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CHAMPIX (tartrate de varénicline) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

L'efficacité de CHAMPIX dans la désaccoutumance au tabac serait le résultat de l’activité agoniste partielle de la varénicline au niveau des récepteurs nicotiniques α4β2 de l’acétylcholine (activité toutefois moindre que celle de la nicotine) et de sa capacité à empêcher simultanément la liaison de la nicotine avec ses récepteurs (activité antagoniste).

In vitro, la varénicline se lie avec une plus grande affinité aux récepteurs nicotiniques α4β2 qu’aux autres récepteurs nicotiniques courants (> 500 fois α3β4; > 3500 fois α7; > 20 000 fois α1βγδ) et aux transporteurs et récepteurs non nicotiniques (> 2000 fois).

Les études électrophysiologiques in vitro et les études neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline agit comme un agoniste partiel sur les récepteurs nicotiniques α4β2 de l’acétylcholine. En l’absence de nicotine, l’activité agoniste de la varénicline est significativement moindre que celle de la nicotine, mais néanmoins suffisante pour activer le système dopaminergique mésolimbique, qu’on soupçonne être le mécanisme neuronal sous-jacent à l’effet renforçateur du tabagisme et à la sensation gratifiante qu’il produit. En présence de nicotine, à qui elle livre concurrence pour les sites de liaison des récepteurs nicotiniques α4β2, la varénicline tire profit de sa plus grande affinité à l’égard de ces derniers pour empêcher la nicotine de les activer. Elle prévient du même coup la pleine stimulation du système dopaminergique mésolimbique.

La varénicline est aussi un agoniste partiel des récepteurs α3β4, mais un agoniste vrai des récepteurs α7 et 5-HT3.

La varénicline fait preuve d’une affinité modérée pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 (Ki = 350 nM), sur lesquels elle exerce une activité agoniste complète, quoique faible (CE50 = 0,96 μM). Les nausées qui surviennent peu de temps après l’administration de la varénicline, au moment où les concentrations gastro-intestinales s’annoncent temporairement élevées, pourraient être imputables à l’activation de ces récepteurs périphériques, mais aussi à celle des récepteurs nicotiniques α3β4 périphériques et/ou des récepteurs nicotiniques α4β2 centraux.

Pharmacocinétique

Tableau 7 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de la varénicline chez des fumeurs adultes (hommes et femmes)

 

Cmax

(ng/mL)

Tmaxb

(h)

ASC0-24

(ng·h/mL)

t½

(h)

 Clairancec

(L/h)

Volume de distributionc

(L)

1 mga 2 f.p.j.

9,22

(2,05)

3,00

[1,00 – 8,00]

194

(42,7)

33,0

(14,4)

10,4

(CV = 25 %)

337

(CV = 50 %)

aD’après 3 études portant sur l’administration de doses multiples (N = 103); N = 64; N = 46
bTmax médian [min.-max.]
cClairance apparente et volume de distribution central estimés à partir d’une analyse démographique des paramètres pharmacocinétiques fondée sur les données regroupées de 1878 sujets (dont 49,2 % de femmes); valeur type (coefficient de variation [CV] interindividuel)

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de varénicline sont habituellement atteintes de 3 à 4 heures après l’administration orale. L’état d’équilibre a été atteint en 4 jours après l’administration de doses orales multiples de varénicline à des volontaires sains. La varénicline présente une pharmacocinétique linéaire après l’administration d’une dose unique (0,1 à 3 mg) ou de doses répétées (1 à 3 mg/jour).

Une étude de bilan de masse a révélé que la varénicline est pratiquement tout absorbée après son administration par voie orale, et que sa biodisponibilité générale est élevée. La biodisponibilité de la varénicline par voie orale n’est pas modifiée par les aliments ni par le moment de la prise au cours de la journée.

Distribution : La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (≤ 20 %) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale.

Biotransformation : Le tartrate de varénicline subit très peu de transformations métaboliques, 92% environ de la dose administrée se retrouvant dans l’urine sous forme inchangée. Les types de métabolites (dans la circulation et l’urine) étaient semblables chez les fumeurs et les non-fumeurs. Les métabolites mineurs sont obtenus par glucuronidation (N-carbomyl), N-formylation et conjugaison avec un hexose.

