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CHAMPIX (tartrate de varénicline) Effets Indésirables

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Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Avec ou sans traitement, la désaccoutumance au tabac s’accompagne de divers symptômes. Ainsi, dysphorie ou dépression, insomnie, irritabilité, frustration ou colère, anxiété, difficulté de concentration, agitation, ralentissement de la fréquence cardiaque, augmentation de l’appétit ou gain de poids ont été signalés chez des patients qui tentaient d’arrêter de fumer.

Aperçu

Les essais cliniques de précommercialisation ont porté sur quelque 2300 patients traités pendant au moins 12 semaines, environ 700 patients traités pendant 6 mois et une centaine d’autres traités pendant 1 an. En règle générale, les effets indésirables sont survenus au cours des premières semaines du traitement. Leur intensité était ordinairement légère ou modérée, et aucune différence en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe n’a été constatée quant à leur fréquence. Le nombre de sujets âgés ou n’appartenant pas à la race blanche était toutefois trop restreint pour qu’on puisse tirer des conclusions dans ces populations.

Effets indésirables courants

Les effets indésirables associés à CHAMPIX observés le plus fréquemment (> 5 % et 2 fois plus souvent que chez les patients sous placebo) ont été les nausées, les rêves anormaux, la constipation, la flatulence et les vomissements.

La fréquence des nausées a atteint 30 % chez les patients exposés à la dose maximale recommandée, soit 1 mg, 2 f.p.j., après un réglage posologique initial, alors qu’elle s’est établie à 16 % et à peu près à 10 % chez les sujets ayant reçu respectivement CHAMPIX à la dose de 0,5 mg, 2 f.p.j., ou un placebo. Ces nausées étaient habituellement décrites comme légères ou modérées et souvent passagères, sauf dans certains cas où elles ont persisté tout au long du traitement.

Effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

Durant les essais comparatifs avec placebo de phases II et III, le taux d'abandon du traitement pour cause d’effets indésirables a été de 12 % parmi les patients désignés au hasard pour recevoir CHAMPIX à la dose maximale recommandée de 1 mg, 2 f.p.j., pendant 12 semaines, par rapport à 10 % parmi les sujets sous placebo. Les manifestations indésirables ayant provoqué le plus souvent l’abandon du traitement dans le groupe CHAMPIX (par rapport au groupe placebo) ont été les suivantes : nausées (2,7 % vs 0,6 %), insomnie (1,3 % vs 1,2 %), fatigue/malaise/asthénie (1,0 % vs 0,5 %) et étourdissements (0,7 % vs 0,4 %).

Le tableau 1 dresse la liste des effets indésirables survenus avec CHAMPIX et un placebo dans les études prévoyant l’administration de doses fixes sur 12 semaines après un réglage de la posologie durant la 1re semaine (études 1 [uniquement le groupe ayant eu droit à un réglage posologique], 3 et 4). Ce tableau se fonde sur la terminologie du MedDRA, soit les regroupements de termes de haut niveau (High Level Group Terms [HLGT]) signalés par au moins 5 % des patients traités par CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., et plus fréquemment que dans le groupe placebo, ainsi que les termes privilégiés (Preferred Terms [PT]) connexes rapportés par au moins 1 % des patients sous CHAMPIX (et à une fréquence au moins 0,5 % plus élevée que dans le groupe placebo). Les termes privilégiés étroitement apparentés tels qu’insomnie, insomnie d’endormissement, insomnie de maintien et réveil matinal précoce ont été regroupés, mais les patients qui avaient fait état d’au moins deux d’entre eux n’ont été pris en compte qu’une seule fois.

Tableau 1 – Effets indésirables courants (%) survenus durant le traitement au cours des essais comparatifs de 12 semaines avec doses fixes et placebo (chez au moins 1 % des sujets traités par CHAMPIX à la dose de 1 mg, 2 f.p.j., et à une fréquence au moins 0,5 % supérieure à celle observée avec le placebo)

ORGANE OU SYSTÈME

   Regroupement de termes de haut niveau

      Terme privilégié

CHAMPIX

0,5 mg, 2 f.p.j.

