERA ne doit être envisagé que si d’autres traitements ont été jugés inappropriés ou inacceptables, et doit être de la durée la plus courte possible.

Les risques et les bienfaits du traitement doivent être soigneusement réévalués de façon périodique chez toutes les utilisatrices de ce médicament.

La cigarette augmente le risque d’effets indésirables graves atteignant le cœur et les vaisseaux sanguins. Il faut conseiller aux femmes de ne pas fumer.

Ce produit ne protège pas contre les infections transmissibles sexuellement, y compris l'infection par le VIH (sida). À cet effet, on recommande l’emploi de condoms en latex ou en polyuréthane.

Mises En Garde Et Précautions

Généralités

Il faut cesser l’administration du médicament aux premiers signes des manifestations suivantes :

  1. troubles thromboemboliques et cardiovasculaires, par exemple : thrombophlébite, embolie pulmonaire, troubles vasculaires cérébraux, ischémie myocardique, thrombose mésentérique et thrombose rétinienne;
  2. états prédisposant à la stase veineuse et à la thrombose vasculaire, par exemple : immobilisation par suite d’un accident ou alitement en raison d’une longue maladie; des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées jusqu’à la reprise des activités normales. La section Considérations périopératoires, ci-après, présente des recommandations sur l’utilisation de contraceptifs hormonaux chez les femmes qui envisagent une intervention chirurgicale.
  3. anomalies visuelles – déficit partiel ou total;
  4. œdème papillaire ou lésions vasculaires ophtalmiques (rétiniennes);
  5. céphalées intenses de cause inconnue ou aggravation des migraines.

Explications à donner lorsque le médicament est utilisé pour la prévention de la grossesse :
Il est très important de donner à chaque femme, et ce, avant la première injection, des explications détaillées sur les effets à long terme de l'action contraceptive de DEPO-PROVERA. Il faut notamment bien expliquer les effets indésirables possibles, dont les variations de la densité minérale osseuse, les modifications du cycle menstruel et le retour relativement lent de la fécondité. On doit faire le maximum d'efforts pour s'assurer que chaque femme reçoive des conseils afin d'être en mesure de comprendre parfaitement le mode de fonctionnement du produit et les conséquences possibles de son utilisation. Un livret supplémentaire de renseignements détaillés présentant le mode d'action, les avantages, les risques et les effets indésirables de ce contraceptif doit être mis à la disposition de chaque femme afin qu'elle puisse le consulter avant de prendre la décision d'utiliser ou non DEPO-PROVERA pour la contraception.

Carcinogenèse et mutagenèse

La surveillance à long terme d’utilisatrices de DEPO-PROVERA a permis de déterminer qu'il n'existait qu'une très légère augmentation globale, sinon aucune, du risque de cancer du sein, et aucune augmentation globale du risque de cancer des ovaires, du foie ou du col de l'utérus. On a par ailleurs observé un effet protecteur prolongé réduisant le risque de cancer de l'endomètre dans la population d'utilisatrices.

Cancer du sein
L'étude de l'Organisation mondiale de la santé, composante d’une analyse groupée, montrait une augmentation du RR à 2,19 (IC à 95 % : 1,23 à 3,89) de cancer du sein associé à l'utilisation de DEPO-PROVERA par les femmes dont la première exposition au médicament se situait dans les 4 années précédentes, ces femmes étant âgées de moins de 35 ans. Cependant, le RR global de toutes les utilisatrices de DEPO-PROVERA n'était que de 1,2 (IC à 95 % : 0,96 à 1,52).

[REMARQUE : Un RR de 1,0 indique qu'il n'y a ni augmentation ni diminution du risque de cancer associé à l'utilisation du médicament, par rapport à la non-utilisation de ce même médicament. Dans le cas de la sous-population présentant un RR de 2,19, l'IC à 95 % est relativement important et ne comprend pas la valeur 1,0, indiquant par conséquent une augmentation du risque de cancer du sein dans le sous-groupe ainsi défini par rapport aux non-utilisatrices. La valeur de 2,19 signifie que les femmes dont la première exposition au médicament se situait dans les 4 années précédentes, ces femmes étant âgées de moins de 35 ans, présentent un risque 2,19 fois supérieur (IC à 95 % : 1,23 à 3,89 fois) de cancer du sein par rapport aux non-utilisatrices. D’après le National Cancer Institute, le taux d'incidence annuel moyen de cancer du sein chez les Américaines de 30 à 34 ans, toutes races confondues, est de 26,7 cas pour 100 000 femmes. Par conséquent, un RR de 2,19 augmente les statistiques de 26,7 à 58,5 cas pour 100 000 femmes. Le risque attribuable est donc de 31,8 cas par année pour 100 000 femmes.]

Les femmes qui présentent un cancer du sein ou qui en ont déjà été atteintes ne devraient pas prendre de contraceptif à base d’hormones, y compris DEPO-PROVERA, parce que le cancer du sein peut être hormonosensible. Les femmes qui ont de lourds antécédents familiaux de cancer du sein ou qui présentent des nodules mammaires doivent être suivies plus étroitement.

Les femmes qui reçoivent DEPO-PROVERA doivent être sensibilisées à l’importance de pratiquer l’auto-examen des seins. Un examen clinique des seins doit aussi être fait périodiquement.

Cancer du col de l’utérus
Une augmentation statistiquement non significative du RR estimatif de cancer invasif épidermoïde du col de l'utérus a été associée à l'utilisation de DEPO-PROVERA par les femmes exposées pour la première fois au médicament avant l'âge de 35 ans (RR 1,22 à 1,28 et IC à 95 % : 0,93 à 1,70). Le taux global relatif non significatif de cancer invasif épidermoïde du col de l'utérus pour les femmes exposées à un âge quelconque au contraceptif DEPO-PROVERA était estimé à 1,11 (IC à 95 % : 0,96 à 1,29). Aucune tendance particulière du risque en fonction de la durée d'utilisation, du nombre d'utilisations depuis l'exposition initiale ou des expositions les plus récentes n'a été observée.

Système cardiovasculaire

Troubles thromboemboliques
La relation causale entre l’administration de DEPO-PROVERA et l’apparition de troubles thrombotiques ou thromboemboliques n’a pas été déterminée. Cela dit, des effets indésirables cérébrovasculaires et thromboemboliques ont été signalés chez des patientes obèses qui avaient reçu DEPO-PROVERA. Aucune femme ayant des antécédents de troubles thromboemboliques n’a participé aux études cliniques sur DEPO-PROVERA, et aucune donnée existante n’étaye l’innocuité de DEPO-PROVERA dans cette population. Avant de prescrire DEPO-PROVERA, le médecin doit être à l’affût des premiers signes de troubles thrombotiques (thrombophlébite, troubles vasculaires cérébraux, embolie pulmonaire et thrombose rétinienne), et il doit interrompre le traitement dès qu’il apprend ou qu’il soupçonne la survenue de tels signes.

Facteurs prédisposant à la coronaropathie
La cigarette augmente le risque d’effets indésirables graves et de mortalité d’origine cardiovasculaire. Des données probantes indiquent que les fumeuses de plus de 35 ans doivent s’abstenir d’utiliser des contraceptifs hormonaux.

La présence ou les antécédents familiaux de diabète, d’hypertension ou de dyslipidémie constituent d’importants facteurs de risque personnels de maladie cardiovasculaire. On ignore si la prise de contraceptifs hormonaux augmente ces risques.

Des manifestations cardiovasculaires, y compris la crise cardiaque et l’accident vasculaire cérébral (p. ex., infarctus médullaire chez une grande fumeuse), sont survenues chez des femmes utilisant DEPO-PROVERA après la commercialisation du produit (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). On ignore si, d’une façon générale, le risque de manifestations cardiovasculaires est différent chez les utilisatrices de DEPO-PROVERA par rapport aux non-utilisatrices.

Hypertension
Des manifestations cérébrovasculaires et cardiovasculaires ont été signalées chez des utilisatrices de DEPO-PROVERA hypertendues. Les patientes atteintes d’hypertension essentielle bien maîtrisée peuvent prendre des contraceptifs hormonaux, mais doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. Advenant toute élévation significative de la tension artérielle pendant l’utilisation de DEPO-PROVERA chez une femme auparavant normotendue ou hypertendue, le traitement doit être interrompu (voir CONTRE-INDICATIONS).

Système endocrinien/métabolisme

Perte de densité minérale osseuse
DEPO-PROVERA réduit le taux sérique d’estrogènes et est associé à une perte significative de densité minérale osseuse (DMO) occasionnée par l’adaptation du métabolisme osseux à un taux moins élevé d’estrogènes. Cette perte de DMO est particulièrement préoccupante lorsqu’elle survient à l’adolescence ou au début de l’âge adulte, période critique de l’accrétion osseuse. La perte osseuse augmente proportionnellement à la durée d’utilisation et peut ne pas être entièrement réversible. On ne sait pas si le fait de prendre DEPO-PROVERA à un jeune âge peut abaisser le pic de masse osseuse et augmenter le risque de fracture ostéoporotique plus tard au cours de la vie. Chez les femmes adultes et les adolescentes, la perte de densité minérale osseuse survenant durant le traitement est en très grande partie réversible après l’arrêt des injections d’acétate de médroxyprogestérone, lorsque la production d’estrogènes par les ovaires augmente.