Élimination : La demi-vie d’élimination du tartrate de varénicline est d’environ 24 heures. L’élimination de la varénicline se fait essentiellement par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire et par transport tubulaire actif par l’intermédiaire du transporteur de cations organiques OCT2.

Populations particulières et états pathologiques

Les études de pharmacocinétique et les analyses démographiques des paramètres pharmacocinétiques n’ont révélé aucune modification d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du tartrate de varénicline liée à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au fait de consommer ou non du tabac ou à l'utilisation concomitante d’autres médicaments.

Enfants :
Selon les données soumises à Santé Canada et examinées par l’organisme, l’efficacité et l’innocuité de CHAMPIX n’ont pas été établies chez les enfants. Santé Canada n’a donc pas autorisé d’indication pour cette population.

Deux études de pharmacocinétique ont été menées auprès d’adolescents âgés de 12 à 17 ans (inclusivement) qui ont reçu une dose unique (n = 27) ou plusieurs doses (n = 72). Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline administrée à raison de 0,5 à 2 mg par jour ont été relativement proportionnels à la dose. (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, Enfants).

Exposition générale à l’état d’équilibre : Lors de deux essais qui ont porté sur l’administration de plusieurs doses, on a d’abord classé les patients en fonction de leur poids (> 55 kg; ≤ 55 kg), puis on les a répartis aléatoirement dans trois groupes thérapeutiques : faible dose de varénicline, dose élevée de varénicline ou placebo selon un rapport 2:2:1. Les doses administrées étaient les suivantes :

  • > 55 kg : 0,5 mg 2 f.p.j. (n = 14), 1,0 mg 2 f.p.j. (n = 14) et placebo (n = 7);
  • ≤ 55 kg : 0,5 mg 1 f.p.j. (n = 15), 0,5 mg 2 f.p.j. (n = 14) et placebo (n = 8).

La durée du traitement était de 14 jours, et la dose cible était atteinte le 8e jour dans tous les groupes. Les patients pouvaient continuer de fumer tout au long de l’étude.

Chez les adolescents de > 55 kg, l’exposition générale à l’état d’équilibre, mesurée par l’ASC0-24, correspondait à celle observée précédemment chez l’adulte. Chez les adolescents de ≤ 55 kg, l’exposition générale à l’état d’équilibre, à la dose de 0,5 mg 2 f.p.j., était en moyenne de 40 % plus élevée que celle observée précédemment chez l’adulte.

Les effets indésirables (classés en fonction des termes privilégiés de MedDRA) signalés chez plus d’un patient sous CHAMPIX et plus souvent que chez les patients prenant le placebo ont été : nausées (le plus fréquent), céphalées, vomissements, étourdissements, douleur pharyngolaryngée, douleur épigastrique, anorexie, flatulence, rêves anormaux, arthralgie, fatigue et somnolence. Les patients de ≤ 55 kg ont signalé plus d’effets indésirables que les patients de > 55 kg.

Les effets liés à l’humeur ont été signalés chez trois patients parmi les 57 sujets prenant CHAMPIX (colère, sautes d’humeur, irritabilité; aucun cas sévère), mais chez aucun patient des groupes placebo.

Personnes âgées : Une étude de pharmacocinétique ayant porté sur l’administration combinée d’une dose unique et de multiples doses a révélé que les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline administrée à raison de 1 mg, 1 ou 2 f.p.j. pendant 7 jours consécutifs chez 16 fumeurs sains, hommes et femmes, âgés de 65 à 75 ans, étaient sensiblement les mêmes que chez des sujets plus jeunes.

Comme la fonction rénale tend à diminuer chez les sujets âgés, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Populations particulières, Personnes âgées).

Insuffisance hépatique : Compte tenu de l'absence de biotransformation hépatique significative, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, à moins que celle-ci ne s’accompagne d’une atteinte rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Le risque d’interactions d’importance clinique entre la varénicline et des inhibiteurs ou des inducteurs du métabolisme demeure faible.