N = 129

CHAMPIX

1 mg, 2 f.p.j.

N = 821

Placebo

 

N = 805

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

   

   Signes et symptômes gastro-intestinaux

   

        Nausées

16

30

10

        Douleur abdominale*

5

7

5

        Flatulence

9

6

3

        Dyspepsie

5

5

3

        Vomissements

1

5

2

   Motilité gastro-intestinale/défécation

   

        Constipation

5

8

3

        Reflux gastro-œsophagien

1

1

0

   Glandes salivaires

   

        Sécheresse buccale

4

6

4

TROUBLES PSYCHIATRIQUES

   

   Troubles du sommeil

   

        Insomnie**

19

18

13

        Rêves anormaux

9

13

5

        Troubles du sommeil

2

5

3

        Cauchemars

2

1

0

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX

   

   Céphalées

   

        Céphalées

19

15

13

   Troubles neurologiques non classifiés ailleurs

   

        Dysgueusie

8

5

4

        Somnolence

3

3

2

        Léthargie

2

1

0

TROUBLES GÉNÉRAUX

   

   Troubles généraux non classifiés ailleurs

   

        Fatigue/malaise/asthénie

4

7

6

TROUBLES RESPIRATOIRES/THORACIQUES/
MÉDIASTINAUX

   

   Troubles respiratoires non classifiés ailleurs

   

        Rhinorrhée

0

1

0

        Dyspnée

2

1

1

   Troubles des voies respiratoires supérieures

7

5

4

PEAU ET TISSU SOUS-CUTANÉ

   

   Affections épidermiques et dermiques

   

        Éruption cutanée

1

3

2

        Prurit

0

1

1

MÉTABOLISME ET NUTRITION

   

   Appétit et troubles nutritionnels en général

   

        Augmentation de l’appétit

4

3

2

        Diminution de l’appétit/anorexie

1

2

1

* Comprend les termes privilégiés douleur abdominale, douleur dans la partie supérieure (ou inférieure) de l’abdomen, gêne, sensibilité et/ou distension abdominale ainsi que malaise gastrique.
** Comprend les termes privilégiés insomnie, insomnie d’endormissement ou de maintien et réveil matinal précoce.

Le réglage initial de la posologie a eu comme effet bénéfique de réduire la fréquence des nausées.

Un traitement additionnel de 12 semaines par CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., a été bien toléré par les patients qui avaient déjà suivi un traitement de 12 semaines et avaient cessé de fumer. Des effets indésirables ont incité 1,7 % des patients sous CHAMPIX et 1,3 % des patients sous placebo à abandonner le traitement.

Étude d’innocuité : essai à double insu d’une durée de 1 an

Au cours d’un essai de 52 semaines ayant porté sur l’administration de CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j. (251 sujets affectés au hasard au groupe CHAMPIX et 126, au groupe placebo), le tableau général et la fréquence des effets indésirables cadraient avec le tableau 1, sauf en ce qui concerne les manifestations suivantes, qui ont été observées plus souvent avec CHAMPIX qu’avec le placebo, compte tenu d’une exposition de 12 semaines au médicament : nausées (40 % vs 8 %); termes regroupés sous douleur abdominale (17 % vs 3 %) et élévation de la tension artérielle (11 % vs 6 %). Peu de ces manifestations ont été considérées comme sévères.

Effets neuropsychiatriques signalés dans les études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire sur la varénicline

Méta-analyse d’essais utilisant l’échelle C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale)

Une méta-analyse de 5 essais comparatifs avec placebo à répartition aléatoire et à double insu auxquels ont participé 1907 patients (1130 dans le groupe CHAMPIX et 777 dans le groupe placebo) a été effectuée afin d’évaluer les idées et les comportements suicidaires au moyen de l’échelle C-SSRS. Cette méta-analyse comprenait un essai (N = 127) chez des patients ayant des antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif et un autre essai (N = 525) chez des patients ayant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont révélé aucune augmentation de l’incidence des idées et/ou des comportements suicidaires chez les patients prenant CHAMPIX comparativement aux patients prenant le placebo, avec un rapport des risques (RR) de 0,79 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46-1,36), comme le montre le tableau 2. Parmi les 55 patients ayant signalé des idées ou des comportements suicidaires, 48 patients (24 sous CHAMPIX, 24 sous placebo) faisaient partie des deux essais portant sur des patients ayant des antécédents de schizophrénie, de trouble schizo-affectif ou de dépression (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Peu de patients ont signalé ces manifestations dans les trois autres essais (4 sous CHAMPIX, 3 sous placebo).