Une étude de cohorte rétrospective a été menée au Royaume-Uni, auprès de 312 395 femmes qui prenaient des contraceptifs, afin d’évaluer les effets d’injections d’acétate de médroxyprogestérone sur la fréquence des fractures osseuses. On a comparé le taux d’incidence des fractures entre les utilisatrices d’acétate de médroxyprogestérone et les utilisatrices de contraceptifs qui, selon leur dossier, n’avaient jamais reçu d’acétate de médroxyprogestérone. Le rapport des taux d’incidence (RTI) pour toutes les factures survenues durant la période de suivi (moyenne de 5,5 ans) était de 1,41 (IC à 95 % de 1,35 à 1,47). Dans la sous-cohorte de patientes chez qui on disposait de données recueillies avant et après le premier traitement contraceptif rapporté (n = 166 367), on a comparé les données recueillies durant la période de suivi et au cours des 6 mois qui avaient précédé le premier traitement contraceptif rapporté, entre les utilisatrices et les non-utilisatrices d’acétate de médroxyprogestérone; on a alors constaté que le RTI pour toutes les fractures survenues « avant le traitement » (RTI : 1,28, IC à 95 % de 1,07 à 1,53) était comparable au RTI pour toutes les fractures survenues « après le traitement » (RTI : 1,37, IC à 95 % de 1,29 à 1,45). Les résultats globaux permettent de conclure que la fréquence plus élevée de fractures notée chez les utilisatrices d’acétate de médroxyprogestérone dans le cadre de cette étude résultait surtout de facteurs autres que l’exposition à cet agent.

Utilisation prolongée
Une surveillance de la DMO s’impose chez les femmes qui utilisent DEPO-PROVERA pendant plus de 2 ans, ou avant, si cela s’avère approprié sur le plan clinique. Chez les adolescentes, l’interprétation des résultats ayant trait à la DMO doit être faite en fonction de l’âge de la patiente et de la maturité de son squelette. Il faut remettre en question le traitement par DEPO-PROVERA si l’on constate une perte significative de DMO.

L’emploi de DEPO-PROVERA doit être considéré comme un facteur de risque d’ostéoporose. Par conséquent, lorsqu’on envisage de prescrire DEPO-PROVERA, on doit tenir compte des autres facteurs de risque d’ostéoporose qui sont présents chez la patiente :

  • consommation soutenue d’alcool et/ou de tabac;
  • usage chronique de médicaments susceptibles de réduire la masse osseuse, tels les anticonvulsivants et les corticostéroïdes;
  • faible indice de masse corporelle ou trouble de l’alimentation tel que l’anorexie ou la boulimie;
  • maladie osseuse métabolique;
  • lourds antécédents familiaux d’ostéoporose.

Variation de la DMO chez la femme adulte
Dans le cadre d’une étude clinique comparative menée sans insu et sans répartition aléatoire (DEPO-PROVERA : n = 248; placebo : n = 360), des femmes adultes ayant utilisé DEPO-PROVERA (150 mg par voie i.m.) pour la contraception durant une période pouvant aller jusqu’à 5 ans ont présenté des pertes de 5 à 6 % de la DMO moyenne de la colonne vertébrale et de la hanche. En comparaison, les femmes faisant partie du groupe témoin n’ont présenté aucune variation significative de la DMO. La perte de DMO était plus prononcée au cours des 2 premières années d’utilisation et a été suivie de pertes plus légères au cours des années suivantes. En ce qui a trait à la colonne lombaire, des variations moyennes de -2,86 %, -4,11%, -4,89 %, -4,93 % et -5,38 % ont été observées après 1, 2, 3, 4 et 5 ans, respectivement. Des pertes moyennes semblables de DMO ont été relevées pour la hanche totale et le col fémoral. On peut voir au tableau 1 l’ampleur du rétablissement de la DMO chez des femmes ayant reçu une ou plusieurs injections de DEPO-PROVERA au cours de la 1re à la 5e année.

Tableau 1. Pourcentage moyen de variation par rapport au départ de la DMO chez des femmes adultes selon la partie du squelette et la cohorte (population en intention de traiter*)
*
La population en intention de traiter était formée des patientes qui ont été admises à l’étude et dont la DMO a été mesurée au moment de la sélection ou au départ et au moins une fois après le début de l’étude.
**
Le groupe acétate de médroxyprogestérone était formé de femmes ayant reçu une ou plusieurs injections d’acétate de médroxyprogestérone au cours de la 1re à la 5e année.
***
 Le groupe témoin était formé de femmes n’ayant pas utilisé Depo-Provera au stade indiqué.
Les femmes qui ont reçu une ou plusieurs doses de Depo-Provera et qui ont par la suite mis fin à leur traitement ont été admises à la phase post-traitement de l’étude; à partir de ce moment, les résultats relatifs à leur DMO n’ont pas été inclus dans la partie du tableau consacrée aux participantes. Pour les témoins, les résultats obtenus au cours de la 6e et de la 7e année figurent dans la partie post-traitement du tableau.

Durée de la participation à l’étude

Colonne lombaire

Hanche totale

Col fémoral

 Depo-Provera**Groupe témoin***Depo-Provera**Groupe témoin***Depo-Provera**Groupe témoin***

1 an

n = 135

-2,86 %

n = 253

0,22 %

n = 88

-1,56 %

n = 125

0,95 %

n = 137

-2,85 %

n = 254

0,28 %

2 ans

n = 94

-4,11 %

n = 197

0,29 %

n = 57

-3,06 %

n = 94

0,69 %

n = 95

-3,99 %

n = 195

-0,22 %

3 ans

n = 71

-4,89 %

n = 159

0,31 %

n = 42

-3,89 %

n = 77

-0,06 %

n = 72

-4,80 %

n = 159

-0,23 %

4 ans

n = 59

-4,93 %

n = 137

0,35 %

n = 31

-4,52 %

n = 70

-0,02 %

n = 58

-5,90 %

n = 138

-0,53 %

5 ans

n = 33

-5,38 %

n = 105

0,43 %

n = 21

-5,16 %

n = 65

0,19 %

n = 34

-6,12 %

n = 106

-0,27 %

Phase post-traitement

1re année

n = 45

-2,42 %

n = 87

0,28 %

n = 31

-0,70 %

n = 54

0,65 %

n = 45

-3,04 %

n = 86

-0,27 %

Phase post-traitement

2e année

n = 41

-1,19 %

n = 66

0,47 %

n = 25

-0,20 %

n = 43

0,84 %

n = 42

-3,11 %

n = 69

-0,36 %

Après l’arrêt du traitement par DEPO-PROVERA (150 mg par voie i.m.), les valeurs de la DMO se sont approchées progressivement des valeurs de départ au cours des 2 années qui ont suivi le traitement. Deux ans après la fin du traitement, la perte de DMO s’était atténuée; elle n’était plus que de 2,1 % dans la colonne vertébrale et les hanches. On a observé un lien entre la durée prolongée du traitement et le rétablissement moins complet de la DMO au cours des 2 années qui ont suivi la fin du traitement.

Variation de la DMO chez les adolescentes de 12 à 18 ans
Une étude clinique menée en mode ouvert et sans répartition aléatoire sur l’emploi de DEPO-PROVERA (150 mg i.m. tous les 3 mois durant 240 semaines [4,6 ans] au maximum) chez des adolescentes âgées de 12 à 18 ans à des fins de contraception (DEPO-PROVERA : n = 177; témoins : n = 237) a également fait état d’un lien entre l’emploi de DEPO-PROVERA et une baisse marquée de la DMO (tableau 2). Cependant, chez les adolescentes d’un groupe témoin non apparié, on a observé une augmentation de la DMO durant la période de croissance qui suit la ménarche. Les deux cohortes de cette étude ouverte n’avaient pas été appariées au début de l’étude en fonction de l’âge, de la race, de la DMO et d’autres facteurs qui peuvent avoir un effet sur le taux d’augmentation de la DMO.