Dysfonctionnement rénal : Les paramètres pharmacocinétiques du tartrate de varénicline ont fait l’objet d’études chez des sujets dont la fonction rénale était normale ou légèrement, modérément ou encore sévèrement atteinte, de même que chez des sujets souffrant d’insuffisance rénale terminale (n = 6 par groupe) soumis à une dose de 0,5 mg, 1 f.p.j., pendant 12 jours.

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline sont demeurés essentiellement inchangés chez les sujets dont l’atteinte rénale était légère (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min et 80 mL/min).

Les patients qui présentaient une atteinte rénale modérée (clairance de la créatinine estimée 30 mL/min et 50 mL/min) ont vu leur exposition à la varénicline (ASCτ) augmenter par un facteur de 1,5 comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine estimée > 80 mL/min).

Chez les sujets dont l’atteinte rénale était sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min), l’exposition à la varénicline (ASCτ) s’est accrue par un facteur de 2,1.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale soumis, 3 fois par semaine, à une séance d’hémodialyse de 3 heures, l’exposition à la varénicline (ASCτ) a augmenté par un facteur de 2,7. La varénicline a cependant été éliminée efficacement par hémodialyse (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Dose recommandée et réglage posologique, Populations particulières, Patients dont la fonction rénale est altérée).

Patients atteints de maladie cardiovasculaire

Une étude comparative à double insu avec placebo et répartition aléatoire a permis d’évaluer CHAMPIX dans la désaccoutumance au tabac chez des sujets âgés de 35 à 75 ans qui présentaient une MCV stable documentée (autre que l’hypertension ou en sus de cette dernière) dont le diagnostic remontait à plus de 2 mois. Ces sujets ont été désignés au hasard pour recevoir CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j. (n = 353), ou un placebo (n = 350) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines. Les taux d’abandon étaient du même ordre que dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs, tandis que les manifestations indésirables, exception faite des manifestations cardiovasculaires, s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à celles qui avaient été observées dans pareilles études (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cardiovasculaires).

Patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Une étude comparative à double insu avec placebo et répartition aléatoire a permis d’évaluer CHAMPIX dans la désaccoutumance au tabac chez 499 sujets de plus de 35 ans qui étaient atteints de MPOC d’intensité légère à modérée et dont le rapport VEMS/CVF postbronchodilatation était <70 % et le VEMS ≥ 50 % de la valeur normale attendue. Ces sujets ont reçu soit CHAMPIX à la dose de 1 mg, 2 f.p.j. (n = 248), soit un placebo (n = 251) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines. Les taux d’abandon étaient du même ordre que dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs, tandis que les manifestations indésirables survenues pendant cette étude de 1 an s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à celles qui avaient été observées dans les études auprès d’une population générale de fumeurs.

Patients atteints de schizophrénie en phase stable ou de trouble schizo-affectif (voir aussi Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques, ci-après)

On a évalué l’innocuité et la tolérabilité de CHAMPIX lors d’une étude à double insu auprès de 128 fumeurs atteints de schizophrénie en phase stable ou de trouble schizo-affectif qui suivaient un traitement antipsychotique. Les patients ont été répartis selon un rapport 2:1 dans les groupes varénicline à 1 mg 2 f.p.j. ou placebo pour un traitement de 12 semaines et une période de suivi de 12 semaines sans médicament.

Les évaluations comprenaient l’échelle PANSS (Positive and Negative Symptom Scale), les questions habituelles sur les effets indésirables, et l’échelle C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale). On procédait à ces évaluations chaque semaine jusqu’à la semaine 13, puis aux semaines 16, 20 et 24.

La fréquence des effets indésirables, y compris d’ordre neuropsychiatrique, ne soulève aucune nouvelle préoccupation par rapport à la population générale quant à l’innocuité du médicament. Le taux d’abandon du médicament en raison d’effets indésirables neuropsychiatriques a été de 4 % (3/84) dans le groupe CHAMPIX, et de 0 (0/43) dans le groupe placebo.

Lors de l’étude, une aggravation de la schizophrénie en général (score à l’échelle PANSS) et des symptômes extrapyramidaux n’a été observée dans aucun des groupes thérapeutiques.