Tableau 2 – Nombre de patients et rapport des risques quant aux idées et/ou aux comportements suicidaires signalés à l’échelle C-SSRS d’après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant CHAMPIX à un placebo
 

CHAMPIX
(N = 1130)

Placebo
(N = 777)

Patients ayant des idées et/ou des comportements suicidaires* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Années-patients d’exposition

325

217

Rapport des risques# (RR; IC à 95 %)

0,79 (0,46-1,36)

* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant signalé une manifestation jusqu’à 30 jours après la fin du traitement; pourcentages non pondérés.
# RR des taux d’incidence par 100 années-patients.

Données groupées de dix essais sur la cessation du tabagisme

Le tableau 3 présente la fréquence des effets indésirables neuropsychiatriques liés au traitement, toutes causes confondues, pour la varénicline, comparativement au placebo (≥ 0,2 % de plus que pour le placebo) chez des fumeurs adultes; résumé de toutes les manifestations survenues au cours des dix études à double insu avec comparaison à un placebo et répartition aléatoire sur la varénicline qui étaient achevées au 31 décembre 2008, indépendamment de la dose administrée ou de la durée du traitement. On trouve à la section ESSAIS CLINIQUES la description de quatre de ces études. On n’a signalé aucun suicide ni aucun cas de comportements autodestructeurs (idées suicidaires et tentatives de suicide) dans le groupe varénicline contre deux dans le groupe placebo (0,1 %).

Tableau 3 – Effets indésirables neuropsychiatriques (%; toutes causes confondues) survenus au cours de dix essais cliniques de phase II, III ou IV terminés, comparatifs contre placebo (≥ 0,2 % de plus que pour le placebo)

Effets indésirables neuropsychiatriques

Varénicline

(n = 3091)

Placebo

(n = 2005)

 

% (n)

% (n)

                                         Troubles psychiatriques*

 

 

 

 

 

Troubles de l’humeur et humeur dépressive

2,8 (88)

1,9 (38)

Dépression

1,6 (51)

1,2 (24)

Humeur dépressive

1,0 (32)

0,6 (12)

   

Troubles de la pensée et de la perception

0,4 (13)

0,1 (2)

Anomalie de la pensée

0,2 (7)

-- (1)

   

Troubles de l’humeur non classifiés ailleurs

2,4 (73)

1,5 (30)

Labilité affective

0,6 (20)

0,3 (6)

Sautes d’humeur

0,3 (10)

0,1 (2)

Apathie

0,2 (5)

-- (1)

   

Troubles psychiatriques non classifiés ailleurs

0,5 (16)

0,3 (6)

   

Troubles du sommeil

25,1 (776)

14,5 (291)

Insomnie

13,9 (431)

9,5 (191)

Rêves anormaux

9,9 (305)

3,6 (73)

Troubles du sommeil

3,1 (97)

1,7 (35)

Insomnie de maintien

1,1 (35)

0,3 (7)

Insomnie d’endormissement

1,0 (30)

0,6 (12)

Cauchemars

0,5 (17)

0,3 (7)

Réveil matinal précoce

0,4 (13)

0,1 (3)

 

 

 

Troubles du système nerveux**

 

 

 

 

 

Altération mentale

4,0 (124)

3,6 (73)

Perturbation de l’attention

3,4 (104)

3,1 (63)

Amnésie

0,3 (9)

0,1 (2)

   

Troubles neurologiques non classifiés ailleurs

16,4 (507)

13,0 (260)

Dysgueusie

6,2 (193)

3,2 (64)

Somnolence

3,4 (105)

2,4 (49)

Léthargie

0,8 (25)

0,4 (8)

Terminologie du MedDRA, version 11; comprend les données recueillies dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose du médicament.