Tableau 2 – Pourcentage moyen de variation de la densité minérale osseuse (DMO) et du contenu minéral osseux (CMO) par rapport au départ chez des adolescentes sous DEPO-PROVERA (utilisatrices courantes) et des témoins non traitées non appariées
*
Dans le groupe témoin non apparié, la « 60e semaine après le traitement » correspond à la 300e semaine de suivi, et la « 120e semaine après le traitement » correspond à la 360e semaine de suivi. ** Les résultats du groupe DEPO-PROVERA retard recueillis en cours de traitement ne comprennent que ceux des sujets qui avaient pris DEPO-PROVERA retard sans interruption entre chaque visite de suivi; les résultats recueillis après le traitement comprennent ceux obtenus auprès de tous les sujets qui avaient reçu au moins une injection de DEPO-PROVERA retard et qui avaient subi une absorbtiométrie biphotonique à rayons X (DXA) après le traitement. *** Les témoins n’ont pas été appariées avec les patientes du groupe DEPO-PROVERA retard en fonction de l’âge, de la race ou d’autres facteurs susceptibles d’avoir un effet sur le métabolisme osseux. Les caractéristiques des témoins différaient nettement de celles des patientes du groupe DEPO-PROVERA retard; c’est pourquoi il est impossible de faire une comparaison valide entre les groupes pour ce qui est des variations de la DMO et du CMO. § La durée maximale d’observation était de 360 semaines (240 semaines + 120 semaines) dans le groupe témoin. Dans le groupe DEPO-PROVERA retard, une durée d’observation de 180 semaines ou de 240 semaines après le traitement était possible si la durée du traitement par DEPO-PROVERA ne dépassait pas 180 semaines dans le premier cas ou 120 semaines dans le deuxième cas (total de 360 semaines).

 

DEPO-PROVERA**Témoins non appariées***

 

N

% de variation
(é.-t.)

N

% de variation
(é.-t.)

DMO de la colonne lombaire

    

60e semaine de traitement

114

-2,5 (2,6)

167

3,4 (3,3)

120e semaine de traitement

73

-2,7 (3,6)

109

5,3 (5,6)

240e semaine de traitement

27

-2,1 (5,2)

84

6,4 (6,8)

60e semaine après le traitement*

70

0,5 (5,6)

67

7,6 (6,7)

120e semaine après le traitement*

52

2,4 (5,2)

63

9,1 (7,8)

180e semaine après le traitement

39

3,5 (5,0)

s.o.§

s.o.§

240e semaine après le traitement

25

4,7 (5,1)

s.o.§

s.o.§

DMO de la hanche totale

 

60e semaine de traitement

113

-2,8 (3,1)

166

1,2 (2,8)

120e semaine de traitement

73

-5,4 (3,3)

108

2,2 (4,5)

240e semaine de traitement

28

-6,4 (5,6)

84

1,7 (5,7)

60e semaine après le traitement*

71

-2,5 (4,8)

67

2,0 (6,7)

120e semaine après le traitement*

52

-1,6 (5,0)

62

2,2 (7,0)

180e semaine après le traitement

39

-0,6 (5,2)

s.o.§

s.o.§

240e semaine après le traitement

25

0,3 (5,0)

s.o.§

s.o.§

DMO du col fémoral

 

60e semaine de traitement

113

-3,0 (4,2)

166

1,8 (3,6)

120e semaine de traitement

73

-5,3 (4,0)

108

2,8 (5,4)

240e semaine de traitement

28

-5,4 (6,2)

84

1,9 (6,5)

60e semaine après le traitement*

71

-3,3 (5,9)

67

2,1 (7,3)

120e semaine après le traitement*

52

-1,7 (5,7)

62

2,5 (7,8)

180e semaine après le traitement

39

-0,7 (5,9)

s.o.§

s.o.§

240e semaine après le traitement

25

-0,8 (6,2)

s.o.§

s.o.§

CMO du corps entier

 

60e semaine de traitement

112

0,9 (3,5)

165

4,4 (4,3)

120e semaine de traitement

73

1,3 (4,8)

109

7,5 (7,1)

240e semaine de traitement

28

3,6 (8,1)

85

9,3 (8,6)

60e semaine après le traitement*

67

3,7 (5,3)

66

11,5 (9,9)

120e semaine après le traitement*

50

5,3 (7,0)

62

12,7 (10,1)

180e semaine après le traitement

39

6,1 (6,9)

s.o.§

s.o.§

240e semaine après le traitement

25

8,7 (6,1)

s.o.§

s.o.§

CMO de la colonne lombaire

 

60e semaine de traitement

114

-2,68 (3,91)

167

5,98 (5,43)

120e semaine de traitement

73

-2,11 (5,49)

109

9,62 (9,36)

240e semaine de traitement

27

-0,27 (8,32)

84

12,44 (12,32)

CMO de la hanche totale

 

60e semaine de traitement

113

-1,52 (4,23)

166

2,67 (3,79)

120e semaine de traitement

73

-4,20 (4,78)

108

4,03 (5,78)

240e semaine de traitement

28

-4,94 (8,15)

84

3,05 (6,86)

CMO du col fémoral

 

60e semaine de traitement

113

-2,83 (5,41)

166

2,92 (4,95)

120e semaine de traitement

73

-4,45 (5,70)

108

4,11 (7,11)

240e semaine de traitement

28

-5,26 (7,21)

84

3,72 (9,39)

En plus de présenter les résultats ayant trait à la DMO, le tableau 2 montre le pourcentage de variation (par rapport au départ) du contenu minéral osseux (CMO). Le CMO du corps entier reflète la totalité du contenu minéral du squelette. Contrairement au squelette de la femme adulte, le squelette de l’adolescente se développe. Par conséquent, bien que l’examen des variations de la DMO soit généralement suffisant pour comprendre les effets chez la femme adulte, il convient d’évaluer à la fois la DMO et le CMO chez l’adolescente.

Les résultats du tableau 2 indiquent que, dans le groupe Depo-Provera, le CMO moyen de la colonne lombaire a diminué jusqu’à la 120e semaine, mais qu’il s’est ensuite accru pour s’approcher des valeurs initiales. Les CMO de la hanche et du col fémoral étaient inférieurs aux valeurs initiales à toutes les évaluations tandis que le CMO du corps entier était supérieur aux valeurs initiales à toutes les évaluations. Le CMO moyen dans le groupe témoin était supérieur aux valeurs initiales dans tous les endroits du squelette qui ont été évalués (y compris pour le corps entier) et à tous les temps d’évaluation.

Chez les sujets qui ont reçu au moins 4 injections par période de 60 semaines, la diminution moyenne de la DMO après 240 semaines était de 2,1 % dans la colonne lombaire, de 6,4 % dans l’ensemble de la hanche et de 5,4 % dans le col fémoral. Le suivi post-thérapeutique révèle qu’environ 1 an et 5 ans après l’arrêt du traitement, la DMO était revenue aux valeurs initiales dans la colonne lombaire et dans la hanche, respectivement. Quant à la DMO du col fémoral, elle était revenue aux valeurs initiales post-thérapeutiques après environ 5 ans. En revanche, les patientes non traitées et non appariées ont présenté des augmentations moyennes de la DMO de 6,4 %, de 1,7 % et de 1,9 % dans la colonne lombaire, l’ensemble de la hanche et le col fémoral, respectivement, à la 240e semaine.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’ostéoporose, y compris de fractures ostéoporotiques, chez des patientes traitées par DEPO-PROVERA. L’âge de ces patientes variait de 16 à 48 ans (voir Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Fonction corticosurrénale
La suppression clinique de la fonction corticosurrénale n'a pas été observée aux faibles doses utilisées pour la contraception (inhibition de l'ovulation).

Métabolisme glucidique
Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez certaines patientes recevant DEPO-PROVERA. Les mécanismes de cette diminution sont obscurs. C'est pourquoi les patientes diabétiques doivent être surveillées attentivement pendant le traitement par DEPO-PROVERA.

Rétention liquidienne
Du fait que les progestatifs peuvent causer une certaine rétention liquidienne, on doit surveiller de près les états pathologiques pouvant être influencés par ce facteur, tels que la migraine, l'asthme ou les dysfonctionnements cardiaque ou rénal.

Modifications du poids
Un gain de poids peut être associé à l’utilisation de DEPO-PROVERA (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques, Gain de poids). La majorité des études rapportent un gain de poids moyen de 5,4 lb (2,5 kg) à la fin de la première année, mais seulement 2 % des femmes ont interrompu le traitement en raison d'un gain de poids excessif. De nombreuses études indiquent que le gain de poids se produit principalement au cours de la première année d'utilisation. Cependant, il existe aussi des rapports indiquant une augmentation lente et progressive du poids qui peut atteindre en moyenne 8 lb (3,6 kg) à la fin de la deuxième année. Par contre, de 20 à 40 % des utilisatrices de DEPO-PROVERA perdent du poids au cours du traitement.

Appareil génito-urinaire

Irrégularités des saignements menstruels
Les perturbations des saignements menstruels sont fréquentes après l'administration de DEPO-PROVERA. Cela se manifeste par des saignements ou des saignotements irréguliers ou imprévisibles et, plus rarement, des saignements abondants ou continus. En cas de saignements vaginaux non diagnostiqués ou si des saignements anormaux persistent ou s'aggravent, il faut prendre les mesures diagnostiques qui s'imposent, pour écarter l'éventualité d'une affection organique, et amorcer au besoin un traitement approprié.