Évaluation des idées et des comportements suicidaires (y compris score à l’échelle C-SSRS) : Une proportion plus élevée de patients signalaient des antécédents d’idées ou de comportements suicidaires dans le groupe CHAMIX que dans le groupe placebo (62 % [52/84] vs 51 %[22/43]). Pendant la période de traitement, la proportion de patients indiquant avoir des idées ou des comportements suicidaires au questionnaire C-SSRS était de 11 % (9/82) dans le groupe CHAMPIX, et de 9 % (4/43) dans le groupe placebo. Deux patients du groupe CHAMPIX ont posé des gestes suicidaires (tentative de suicide par surdosage dans un cas, et accumulation de comprimés en vue de commettre une tentative de suicide dans l’autre cas); les deux patients avaient déjà eu des comportements semblables dans le passé.

Pendant la période de suivi de 12 semaines, la proportion de patients indiquant avoir des idées ou des comportements suicidaires au questionnaire C-SSRS a diminué à 5 % (2/39) dans le groupe placebo, alors qu’elle est demeurée à 11 % (8/70) dans le groupe CHAMPIX. Six patients du groupe CHAMPIX ont fourni des réponses indiquant des idées ou des comportements suicidaires pour la première fois dans le cadre de l’étude plus de 30 jours après avoir pris la dernière dose de médicament.

Pendant l’étude, tous les cas d’idées ou de comportements suicidaires sont survenus chez des patients qui avaient des antécédents à cet égard, sauf pour un patient du groupe CHAMPIX.

Patients souffrant de trouble dépressif majeur (voir aussi Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques, ci-après)

Une étude comparative avec placebo menée à double insu avec répartition aléatoire a permis d’évaluer l’emploi de CHAMPIX chez 525 sujets atteints d’un trouble dépressif majeur ne s’accompagnant pas de caractéristiques psychotiques (DSM-IV, version révisée), recevant un traitement antidépresseur stable ou ayant présenté un épisode de dépression majeure (traité efficacement) au cours des deux dernières années. Les sujets, âgés de 18 à 75 ans, ont été répartis au hasard pour recevoir CHAMPIX à 1 mg 2 f.p.j. (n = 256) ou un placebo (n = 269) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les taux d’abandon lors de cette étude étaient du même ordre que dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs.

En général, les effets indésirables survenus pendant cette étude d’un an s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à ceux qui avaient été observés dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs.

Les effets indésirables de nature psychiatrique suivants ont été plus fréquents dans le groupe sous CHAMPIX que dans celui sous placebo : agitation (6,6 % vs 4,1 %), dépression (6,6 % vs 4,8 %), tension (3,5 % vs 3,0 %), hostilité (2,0 % vs 0,4 %) et impatience (2,0 % vs 1,9 %). Dans l’ensemble, aucune aggravation de la dépression n’a été observée pendant l’étude chez le groupe sous CHAMPIX ou celui sous placebo.

Le pourcentage de sujets présentant des idées ou un comportement suicidaires lors du traitement était de 6,0 % et de 7,5 %, respectivement, chez les patients sous CHAMPIX et les patients sous placebo, et de 6,2 % et de 5,8 %, respectivement, pendant la période de suivi sans traitement. Un comportement autodestructeur intentionnel ou une tentative de suicide possible a été signalé pendant le traitement (jour 73) chez un sujet ayant des antécédents d’alcoolisme dans le groupe placebo. Il n’a pas été possible d’écarter la possibilité d’un suicide dans le cas d’un sujet décédé à la suite d’une dose excessive de drogues illicites 76 jours après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude dans le groupe sous CHAMPIX.

Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants)

CHAMPIX a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et agents de comparaison actifs, à double insu et à répartition aléatoire qui a été menée auprès de patients qui avaient des antécédents de troubles psychiatriques (cohorte psychiatrique, n = 4074) et de patients qui n’avaient pas d’antécédents de troubles psychiatriques (cohorte non psychiatrique, n = 3984). Ont été exclus de cette étude les patients qui avaient les troubles psychiatriques suivants : abus d’une substance, démences, troubles du contrôle des impulsions et troubles dissociatifs. Les patients, qui étaient âgés de 18 à 75 ans et qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1:1 entre les groupes varénicline à 1 mg, 2 f.p.j., bupropion à libération prolongée à 150 mg, 2 f.p.j., TRN sous forme de timbre à 21 mg/j (dose réduite graduellement) et placebo, pour un traitement de 12 semaines, puis ils ont fait l’objet d’un suivi pendant 12 autres semaines.