Nombre (%) de sujets ayant présenté des effets indésirables en fonction des critères suivants :
* Classe des troubles psychiatriques : Regroupements de termes de haut niveau et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 0,2 % celle associée au placebo.
** Classe des troubles du système nerveux : Regroupements de termes de haut niveau sélectionnés et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 0,2 % celle associée au placebo.

Données provenant d’un essai de phase II évaluant deux doses de varénicline

Le tableau 4 présente les données d’un essai de phase II, de 12 semaines, ayant porté sur les deux doses efficaces de varénicline : 0,5 mg 2 f.p.j. et 1,0 mg 2 f.p.j. (voir ESSAIS CLINIQUES, Étude no 1).

Tableau 4 – Effets indésirables neuropsychiatriques (%; toutes causes confondues) survenus au cours d’une étude de phase II sur la réponse en fonction de la dose administrée, soit 0,5 mg 2 f.p.j. ou 1,0 mg 2 f.p.j. (fréquence supérieure de 1 % ou plus à celle observée dans le groupe placebo pour l’une des deux posologies)

Effets indésirables neuropsychiatriques*

0,5 mg 2 f.p.j.

(n = 253)

1,0 mg 2 f.p.j.

(n = 253)

Placebo

(n = 121)

 

% (n)

% (n)

% (n)

Ensemble des troubles psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

Troubles de l’humeur et humeur dépressive

4,3 (11)

3,2 (8)

3,3 (4 )

Humeur dépressive

1,2 (3)

0,8 (2)

-- (0 )

 

 

 

 

Troubles de la pensée et de la perception

1,2 (3)

0,8 (2)

-- (0)

Anomalie de la pensée

1,2 (3)

-- (0)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles de l’humeur non classifiés ailleurs

2,8 (7)

3,6 (9)

3,3 (4 )

Labilité affective

0,8 (2)

2,0 (5)

0,8 (1 )

    

Dysfonction sexuelle et troubles de l’identité sexuelle

0,4 (1)

1,6 (4)

-- (0)

Baisse de la libido

-- (0)

1,6 (4)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles du sommeil

34,4 (87)

36,4 (92)

15,7 (19)

Insomnie

20,6 (52)

22,9 (58)

9,9 (12)

Rêves anormaux

12,6 (32)

18,2 (46)

4,1 (5)

Troubles du sommeil

2,4 (6)

4,0 (10)

0,8 (1)

Insomnie d’endormissement

3,2 (8)

1,2 (3)

1,7 (2)

Réveil matinal précoce

1,2 (3)

0,8 (2)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles du système nerveux**

 

 

 

Altération mentale

6,3 (16)

9,9 (25)

4,1 (5)

Perturbation de l’attention

5,9 (15)

7,9 (20)

4,1 (5)

Amnésie

-- (0)

1,2 (3)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles neurologiques non classifiés ailleurs

22,9 (58)

24,9 (63)

14,0 (17)

Dysgueusie

11,9 (30)

12,6 (32)

4,1 (5)

Somnolence

3,6 (9)

7,1 (18)

1,7 (2)

Léthargie

1,2 (3)

2,8 (7)

-- (0)

Hypoesthésie

0,4 (1)

1,2 (3)

-- (0)

Terminologie du MedDRA, version 11; comprend les données recueillies dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose du médicament.
Nombre (%) de sujets ayant présenté des effets indésirables en fonction des critères suivants:
* Classe des troubles psychiatriques : Regroupements de termes de haut niveau et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 1 % celle associée au placebo.
** Classe des troubles du système nerveux : Regroupements de termes de haut niveau sélectionnés et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 1 % celle associée au placebo.