Avec le temps, les irrégularités menstruelles font généralement place à l'aménorrhée. Après une première année d'utilisation de DEPO-PROVERA, environ 55 % des utilisatrices étaient aménorrhéiques, chiffre qui a atteint 68 % après 2 années d’utilisation.

L'effet contraceptif prolongé consécutif à l'injection intramusculaire de DEPO-PROVERA peut retarder ou rendre difficile à prévoir la réapparition des règles. C’est pourquoi DEPO-PROVERA n'est pas recommandé pour le traitement de l'aménorrhée secondaire ou des saignements utérins fonctionnels. Pour ces affections, on recommande plutôt un traitement par un progestatif administré par voie orale.

Hématologie

Des cas de thromboembolie artérielle et veineuse ont été signalés après la commercialisation du produit par des femmes utilisant DEPO-PROVERA (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). On ignore si, d’une façon générale, le risque de thromboembolie artérielle et veineuse est différent chez les utilisatrices de DEPO-PROVERA par rapport aux non-utilisatrices.

Parmi les facteurs de risque généraux de thromboembolie veineuse (TEV), mentionnons les suivants : antécédents personnels ou familiaux (la survenue d’une TEV chez un parent de premier degré à un âge relativement jeune peut révéler une prédisposition génétique), obésité importante (indice de masse corporelle > 30 kg/m2) et lupus érythémateux disséminé. Le risque de TEV augmente également avec l’âge et l’usage du tabac, et peut être accru temporairement en cas d’immobilisation prolongée, d’intervention chirurgicale importante ou de traumatisme.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Il faut effectuer régulièrement des tests de la fonction hépatique en cas de suspicion ou de risque de maladie hépatique. Le médecin doit surveiller les manifestations précoces d’insuffisance hépatique. En cas de trouble hépatique, voire de suspicion de problème, le traitement doit être interrompu. L'état de santé de la patiente doit ensuite être réévalué à intervalles appropriés. En cas d’ictère, il faut envisager l’interruption du traitement.

Chez les patientes qui ont présenté un ictère, y compris un ictère cholestatique lors d'une grossesse ou de la prise de contraceptifs oraux, l’utilisation de contraceptifs hormonaux ne doit s’effectuer qu’avec extrême prudence et sous surveillance étroite.

Système immunitaire

Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été occasionnellement rapportées chez des patientes traitées par DEPO-PROVERA. En cas de réaction anaphylactique, un traitement approprié doit être appliqué. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent un traitement médical d'urgence.

Système nerveux

Troubles du SNC et convulsions
Quelques cas de convulsions ont été signalés chez des patientes traitées par DEPO-PROVERA. On n’a pas établi de lien clair entre ces troubles et l’utilisation de DEPO-PROVERA ou des troubles préexistants. Les femmes atteintes de troubles convulsifs, y compris l’épilepsie, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Migraines et céphalées
Advenant l’apparition ou l’exacerbation de migraines ou l’apparition de céphalées ayant une présentation nouvelle et survenant de manière récurrente, persistante ou intense, il faut cesser l’administration des contraceptifs hormonaux et évaluer la cause de ces manifestations.

Chez les femmes qui souffrent de migraines, la prise de contraceptifs hormonaux peut augmenter le risque d’AVC (voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction visuelle

Troubles oculaires
Il faut interrompre l’administration du médicament en attendant un examen, si on observe une perte soudaine partielle ou complète de la vue ou un déclenchement soudain de proptose, de diplopie ou de migraines. Si l'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, il faut cesser l’administration du médicament.

Considérations périopératoires

Dans la mesure du possible, il faut cesser l’utilisation des contraceptifs hormonaux et recourir à une autre méthode contraceptive au moins 4 semaines avant toute intervention chirurgicale non urgente pouvant accroître le risque de thromboembolie, ainsi que pendant les périodes d’immobilisation prolongée. Après une intervention chirurgicale ou une immobilisation prolongée, l’utilisation des contraceptifs hormonaux ne doit être reprise qu’au moment des premières règles suivant l’obtention du congé de l’hôpital ou le retour à la mobilité normale.

Facultés mentales

Les femmes ayant des antécédents de dépression doivent être surveillées attentivement, et l’administration du médicament doit être interrompue si une dépression grave réapparaît. Certaines femmes peuvent se plaindre de dépression de type prémenstruel pendant le traitement par DEPO-PROVERA.

Fonction sexuelle/reproduction

Retour de la fécondité
Aucune preuve n'indique que DEPO-PROVERA pourrait provoquer la stérilité. Une étude de grande envergure sur le retour de la fécondité montre que les femmes concevaient en moyenne 9 mois après la dernière injection, soit 5,5 mois après l'interruption du traitement (l'interruption du traitement est considérée comme se produisant 15 semaines après la dernière injection). De plus, il n'y a pas de différence significative avec les autres méthodes contraceptives en ce qui concerne le nombre d'utilisatrices qui conçoivent dans les 2 ans qui suivent l'interruption du recours à leur méthode de contraception (92 % des utilisatrices de DEPO-PROVERA concevaient dans les 2 ans après l'interruption contre 93 % pour le stérilet et 95 % pour les contraceptifs oraux). Il convient de communiquer ces renseignements aux femmes qui désirent concevoir dans l’année ou les 2 années qui suivent.

Dans certains cas, des femmes n'ont pas réussi à concevoir après l'interruption des injections de DEPO-PROVERA. Il est jusqu'ici impossible de savoir si DEPO-PROVERA ou d'autres facteurs sont responsables d'une modification de la capacité de concevoir. Il existe de nombreuses raisons pour de tels changements, dont l'avancement en âge et le déclenchement de la ménopause. Le taux d’infertilité dans la population en général est de 7 %.

Grossesse ectopique
Les médecins doivent envisager la possibilité de grossesse ectopique chez les femmes utilisant DEPO-PROVERA qui se plaignent de douleurs abdominales intenses.

Populations particulières

Femmes enceintes
Pour être d’autant plus sûr que la patiente n'est pas enceinte au moment de l'administration de la première injection, il est recommandé de l’administrer uniquement pendant les 5 premiers jours d'une période menstruelle normale ou uniquement dans les 5 premiers jours du post-partum, si la mère n'allaite pas son bébé (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Les bébés issus d'une grossesse accidentelle survenue 1 ou 2 mois après l'injection de DEPO-PROVERA peuvent présenter une augmentation du risque de faible poids à la naissance, lequel à son tour est associé à une augmentation du risque de mortalité néonatale. Le risque attribuable est cependant faible, car de telles grossesses sont peu fréquentes.

Une augmentation significative de l'incidence de polysyndactylie et d'anomalies chromosomiques a été observée sur des nourrissons d'utilisatrices de DEPO-PROVERA, ce problème étant le plus marqué chez les utilisatrices âgées de moins de 30 ans. La nature indépendante de ces anomalies, l'absence de confirmation par d'autres études, l'intervalle entre l'exposition à DEPO-PROVERA et la conception et enfin, l'effet de hasard dû aux multiples comparaisons statistiques rendent une association de cause à effet improbable.

Les enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone in utero que l'on a suivis jusqu'à l'adolescence ne présentaient aucun signe d'effets indésirables quelconques sur leur santé, y compris leur développement physique, intellectuel, sexuel ou social.

Plusieurs rapports suggèrent une association entre l'exposition intra-utérine aux médicaments progestatifs au cours du premier trimestre de grossesse et des malformations génitales des fœtus mâles ou femelles. Le risque d'hypospadias (de 5 à 8 cas pour 1000 naissances de garçons dans la population générale) pourrait pratiquement doubler avec l'exposition à ces médicaments. Bien que l'on ne dispose pas de données suffisantes pour quantifier le risque des fœtus femelles exposés aux médicaments, il semblerait que certains de ces médicaments induisent une légère masculinisation des organes génitaux externes des fœtus femelles. Étant donné cette situation, il serait prudent d’éviter les progestatifs au cours du premier trimestre de grossesse.

La relation causale entre DEPO-PROVERA et l’apparition de troubles thrombotiques ou thromboemboliques n’a pas été déterminée. Cela dit, après la commercialisation du médicament, on a signalé des manifestations indésirables cérébrovasculaires, cardiovasculaires et thromboemboliques qui se sont produites de 48 heures à 2 mois après l’accouchement. Dans la mesure du possible, il faut encourager les femmes à utiliser une méthode de contraception qui n’accroît par le risque de survenue des manifestations indésirables susmentionnées au cours des trois premiers mois du post-partum.