Le paramètre d’innocuité principal prospectif regroupait les effets neuropsychiatriques indésirables suivants (désignés par 261 termes privilégiés du MedDRA) : effets sévères (anxiété, dépression, sensation générale anormale ou hostilité) et effets modérés ou sévères (agitation, agressivité, délire, hallucinations, idées d’homicide, manie, panique, paranoïa, psychose, idées suicidaires, comportements suicidaires ou suicide).

Les diagnostics principaux étaient les suivants au sein de la cohorte psychiatrique de l’étude : troubles affectifs (environ 70 %), troubles anxieux (environ 19 %), troubles psychotiques (environ 10 %) et trouble de la personnalité limite (environ 1 %). L’état clinique de tous les patients a été jugé stable.

Le tableau 8 présente les taux d’effets indésirables neuropsychiatriques relevant du paramètre principal composite, selon le groupe de traitement, et les différences de risque (DR; IC à 95 %) par rapport au placebo, qui ont été observés au sein des cohortes psychiatrique et non psychiatrique.

Tableau 8 – Proportion de patients ayant signalé des effets indésirables neuropsychiatriques (NP) relevant du paramètre principal composite au sein des deux cohortes, selon le groupe de traitement
DR : différence de risque; EI : effet indésirable; IC : intervalle de confiance; TRN : traitement de remplacement de la nicotine sous forme de timbre
 Cohorte non psychiatrique
N = 3984
 CHAMPIXBupropionTRNPlacebo
Nombre de patients traités9909891006999
Paramètre principal
regroupant les EI NP, % (n)
1.3% (13)2.2% (22)2.5% (25)2.4% (24)
DR (IC à 95 %) vs placebo-1.28
(-2.40, -0.15)
-0.08
(-1.37, 1.21)
-0.21
(-1.54,1.12)
 
     
 Cohorte psychiatrique
N = 4074
 CHAMPIXBupropionTRNPlacebo
Nombre de patients traités1026101710161015
Paramètre principal
regroupant les EI NP, % (n )
6.5% (67)6.7% (68)5.2% (53)4.9% (50)
DR (IC à 95 %) vs placebo1.59
(-0.42, 3.59)
1.78
(-0.24, 3.81)
0.37
(-1.53, 2.26)
 

Il y a eu plus d’effets signalés au sein de la cohorte psychiatrique qu’au sein de la cohorte non psychiatrique, et ce, pour tous les groupes de traitement. La fréquence des effets relevant du paramètre principal composite qui a été enregistrée dans chacun des trois groupes de traitement actif était plus élevée que celle qui a été enregistrée dans le groupe placebo.

Cela dit, l’utilisation de la varénicline ou du bupropion n’a pas accru de manière significative le risque d’effets indésirables neuropsychiatriques relevant du paramètre principal composite comparativement à celle du placebo (les IC à 95 % étaient de zéro ou en deçà de zéro), tant au sein de la cohorte psychiatrique que de la cohorte non psychiatrique.

Les diverses analyses de sensibilité qui ont été effectuées, y compris les analyses prévoyant différents élargissements des définitions retenues pour les effets indésirables, n’ont révélé aucune augmentation significative de la fréquence des effets indésirables psychiatriques dans le groupe CHAMPIX, comparativement au groupe placebo et aux deux autres groupes de traitement actif (bupropion et TRN).

Tous les effets indésirables psychiatriques qui sont survenus durant l’étude sont énumérés dans le tableau 9 ci-dessous à titre de référence.