Autres effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables du médicament indiqués ci-dessous se fondent sur une évaluation des données recueillies dans le cadre des études de phase II et de phase III réalisées avant la commercialisation de CHAMPIX, puis actualisées d’après l’information provenant d’une base de données émanant de 18 études contre placebo portant sur l’abandon du tabac et menées auprès d’environ 5 000 patients traités par CHAMPIX, avant et après la commercialisation du produit. Tous les effets déclarés sont inclus, sauf ceux qui figurent déjà dans le tableau 1, ceux qui sont trop généraux pour avoir une valeur informative et ceux qu’on ne peut raisonnablement lier à l’emploi du médicament. Dans certains cas, divers termes ont été regroupés pour en faciliter la compréhension. Il importe de souligner que même si les effets indésirables rapportés sont survenus pendant le traitement par CHAMPIX, ce dernier n’était pas nécessairement en cause.

Les effets indésirables sont classés par appareil, système ou organe, selon la version 16 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les évaluations quantitatives des fréquences sont de valeur limitée, en raison de la variabilité des déclarations d’effets indésirables et de la terminologie servant à décrire ces effets. Les effets indésirables sont encore une fois répertoriés par système ou par organe et présentés par ordre décroissant de fréquence : très fréquents (survenus chez au moins 1 patient sur 10), fréquents (survenus chez au moins 1 patient sur 100), peu fréquents (survenus chez moins de 1 patient sur 100 à 1 patient sur 1000) et rares (survenus chez moins de 1 patient sur 1000).

Anomalies des épreuves de laboratoire : Fréquents : perturbation du bilan hépatique, hausse du taux d’alanine aminotransférase. Rares : augmentation des enzymes musculaires, anomalie du sperme, augmentation de la protéine C réactive, diminution de la calcémie, résultats anormaux des analyses d’urine.

Infections et infestations : Très fréquent : rhinopharyngite. Fréquents : bronchite, sinusite. Peu fréquents : mycose, gingivite, infection virale, abcès dentaire, infection urinaire.

Troubles cardiaques : Peu fréquents : angine de poitrine, anomalie de l’électrocardiogramme, augmentation de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie. Rares : arythmie, fibrillation auriculaire, bradycardie, flutter, maladie coronarienne, cœur pulmonaire, syndrome coronarien aigu, sous-décalage du segment ST à l’électrocardiographie, diminution de l’amplitude de l’onde T à l’électrocardiographie, extrasystoles ventriculaires.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Peu fréquents : acouphène, vertige. Rares : surdité, maladie de Ménière.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : éruption cutanée. Peu fréquents : acné, sécheresse de la peau, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, urticaire. Rares : dermatite, réaction de photosensibilité, psoriasis.

Troubles des organes de reproduction et du sein : Fréquent : troubles menstruels. Peu fréquents : dysfonction érectile, ménorragie. Rares : dysfonction sexuelle, leucorrhée.

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Peu fréquents : anémie, adénopathie. Rares : leucocytose, diminution du nombre de plaquettes, thrombopénie, splénomégalie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : gain de poids. Peu fréquents : diabète, hypoglycémie. Rares : hyperkaliémie, hyperlipidémie, hypokaliémie, polydipsie.

Troubles du système nerveux : Fréquents : perturbation de l’attention, étourdissements, somnolence. Peu fréquents : amnésie, convulsions, hypoesthésie, migraine, parosmie, syncope, tremblements. Rares : trouble de l’équilibre, accident vasculaire cérébral, troubles du rythme circadien, troubles de la coordination, dysarthrie, hypertonie, hypogueusie, altération mentale, sclérose en plaques, paralysie faciale, nystagmus, hyperactivité psychomotrice, altération des aptitudes psychomotrices, syndrome des jambes sans repos, perturbation sensorielle, accident ischémique transitoire, anomalie du champ visuel.

Troubles endocriniens : Peu fréquent : troubles de la glande thyroïde.

Troubles gastro-intestinaux : Fréquents : diarrhée, maux de dents. Peu fréquents : modification du transit intestinal, stomatite aphteuse, douleur gingivale, dysphagie, éructation, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématochézie, ulcération de la bouche. Rares : fèces anormales, entérocolite, œsophagite, ulcère gastrique, hématémèse, occlusion intestinale, pancréatite aiguë, langue chargée.

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Fréquents : douleur thoracique, irritabilité. Peu fréquents : gêne thoracique, frissons, œdème, affection pseudogrippale, fièvre, soif. Rares : kyste, sensation de froid.