Femmes qui allaitent
Des quantités mesurables de progestatif ont été détectées dans le lait de mères recevant DEPO-PROVERA. Deux études ont indiqué que la quantité maximale d'acétate de médroxyprogestérone pouvant être ingérée par un nourrisson dont la mère reçoit DEPO-PROVERA comme contraceptif serait d'environ 1,0 à 1,5µg/jour (soit 0,0015 mg/jour, 0,045 mg/mois ou 0,27 mg/6 mois, c.-à-d. 0,05 mg/kg sur une période de 6 mois pour un bébé de 5,5 kg). Si les propriétés d'absorption du nourrisson et de l'adulte sont comparables, cette quantité serait trop faible pour inhiber la fonction hypophysaire du nourrisson. On n’a rapporté aucun effet indésirable lié à l’allaitement en soi ou au développement du nourrisson dans les études au cours desquelles le traitement par DEPO-PROVERA avait été mis en route 1 à 4 jours après la naissance, 7 jours après celle-ci ou dans les 6 semaines suivant la venue au monde du bébé.

Chez les mères qui allaitent traitées par DEPO-PROVERA, la composition, la quantité et la qualité du lait ne sont pas altérées.

Jusqu'à ce jour, aucun effet indésirable n'a été observé chez des enfants dont les mères utilisaient DEPO-PROVERA pendant l'allaitement. Une étude portant sur des enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone, dont les durées médianes d'observation étaient de 14 à 16 ans, n'a fourni aucune preuve d'effet indésirable sur la croissance physique, le développement mental et le développement de l’état de santé général des enfants. Cependant, les effets à long terme sur l'enfant ne sont pas totalement compris. Il est donc recommandé d’attendre à la 6e semaine du post-partum pour amorcer l’administration de DEPO-PROVERA chez une mère qui allaite, afin de ne pas exposer le nouveau-né aux hormones stéroïdes. La femme doit soupeser avec son médecin les risques de grossesse par rapport aux risques que pose pour son enfant l’utilisation de DEPO-PROVERA pendant l’allaitement, afin de déterminer ce qui lui convient le mieux. Cette discussion doit tenir compte du fait que des cas d’insuffisance pondérale à la naissance et de troubles de l’alimentation néonataux ont été signalés après la commercialisation du médicament chez les bébés dont la mère prenait DEPO-PROVERA pendant l’allaitement.

Enfants
DEPO-PROVERA ne doit pas être utilisé avant la ménarche (voir CONTRE-INDICATIONS). DEPO-PROVERA ne devrait être prescrit aux adolescentes que si les autres méthodes de contraception ont été jugées inappropriées ou inacceptables, car on ne connaît pas les effets à long terme de la perte osseuse occasionnée par ce produit durant la période critique de l’accrétion osseuse.

Autres
Chez les femmes en périménopause, l'âge ne constitue pas un facteur limitatif absolu, bien qu'un traitement progestatif puisse masquer le déclenchement du climatère.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Avant d'utiliser DEPO PROVERA, il faut obtenir une anamnèse détaillée et effectuer un examen physique complet comprenant la mesure de la tension artérielle ainsi que l’examen des seins, du foie, des extrémités et des organes pelviens. On doit aussi réaliser un test de Papanicolaou chez les femmes actives sexuellement. On doit revoir la patiente une première fois 3 mois après la mise en route du traitement et effectuer un examen de suivi au moins 1 fois l’an par la suite, ou plus souvent si l’état de la patiente le justifie. Les femmes qui ont de lourds antécédents familiaux de cancer du sein ou qui présentent des nodules mammaires doivent être suivies plus étroitement. À chaque visite annuelle, l'examen doit comprendre tous les tests effectués lors de la visite initiale (consulter la liste ci-haut ou les recommandations du Groupe d'étude canadien sur l'examen médical périodique).

Une surveillance de la densité minérale osseuse (DMO) s’impose suivant l’utilisation de DEPO-PROVERA pendant plus de 2 ans, ou avant, si cela s’avère approprié sur le plan clinique. Chez les adolescentes, l’interprétation des résultats ayant trait à la DMO doit être faite en fonction de l’âge de la patiente et de la maturité de son squelette. Il faut remettre en question le traitement par DEPO-PROVERA si l’on constate une perte significative de DMO (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Perte de densité minérale osseuse).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables suivants ont été associés à l'utilisation de DEPO-PROVERA :

A) Irrégularités menstruelles
L'un des effets indésirables le plus couramment associé à l'utilisation de DEPO-PROVERA pour la contraception est la perturbation des saignements menstruels. Cela se manifeste par des saignements ou des saignotements irréguliers ou imprévisibles ou, plus rarement, par des saignements abondants ou continus.

B) Effets indésirables non menstruels
Après les modifications menstruelles, les effets indésirables les plus courants sont le gain de poids, les céphalées et les malaises abdominaux.

Dans quelques cas, on a observé des séquelles indésirables au point d'injection comme une tuméfaction résiduelle, un changement de couleur de la peau ou un abcès stérile.

De rares cas de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été signalés.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Dans les études cliniques portant sur 3905 femmes recevant DEPO-PROVERA tous les 3 mois, on a enregistré un total de 8467 rapports d'effets indésirables. Les céphalées, les troubles abdominaux, la nervosité, les étourdissements et la baisse de la libido ont été signalés par plus de 5 % des patientes. La thrombophlébite a été signalée par 4 femmes (0,10 %).

A. Totalité des effets indésirables
Le tableau 3 présente une liste des effets indésirables signalés, le nombre de fois que chaque effet indésirable a été signalé et le pourcentage de patientes ayant signalé chaque effet indésirable. Le tableau 4 présente le nombre d'effets indésirables signalés par mois et le nombre de rapports d'effets indésirables pour 100 patientes « exposées » par mois.

TABLEAU 3

DEPO-PROVERA TOUS LES 90 JOURS – EFFETS INDÉSIRABLES

Symptôme

Nbre de fois signalé

Nbre de femmes l’ayant signalé

% de femmes (n = 3905)

Céphalées

2187

682

17,46

Troubles abdominaux

990             

463            

11,85

Nervosité

1143

451

11,55

Étourdissements

411

232

5,94

Baisse de la libido

541

225

5,76

Asthénie

321

177

4,53

Douleurs des membres et de veines variqueuses

311

152

3,89

Nausées

209

138

3,53

Pertes vaginales

178

120

3,07

Gonflement et hypersensibilité des seins

188

114

2,92

Ballonnements

170

94

2,41

Œdème périphérique

170

87

2,22

Maux de dos

131

87

2,22

Dysménorrhée

95

69

1,77

Dépression

100

62

1,59

Acné

72

48

1,23

Prurit vulvaire

67

48

1,23

Arrêt de la pousse des cheveux/poils, alopécie

108

46

1,18

Éruptions cutanées

78

41

1,05

Bouffées de chaleur

51

40

1,02

Insomnie

54

38

0,97

Infections uro-génitales

45

34

0,87

Inconfort oculaire

45

33

0,85

Anorexie

37

29

0,74

Augmentation de l’appétit

37

28

0,72

Douleurs thoraciques

33

28

0,72

Dysurie

39

28

0,72

Diarrhée

28

25

0,64

Brûlures d'estomac

26

23

0,59

Galactorrhée

40

22

0,56

Prurit

28

22

0,56

Curetage à cause de saignements

21

21

0,54

Douleurs

25

19

0,49

Somnolence/assoupissement

23

19

0,49

Dyspareunie

21

17

0,43

Dyspnée

30

17

0,43

Gonflement abdominal

25

17

0,43

Réactions allergiques

21

15

0,38

Chloasma

26

13

0,33

Vomissements

16

12

0,31

Constipation

19

11

0,28

Tachycardie

11

10

0,26

Troubles hépatiques non spécifiés, fonction hépatique altérée

14

10

0,26

Hirsutisme

13

10

0,26

Mictions fréquentes

11

10

0,26

Paresthésie, troubles sensoriels

13

9

0,23

Selon le tableau 4, 1135 (13,40 %) du total de 8467 rapports d'effets indésirables ont été signalés au cours de la période suivant la première injection (90 jours). On a rapporté 2070 effets indésirables (24,45 %) durant les 2 premières périodes d'injection (180 premiers jours), 2826 effets indésirables (33,38 %) durant les 3 premières périodes (270 premiers jours) et 3536 effets (41,75 %) durant les 4 premières périodes d'injection (360 premiers jours). Le nombre de patientes n'ayant rapporté aucun effet indésirable était de 2117 (54,2 %).