Tableau 9 – Fréquence des effets indésirables désignés par les termes privilégiés de la catégorie « troubles psychiatriques » de la classification par système, appareil ou organe et/ou par les termes privilégiés ayant été prédéterminés pour le paramètre principal relatif aux effets indésirables neuropsychiatriques

Cohorte

CHAMPIX

Bupropion

TRN

Placebo

Tous les effets indésirables psychiatriques (toutes causes et tous degrés de gravité confondus)

Non psychiatrique

Psychiatrique

32%

40%

34%

43%

30%

42%

26%

35%

Regroupements de termes de haut niveau et termes privilégiés – Effets survenus chez > 2 % des patients, quel que soit le groupe
Troubles anxieux et symptômes d’anxiété

Non psychiatrique

Psychiatrique

 9%

15%

11%

18%

 8%

16%

 9%

13%

Troubles de l’humeur et humeur dépressive

Non psychiatrique

Psychiatrique

 6%

11%

 3%

11%

 4%

11%

 5%

11%

Troubles de l’humeur non classifiés ailleurs

Non psychiatrique

Psychiatrique

6%

8%

4%

7%

6%

8%

4%

9%

Troubles du sommeil

Non psychiatrique

Psychiatrique

21%

22%

22%

23%

22%

26%

14%

15%

Idées et/ou comportement suicidaires

Les proportions de patients ayant eu des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) étaient similaires dans les groupes varénicline et placebo durant le traitement et durant le suivi sans traitement, que ce soit au sein de la cohorte psychiatrique ou de la cohorte non psychiatrique, comme le montre le tableau 10.

Un suicide a été signalé pendant le traitement chez un patient de la cohorte non psychiatrique qui avait reçu le placebo.

Tableau 10 – Nombre de patients ayant signalé des idées et/ou un comportement suicidaires d’après l’échelle C-SSRS au sein des deux cohortes, selon le groupe de traitement
TRN : traitement de remplacement de la nicotine sous forme de timbre
 Cohorte non psychiatrique
N = 3984
 CHAMPIX

N=990
n (%)
Bupropion

N=989
n (%)
TRN

N=1006
n (%)
Placebo

N=999
n (%)
Durant le traitement
Nbre de sujets
évalués
988983996995
Comportement
et/ou idées
suicidaires
7 (0.7)4 (0.4)3 (0.3)7 (0.7)
   Comportement
   suicidaire
001 (0.1)1 (0.1)
   Idées suicidaires7 (0.7)4 (0.4)3 (0.3)6 (0.6)
Durant le suivi
Nbre de sujets
évalués
807816800805
Comportement
et/ou idées
suicidaires
3 (0.4)2 (0.2)3 (0.4)4 (0.5)
   Comportement
   suicidaire
01 (0.1)00
   Idées suicidaires3 (0.4)2 (0.2)3 (0.4)4 (0.5)
 
 Cohort psychiatrique
N = 4074
 CHAMPIX

N=1026
n (%)
Bupropion

N=1017
n (%)
TRN

N=1016
n (%)
Placebo

N=1015
n (%)
Durant le traitement
Nbre de sujets
évalués
1017101210061006
Comportement
et/ou idées
suicidaires
27 ( 2.7)15 ( 1.5)20 (2.0)25 ( 2.5)
   Comportement
   suicidaire
01 (0.1)02 (0.2)
   Idées
   suicidaires
27 ( 2.7)15 ( 1.5)20 (2.0)25 ( 2.5)
Durant le suivi    
Nbre de sujets
évalués
833836824791
Comportement
et/ou idées
suicidaires
14 (1.7)4 (0.5)9 (1.1)11 (1.4)
   Comportement
   suicidaire
1 (0.1)01 (0.1)1 (0.1)
   Idées
   suicidaires
14 (1.7)4 (0.5)9 (1.1)11 (1.4)

Les taux d’abandon du tabac qui ont été associés aux trois traitements actifs (varénicline, bupropion et TRN sous forme de timbre) étaient significativement plus élevés que celui qui a été associé au placebo, que ce soit au sein de la cohorte psychiatrique ou de la cohorte non psychiatrique. L’efficacité relative des différents traitements a été évaluée. Les taux d’abandon du tabac qui ont été observés au sein de la cohorte non psychiatrique étaient du même ordre que ceux qui ont été rapportés au sein de la population générale, tout comme les taux relatifs ayant été associés aux différents traitements au sein des deux cohortes (voir ESSAIS CLINIQUES). La comparaison des deux cohortes a révélé que les taux d’abandon du tabac qui ont été associés à tous les traitements, y compris le placebo, ont été plus faibles au sein de la cohorte psychiatrique qu’au sein de la cohorte non psychiatrique. Il convient de préciser toutefois que ces données sont limitées aux 6 mois qui ont suivi le début du traitement.

Souplesse quant à la date d’abandon

CHAMPIX a été évalué dans le cadre d’une étude comparative à double insu avec placebo au cours de laquelle les patients ont choisi une date entre le début de la semaine 2 (jour 8) et la fin de la semaine 5 (jour 35) du traitement pour cesser de fumer. Ces patients n’étaient cependant pas tenus de fixer cette date avant d’amorcer le traitement. Ils ont été répartis dans une proportion de 3 pour 1 afin de recevoir CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j. (n = 486), ou un placebo (n = 165) pendant 12 semaines. Ils ont ensuite été suivis pendant 12 semaines supplémentaires. Les taux d’abandon étaient du même ordre que dans les études qui prévoyaient une date d’abandon fixe.

Établissement d’une date d’abandon à la 12e semaine de traitement avec une réduction graduelle du nombre de cigarettes fumées

CHAMPIX a été évalué lors d’une étude comparative avec placebo et menée à double insu pendant 52 semaines chez des patients désirant réduire graduellement le nombre de cigarettes fumées sur une période de 12 semaines avant de cesser de fumer. Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir CHAMPIX à 1 mg 2 f.p.j. (n = 760) ou un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu’à la 52e semaine. Les sujets ont reçu comme directive de réduire le nombre de cigarettes fumées d’au moins 50 % à la fin des quatre premières semaines de traitement, puis de réduire d’un autre 50 % leur consommation de la 4e à la 8e semaine avec l’objectif d’être totalement abstinent à la 12e semaine. Après la phase de réduction initiale de 12 semaines, les patients ont poursuivi le traitement pendant 12 autres semaines. Les taux d’abandon du tabac étaient comparables à ceux des études comportant une date d’abandon à la 1re semaine de traitement ou entre le 8e et le 35e jour du traitement.

Le profil d’innocuité de CHAMPIX dans cette étude correspondait à celui obtenu dans les études de précommercialisation.

Reprise du traitement par CHAMPIX

CHAMPIX a été évalué lors d’une étude comparative avec placebo et menée à double insu chez 494 patients qui avaient déjà essayé d’arrêter de fumer avec CHAMPIX et qui avaient soit échoué, soit rechuté. Les sujets ont été répartis au hasard dans une proportion de 1:1 pour recevoir CHAMPIX à 1 mg 2 fois par jour (n = 249) ou un placebo (n = 245) pendant 12 semaines, puis ont fait l’objet d’un suivi pendant une période allant jusqu’à 40 semaines. Les patients admis à cette étude avaient déjà pris CHAMPIX pour cesser de fumer (traitement d’une durée totale d’au moins 2 semaines) au moins 3 mois avant l’admission à l’étude et avaient recommencé à fumer depuis au moins 4 semaines. Les taux d’abandons lors de cette étude étaient du même ordre que ceux observés lors des études menées chez des sujets ayant tenté d’arrêter de fumer pour une première fois avec CHAMPIX.

Les effets indésirables survenus pendant cette étude d’un an s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à ceux qui avaient été observés dans les études menées auprès de sujets qui tentaient d’arrêter de fumer pour une première fois avec CHAMPIX.

Femmes enceintes

Une étude de cohorte populationnelle a comparé des nourrissons exposés à CHAMPIX in utero (N = 335) à des bébés nés de mères ayant fumé durant la grossesse (N = 78 412) et de mères non fumeuses (N = 806 438). Les nourrissons exposés à CHAMPIX n’étaient pas plus susceptibles de présenter des malformations (3,6 %) que ceux des mères fumeuses (4,3 %) ou non fumeuses (4,2 %). De même, le risque des manifestations suivantes s’est révélé comparable chez les bébés exposés à CHAMPIX et ceux nés de mères fumeuses et non fumeuses : mortinaissance (0,3 %, 0,5 % et 0,3 %, respectivement), petite taille par rapport à l’âge gestationnel (12,5 %, 17,1 % et 9,1 %), naissance prématurée (7,5 %, 7,9 % et 5,8 %) et rupture prématurée des membranes (3,6 %, 5,4 % et 3,8 %).

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