TABLEAU 4

DEPO-PROVERA TOUS LES 90 JOURS – EFFETS INDÉSIRABLES (PAR MOIS)

Mois

Nbre de patientes participant au mois indiqué

Nbre de rapports

Nbre de rapports/ 100 patientes

1

3905

355

9,09

2

3670

373

10,16

3

3571

407

11,40

4

3294

290

8,80

5

3084

283

9,18

6

3004

362

12,05

7

2792

249

8,91

8

2634

218

8,28

9

2579

289

11,22

10

2419

224

9,26

11

2299

220

9,57

12

2253

266

11,81

15

1872

212

11,32

18

1659

225

13,56

21

1485

198

13,33

24

1344

194

14,43

27

1180

155

13,14

30

1037

124

11,96

33

927

127

13,70

36

827

128

15,48

39

722

112

15,51

42

664

99

14,91

45

573

84

14,66

48

474

45

9,49

51

412

52

12,62

54

350

46

13,14

57

305

44

14,43

60

263

23

8,75

63

227

19

8,37

66

201

20

9,95

69

184

17

9,24

72

157

17

10,83

75

118

12

 9,32

78

91

16

17,58

81

49

3

6,12

84

1

0

0,00

Saignements
Au cours d’études américaines portant sur 3905 femmes recevant DEPO-PROVERA tous les 3 mois, on a fréquemment signalé des saignements ou des saignotements imprévisibles pendant les premiers cycles menstruels; ils ont diminué progressivement en fréquence, en durée et en quantité. Après 1 année d’utilisation, 55 % des utilisatrices étaient aménorrhéiques; ce taux atteignait 68 % après 2 années d’utilisation. Les saignements ou les saignotements ont persisté pendant plus de 10 jours par mois chez à peu près 12 % des utilisatrices. Environ 1 à 2 % des utilisatrices ont présenté des saignements anormalement abondants ou prolongés.

Comme l’illustre le tableau ci-dessous, le pourcentage de patientes ne présentant aucun saignement ni saignotement par mois (période de 30 jours) augmente au fil du temps à partir du début de l'étude.

Mois

Pourcentage de patientes n'ayant aucun
saignement ni saignotement

3

29,3

12

54,6

24

67,7

36

73,8

48

75,5

60

79,3

72

78,9

Le tableau suivant présente, pour chaque période d'injection de 90 jours, le pourcentage de jours où les patientes ont présenté des saignements et/ou des saignotements.

Période d'injection

Mois

Pourcentage de jours où les patientes
ont présenté des saignements et/ou des
saignotements

Première

1 - 3

25,7

Quatrième

10 - 12

11,8

Huitième

22 - 24

6,8

Douzième

34 - 36

4,8

Seizième

46 - 48

4,3

Vingtième

58 - 60

4,1

Vingt-quatrième

70 - 72

4,3

Cent quatre-vingt-quatorze (194) patientes n'ont signalé aucun saignement ni saignotement depuis la première injection jusqu'à la fin de leur participation à l'étude. Le nombre médian de jours sans saignement ni saignotement chez ce sous-groupe de femmes était de 120. Le nombre minimal de jours sans saignement ni saignotement était de 30 et le nombre maximal, de 1674.

Treize (13) patientes ont signalé des saignements et/ou des saignotements chaque jour depuis la première injection jusqu'à la fin de leur participation à l'étude.

Gain de poids
Au cours d’études américaines portant sur 3905 femmes recevant DEPO-PROVERA tous les 3 mois, on signale un gain de poids moyen de 5,4 lb (2,5 kg) à la fin de la première année, mais seulement 2 % des femmes ont interrompu le traitement en raison d'un gain de poids excessif. De nombreuses études indiquent que le gain de poids se produit principalement au cours de la première année d'utilisation. Cependant, il existe aussi des rapports indiquant une augmentation de poids lente et soutenue pouvant atteindre en moyenne 8 lb (3,6 kg) à la fin de la deuxième année. Par contre, de 20 à 40 % des utilisatrices de DEPO-PROVERA perdent du poids au cours du traitement.

Une proportion bien supérieure de patientes ont subi une augmentation plutôt qu'une diminution de poids de plus de 15 livres. Les modifications de poids moyennes (en livres) par rapport au début du traitement étaient les suivantes :

Mois

Augmentation du poids
(livres)

n

12

5,4

1644

24

8,1

960

36

11,3

567

48

13,8

282

60

14,1

150

72

16,5

109

Résultats des épreuves de laboratoire
Des épreuves de laboratoire ont été effectuées chez un échantillon de femmes plutôt que chez l’ensemble des participantes. On n’a observé aucune modification cliniquement significative des paramètres mesurés (valeurs hématologiques, urinaires et sériques).

Le nombre de femmes ayant subi un test de Papanicolaou au début de l'étude était de 2052. Dix patientes ont abandonné l'étude à cause d'un frottis de stade IV et 4, à cause d'un frottis de stade III.

B) Effets indésirables non menstruels
Les taux de survenue des effets indésirables non menstruels, rapportés lors d’études américaines portant sur 3905 femmes recevant DEPO-PROVERA tous les 3 mois, sont indiqués ci-dessous. Un total de 2253 femmes ont participé à l'étude pendant 12 mois ou plus; 827 femmes ont participé à l'étude pendant 36 mois ou plus. Le nombre total de mois-patientes d'expérience était de 82 384. Un total de 2117 femmes parmi les 3905 (54 %) n'ont signalé aucun effet indésirable.

NATURE DE L’EFFET

LISTE DES EFFETS

* SAP = sans autres précisions
Troubles généraux et atteinte au point d’administration

Asthénie (5 %)

Œdème périphérique (2 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : enflure axillaire, douleur, frissons, soif excessive, fièvre, douleur au point d’injection.

Troubles sanguins et lymphatiques

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : anémie, dyscrasie sanguine.

Troubles cardiaques

Douleur thoracique, tachycardie (0,2 à 1 %)

Troubles de la vue

Inconfort oculaire (0,2 à 1 %)

Troubles digestifs

Troubles abdominaux (12 %)

Nausées (4 %)

Ballonnements (2 %)

Anorexie, augmentation de l'appétit, diarrhée,

brûlures d'estomac, gonflement abdominal,

vomissements, constipation (0,2 à 1 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus

chez moins de 1 % des patientes : troubles

digestifs, saignement rectal.

Troubles hépatiques et biliaires

Troubles hépatiques SAP*, altération de la fonction hépatique (0,2 à 1 %)

L’effet indésirable suivant est survenu chez moins de 1 % des patientes : ictère.

Troubles immunitaires

Réactions allergiques (0,2 à 1 %)

Infections et infestations

Infection urogénitale (0,2 à 1 %)

Troubles de l’appareil locomoteur et des tissus conjonctifs

Maux de dos (2 %)

Douleur dans les membres (4 %)

Crampes dans les jambes, arthralgie (1 à 5 %)

L’effet indésirable suivant est survenu

chez moins de 1 % des patientes : ostéoporose.

Néoplasmes (bénins, malins et non précisés, kystes et polypes compris) :

Les effets indésirables suivants sont survenus

chez moins de 1 % des patientes : cancer du sein, cancer du col de l’utérus.

Troubles du système nerveux

Céphalées (17 %)

Étourdissements (6 %)

Somnolence ou assoupissement, paresthésie,

troubles sensoriels (0,2 à 1 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : syncope, convulsions, paralysie, paralysie faciale.

Troubles prénatals, périnatals et puerpéraux : 

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : grossesse accidentelle, sensation d’être enceinte.

Troubles mentaux

Nervosité (12 %)

Baisse de la libido (6 %)

Dépression (2 %)

Anorgasmie (1 à 5 %)

Insomnie (0,2 à 1 %)

L’effet indésirable suivant est survenu chez moins de

1 % des patientes : augmentation de la libido.

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie, mictions fréquentes (0,2 à 1 %)

Troubles des seins et de l’appareil reproducteur

Gonflement/hypersensibilité des seins (3 %)

Écoulement vaginal (3 %)

Leucorrhée (1 à 5 %)

Douleur pelvienne (1 à 5 %)

Vaginite (1 à 5 %)

Dysménorrhée (2 %)

Prurit vulvaire (1 %)

Galactorrhée, saignements nécessitant un curetage,

dyspareunie (0,2 à 1 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : modification du volume des seins, bosses dans les seins ou saignement des mamelons, absence de lactation, kystes vaginaux, absence de retour de la fécondité, hyperplasie utérine.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée (0,2 à 1 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : asthme, enrouement, embole pulmonaire.

Atteintes cutanées ou sous-cutanées

Acné, alopécie, éruption (1 %)

Hirsutisme, prurit (0,2 à 1 %)

Urticaire (0,2 à 1 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : mélasme, chloasma, sclérodermie, transpiration excessive, odeur corporelle, peau sèche.

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur (1 %)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez moins de 1 % des patientes : varices, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’ostéoporose, y compris de fractures ostéoporotiques, chez des patientes traitées par DEPO-PROVERA. L’âge de ces patientes variait de 16 à 48 ans. Les autres effets signalés dans le cadre de la pharmacovigilance, quelles qu’en soient la cause et la fréquence, sont énumérés ci-dessous. Soulignons que la nature de la pharmacovigilance est telle qu’il est difficile de déterminer si les effets signalés sont véritablement imputables à DEPO-PROVERA.

Troubles sanguins et lymphatiques : anémie hémolytique, trouble hémorragique, crise drépanocytaire, infarctus splénique, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique.

Troubles cardiaques : bradycardie, infarctus du myocarde, palpitations, péricardite, éventuelle exacerbation du syndrome du QT long (d’issue mortelle), tachycardie supraventriculaire.

Troubles congénitaux et génétiques : porphyrie aiguë; suivant l’échec de la contraception : trisomie 21, trisomie 16, syndrome de Turner.

Troubles auriculaires et labyrinthiques : modification de l’ouïe, acouphènes, vertiges.

Troubles endocriniens : insuffisance surrénale (SAP), aspect cushingoïde, déficit estrogénique, hyperthyroïdie, hypoglycémie, hypopituitarisme, hypothyroïdie, thyroïdite.

Troubles oculaires : œdème maculaire, neuropathie ischémique optique, névrite optique, œdème papillaire, ptose, occlusion veineuse rétinienne, perte de vision, modifications de la vision.

Troubles digestifs : pancréatite aiguë, dysphagie, infarctus intestinal, ulcération buccale, vésication de la muqueuse buccale, hypertrophie des glandes salivaires.

Troubles généraux et atteinte au point d’administration : fatigue, réactions au point d’injection (y compris enflure, éruption cutanée, plaie, nécrose, œdème, infection, abcès), douleur ou sensibilité au point d’injection, atrophie ou dépression cutanée ou cicatrice persistante au point d’injection, nodule ou bosse au point d’injection, malaise, syndrome de mort subite du nourrisson (exposition intra-utérine).

Troubles hépatobiliaires : cholangite, cholélithiase, troubles de la vésicule biliaire, hépatite, hépatomégalie, ictère obstructif, insuffisance hépatique (d’issue mortelle).

Troubles immunitaires : réaction anaphylactique (mortelle dans de rares cas), hypersensibilité.

Infections et infestations : salpingite, septicémie, abcès vulvaire.

Anomalies des résultats d’examens : baisse de la tension artérielle, du taux sanguin d’acide folique et des taux de facteur X (coagulation), d’estrogènes et de testostérone; augmentation de la créatininémie et des taux d’alanine aminotransférase, de phosphatase alcaline, de créatine phosphokinase et de triglycérides; hypernatrémie, hypokaliémie, élévation de la tension artérielle, leucocytose, perte de poids.

Troubles du métabolisme et de l’alimentation : cachexie, soif excessive.

Troubles de l’appareil locomoteur, des tissus conjonctifs et des os : enflure des articulations, faiblesse musculaire, myalgie, ostéonécrose.

Néoplasmes (bénins, malins et non précisés) : leucémie aiguë, tumeur bénigne du sein, môle hydatiforme bénigne, adénofibrome du sein, maladie de Hodgkin, tumeur rénale, mélanome malin, méningiome, neurofibrome, cancer des ovaires, cancer épidermoïde du col de l'utérus, léiomyome utérin.

Troubles du système nerveux : amnésie, anosmie, ataxie, trouble de l’équilibre, hypertension intracrânienne bénigne, hémorragie cérébrale, ischémie/infarctus cérébral, thrombose veineuse cérébrale, accident vasculaire cérébral, confusion, dysarthrie, dysgueusie, perte de mémoire, migraine, myoclonie, parkinsonisme, convulsions, trouble de la parole, AVC (d’issue mortelle), paralysie du nerf moteur oculaire, accès ischémique transitoire, tremblements.

Troubles prénatals, périnatals et puerpéraux : exposition intra-utérine : anomalie des organes génitaux, anencéphalie, hémorragie ante partum, œuf clair, fente palatine, malformation adénomatoïde congénitale, hernie diaphragmatique congénitale, anomalies cardiaques congénitales, mégacôlon congénital, malformation de l’oreille (SAP), grossesse ectopique, atrésie de l’œsophage, anasarque fœtoplacentaire, hydrocéphalie, hypospadias, retard de croissance intra-utérine, difformité des membres, microcéphalie, rétention fœtale, polydactylie, hydramnios, prématurité, artère ombilicale unique, malformation crânienne, spina bifida, fausse couche, mortinatalité, pied bot, fistule trachéo-œsophagienne.

Troubles mentaux : psychose aiguë, agitation, anxiété, trouble d’hyperactivité/déficit de l’attention, dysphémie, trouble de l’alimentation, irritabilité, sautes d’humeur, paranoïa, tendances suicidaires.

Troubles rénaux et urinaires : néphrite interstitielle, néphrolithiase, syndrome néphrotique, protéinurie, infarctus rénal, rétention urinaire.

Troubles des seins et de l’appareil reproducteur : dysplasie cervicale, mastose sclérokystique, ménorragie, kyste de l’ovaire, ménopause précoce, kyste de l’utérus, dysplasie vaginale, vésiculation de la muqueuse vaginale.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : syndrome de détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, épistaxis, œdème laryngé, laryngospasme, œdème oropharyngé.

Atteintes cutanées ou sous-cutanées : œdème angioneurotique, érythème polymorphe, érythème noueux, œdème du visage, lipodystrophie acquise, aggravation de la porphyrie.

Troubles vasculaires : thrombose artérielle, embolie, purpura rhumatoïde, hypotension orthostatique, thrombose veineuse (mortelle dans de rares cas).

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

In vitro, l’acétate de médroxyprogestérone subit principalement une hydroxylation catalysée par la CYP3A452,53. On ignore quels sont les effets cliniques des inducteurs et des inhibiteurs de cette isoenzyme sur l’acétate de médroxyprogestérone, puisque l’on n’a pas mené d’études sur les interactions médicamenteuses visant précisément à évaluer de tels effets.

Les résultats d’une étude indiquent que l’administration intramusculaire d’acétate de médroxyprogestérone peut induire ou activer la CYP3A4 et ainsi augmenter la biotransformation de nombreux substrats de cette isoenzyme.

Interactions médicament-médicament

Aminoglutéthimide : L'aminoglutéthimide administré en concomitance avec DEPO-PROVERA (acétate de médroxyprogestérone) peut réduire de façon significative la concentration sérique d'AMP. Les utilisatrices de DEPO-PROVERA doivent être prévenues de la possibilité de réduction d'efficacité du produit lorsqu'il est utilisé en concomitance avec l'aminoglutéthimide ou un médicament apparenté à celui-ci.

Rifampicine : La rifampicine peut augmenter la biotransformation des agents progestatifs d'origine exogène. On a observé que la noréthindrone était particulièrement affectée, une réduction de ses concentrations plasmatiques s’étant produite. La mesure dans laquelle la rifampicine peut altérer la biotransformation des autres progestatifs reste à déterminer; la possibilité d'une interaction doit être envisagée.

Interactions médicament-aliment

Aucune interaction n’a été établie avec des aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction n’a été établie avec des produits à base d’herbes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les résultats de certaines épreuves de la fonction endocrinienne, et peut-être également de la fonction hépatique, peuvent être modifiés pendant le traitement par DEPO-PROVERA . Par conséquent, advenant l’obtention de résultats anormaux chez une femme prenant DEPO-PROVERA , il est recommandé de répéter ces épreuves de 6 à 12 mois après le retrait du médicament.

Le chimiste clinicien ou le pathologiste à qui l’on soumet des échantillons de sang ou de tissus aux fins d’une épreuve diagnostique ou d’analyses biochimiques doit être informé que la patiente suit un traitement progestatif.

Les paramètres de laboratoire suivants peuvent être affectés par l'utilisation de DEPO-PROVERA :

  1. taux de gonadotrophine : inhibition du pic de LH au milieu du cycle;
  2. taux plasmatiques de progestérone : inhibition de l'ovulation et par conséquent du pic postovulatoire de progestérone;
  3. taux plasmatiques d'estrogènes : ne dépassent pas les concentrations correspondant à la première moitié de la phase proliférative;
  4. taux plasmatiques de cortisol : ne sont pas influencés de façon significative par la dose utilisée pour la contraception;
  5. test de tolérance au glucose : occasionnellement, on peut observer un certain degré d'intolérance au glucose;
  6. taux plasmatiques des lipides : on a observé une réduction du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (C-HDL) lors de certaines études; on n'a pas encore déterminé la signification clinique de cette observation;
  7. taux urinaires de prégnandiol. (Remarque : DEPO-PROVERA n’interfère pas avec le dosage de la gonadotrophine chorionique humaine [HCG], ni sur le plan chimique ni sur le plan pharmacologique.)

Posologie Et Mode D’administration

Posologie recommandée et réglage posologique

Contrôle des naissances :

La dose recommandée pour la contraception est de 150 mg de DEPO-PROVERA tous les 3 mois, administrée par injection intramusculaire profonde.

Pour mieux s'assurer que la femme n'est pas enceinte au moment de l'administration de la première injection, celle-ci doit être administrée uniquement au cours des 5 premiers jours d’une période menstruelle normale ou uniquement dans les 5 premiers jours du post-partum, si la mère n'allaite pas son bébé. Si la mère allaite, il faut discuter du risque de grossesse et des risques que présente l’utilisation de DEPO-PROVERA pour déterminer ce qui convient le mieux dans chaque cas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Lorsque le produit est administré dans les 5 premiers jours d’une période menstruelle normale, DEPO-PROVERA est efficace dès le jour de l'injection. Lorsque DEPO-PROVERA est administré plus tard dans le cycle menstruel, il peut ne pas être efficace pendant les 3 ou 4 premières semaines après l'injection, et une autre méthode de contraception (non hormonale) doit être utilisée pendant cette période.

Après une fausse couche ou un avortement thérapeutique du premier trimestre, la première injection est administrée normalement dans les 5 jours qui suivent la fin de la grossesse, et aucune précaution supplémentaire n'est nécessaire. Après un avortement plus tardif (deuxième trimestre), un délai supplémentaire est recommandé pour réduire le risque de saignements abondants et prolongés et, par conséquent, la première injection ne doit pas être administrée avant la 4e semaine qui suit l'intervention.

La femme doit recevoir les injections intramusculaires de routine à des intervalles de 10 à 13 semaines pour que l'efficacité contraceptive soit maintenue. L'intervalle entre les injections intramusculaires ne doit pas dépasser 13 semaines (3 mois).

Chez les patientes qui passent à DEPO-PROVERA après avoir utilisé une autre méthode de contraception, DEPO-PROVERA doit être administré de manière à assurer la continuité de la contraception, en tenant compte du mode d’action de chacune des méthodes (p. ex., les patientes qui prenaient un contraceptif oral doivent recevoir leur première injection de DEPO-PROVERA dans les 7 jours qui suivent la prise du dernier comprimé actif).

Endométriose :
La dose recommandée de DEPO-PROVERA est de 50 mg par semaine ou de 100 mg toutes les 2 semaines, par voie intramusculaire, pendant au moins 6 mois. Il faut garder à l'esprit que le retour de l'ovulation peut être retardé après le traitement à cause de l'effet retard du médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Utilisation chez l’enfant :

DEPO-PROVERA ne doit pas être utilisé avant la ménarche (voir CONTRE-INDICATIONS).

Consultez la section MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Perte de densité minérale osseuse pour prendre connaissance des données acquises chez des adolescentes de 12 à 18 ans.

Dose oubliée

Si une injection de routine n'est pas administrée dans les 13 semaines suivant l'injection précédente, il faut effectuer un test de grossesse avant tout nouveau traitement par DEPO-PROVERA.

Administration

DEPO-PROVERA doit être administré par VOIE INTRAMUSCULAIRE UNIQUEMENT.

Immédiatement avant l'injection, il faut agiter vigoureusement la suspension stérile aqueuse afin qu’elle soit homogène.

Surdosage

Le surdosage peut entraîner une période d'aménorrhée d'une durée variable, parfois suivie de périodes menstruelles irrégulières pendant plusieurs cycles. L’administration de très fortes doses de DEPO-PROVERA (≥ 500 mg/jour) a été associée à des effets pseudo-corticostéroïdes et à l’apparition de symptômes cushingoïdes (p. ex., faciès lunaire et élévation de la tension artérielle). Il n'y a pas de traitement connu du surdosage.

Pour connaître la marche à suivre en cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Pharmacodynamie

DEPO-PROVERA (acétate de médroxyprogestérone) est un stéroïde progestatif de source naturelle (soja) à longue durée d'action. Sa longue durée d'action est le résultat d'une lente absorption à partir du point d'injection. DEPO-PROVERA ne contient pas d’estrogènes.

Pour la contraception, DEPO-PROVERA inhibe la sécrétion des gonadotrophines, cette inhibition empêchant à son tour la maturation folliculaire et l'ovulation et occasionnant un amincissement de l’endomètre. Des effets progestatifs supplémentaires peuvent également contribuer à l'efficacité contraceptive de DEPO-PROVERA , dont la transformation et l'entretien d'un endomètre hostile à l'implantation de l'œuf et l'épaississement de la glaire cervicale qui rend plus difficile la pénétration des spermatozoïdes dans le col de l'utérus.

Lorsque DEPO-PROVERA est administré par voie parentérale à des femmes présentant des taux adéquats d'estrogènes endogènes, il transforme l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire.

L’endométriose est un trouble estrogénodépendant survenant chez la femme en âge de procréer. Elle se caractérise par la présence de tissu pseudo-endométrial (glandes et stroma) en dehors de la muqueuse utérine. On croit que l’efficacité de DEPO-PROVERA contre l’endométriose est attribuable à plusieurs mécanismes, notamment l’inhibition de la production de gonadotrophine, l’induction de la décidualisation suivie de l’atrophie des implants endométriosiques, la prévention de la maturation folliculaire et de l’ovulation et enfin, la baisse du taux d’estrogènes circulants.

Pharmacocinétique

Tableau 5 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques de la suspension injectable d’acétate de médroxyprogestérone chez une population de femmes adultes

 

Cmax

t½ (h)

ASC0-4

Clairance

Volume de
distribution
*
non disponible

Dose unique de
150 mg par voie
i.m.

1 à 7 ng/mL

~ 1000

n.d.*

1600 à
4000 L/jour

20 ± 3 L

Absorption : Après l'administration intramusculaire, l'acétate de médroxyprogestérone est libéré lentement à partir du point d'injection, produisant ainsi un apport lent mais régulier de médicament et de substances liées au médicament dans la circulation sanguine. En moyenne, le délai nécessaire pour obtenir la concentration sanguine maximale d'acétate de médroxyprogestérone est de 4 à 20 jours. Après l'injection par voie intramusculaire d'une dose unique de 150 mg de DEPO-PROVERA, les concentrations d'acétate de médroxyprogestérone, mesurées par radio-immunodosage après extraction, augmentent pendant environ 3 semaines pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales de 1 à 7 ng/mL.

Les concentrations d'acétate de médroxyprogestérone circulant peuvent être détectées jusqu'à 7, voire 9 mois après l'injection. Une augmentation du volume injecté d'acétate de médroxyprogestérone produit une accélération du taux d'absorption et une augmentation des concentrations sériques. Cependant, la proportion absorbée n'est pas modifiée.

Distribution : L'acétate de médroxyprogestérone se lie aux protéines dans une proportion d’environ 90 à 95 %. Le volume de répartition est évalué à 20 ± 3 litres. L'AMP traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.

L’acétate de médroxyprogestérone se fixe principalement à l’albumine sérique; elle ne se fixe pas à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG).

Biotransformation : Le métabolite principal identifié de l'acétate de médroxyprogestérone est le 17-acétate de la 6α-méthyl-6β,17α,21-trihydroxyprégn-4-ène-3,20-dione, lequel est excrété dans l'urine. De nombreux autres métabolites ont été identifiés. Cependant, ceux-ci n'ont pas été bien quantifiés jusqu'ici. La biotransformation peut être influencée par la voie d'administration ainsi que par l'état physique du médicament.

Excrétion : La demi-vie terminale de l'acétate de médroxyprogestérone est d'environ 30 à 60 heures. La demi-vie d'élimination après l'injection intramusculaire est d'environ 6 semaines, reflétant l'absorption prolongée du médicament à partir du point d'injection intramusculaire. Les concentrations diminuent ensuite de façon exponentielle jusqu'à devenir indétectables (<100pg/mL) environ 120 à 200 jours après l'injection. La clairance plasmatique rapportée est d'environ 1600 à 4000 litres par jour. L'acétate de médroxyprogestérone (en tant que glycuroconjugué) est excrété principalement dans les selles, par l'intermédiaire de sécrétions biliaires.

Populations particulières et états pathologiques

Insuffisance hépatique : L'effet des maladies hépatiques sur la pharmacocinétique de DEPO-PROVERA est inconnu. Cela dit, l’acétate de médroxyprogestérone est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les hormones stéroïdes pourraient être faiblement métabolisées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : L'effet des maladies rénales sur la pharmacocinétique de DEPO-PROVERA est inconnu.

Stabilité Et Conservation

Protéger contre le gel. Conserver en position verticale à une température ambiante contrôlée de 15 à 30 oC. Agiter vigoureusement avant l'utilisation. Garder hors de la portée des enfants.

Présentation, Composition Et Conditionnement

Chaque mL de DEPO-PROVERA contient :

Ingrédients (mg)

50 mg/mL

150 mg/mL

Acétate de médroxyprogestérone

50

150

Polyéthylèneglycol 3350

28,8

28,9

Polysorbate 80

1,9

2,41

Chlorure de sodium

8,6

8,68

Parahydroxybenzoate de méthyle

1,3

1,37

Parahydroxybenzoate de propyle

0,14

0,15

Eau pour injection, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique

quantité
suffisante

quantité
suffisante

DEPO-PROVERA est offert en 2 concentrations.

50 mg/mL

Fioles de 5 mL

Usage unique seulement

150 mg/mL

Fioles de 1 mL

Boîtes de 1 et de 5 fioles

 

Numéro de contrôle : 198801
8 décembre 2016

Nouveautés

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