Troubles hépatobiliaires : Rares : troubles de la vésicule biliaire, aggravation d’une hépatite auto-immune.

Troubles immunitaires : Peu fréquent : hypersensibilité. Rare : hypersensibilité au médicament.

Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif : Fréquents : arthralgie, dorsalgie, myalgie. Peu fréquents : arthrite, douleur thoracique de nature musculosquelettique, crampes musculaires, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires. Rares : costochondrite, raideur articulaire, myosite, ostéoporose.

Troubles oculaires : Peu fréquents : conjonctivite, irritation oculaire, vision brouillée, déficience visuelle, douleur oculaire. Rares : cécité nocturne acquise, cécité passagère, cataracte sous-capsulaire, sécheresse oculaire, mydriase, myopie, larmoiement accru, troubles oculaires vasculaires, photophobie, décoloration sclérale, scotome, corps flottants du vitré.

Troubles psychiatriques : Fréquents : agitation, anxiété, dépression. Peu fréquents : agressivité, dissociation, baisse de la libido, augmentation de la libido, sautes d’humeur, crise de panique, agitation, idées suicidaires, anomalie de la pensée. Rares : bradyphrénie, désorientation, dysphorie, troubles émotionnels, euphorie, hallucinations, troubles psychotiques, tentative de suicide.

Troubles rénaux et urinaires : Peu fréquents : nycturie, pollakiurie, anomalie des urines. Rares : glycosurie, lithiase rénale, polyurie, insuffisance rénale aiguë, syndrome urétral, rétention urinaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Fréquents : toux, troubles respiratoires. Peu fréquents : asthme, dysphonie, épistaxis, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des voies respiratoires, congestion des sinus, rhinorrhée, syndrome d'écoulement postnasal, inflammation des voies respiratoires supérieures. Rares : douleur laryngée, pleurésie, embolie pulmonaire, ronflements.

Troubles vasculaires : Fréquent : hypertension. Peu fréquents : hausse de la tension artérielle, bouffées de chaleur, hypotension. Rares : ischémie périphérique, thrombose.

Essais cliniques menés chez des populations particulières

Effets indésirables chez les adolescents : (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

Manifestations cardiovasculaires dans les études cliniques sur la varénicline

Selon les données groupées de 14 études comparatives à double insu avec placebo et répartition aléatoire menées à terme sur la désaccoutumance au tabac (à l’exception de l’étude sur des patients atteints de MCV stable), le taux de manifestations indésirables rapportées en cours de traitement relativement à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral était de 8 sur 3317 (0,24 %) parmi les patients ayant reçu CHAMPIX (> 1 mg), comparativement à 4 sur 2542 (0,16 %) parmi les patients ayant reçu un placebo.

Étude chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire

Une étude comparative à double insu avec placebo et répartition aléatoire a permis d’évaluer CHAMPIX chez 703 sujets âgés de 35 à 75 ans qui présentaient une MCV stable documentée (autre que l’hypertension ou en sus de cette dernière) dont le diagnostic remontait à plus de 2 mois. Ces patients ont reçu CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., ou un placebo pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cardiovasculaires).

Les manifestations cardiovasculaires observées dans cette étude se répartissaient en deux groupes qui se recoupaient partiellement, soit :

  1. les manifestations survenues en cours de traitement et rapportées suivant la méthode standard pendant le traitement (y compris la période de 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose du médicament); et
  2. les manifestations cardiovasculaires graves prédéfinies, confirmées à l’insu par un comité indépendant et recensées tout au long des 52 semaines de l’étude (c’est-à-dire pendant le traitement [et les 30 jours subséquents] et la période de suivi).

L’étude était dotée de la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité du traitement (c’est-à-dire les taux d’abandon), mais pas les différences entre CHAMPIX et le placebo quant à la survenue de manifestations cardiovasculaires graves.

Les manifestations cardiovasculaires signalées dans les deux groupes ont été plus nombreuses que dans les autres études, ce qui était prévisible étant donné les troubles sous-jacents que présentait la population à l’étude.

Le tableau 5 dresse la liste des manifestations cardiovasculaires survenues pendant le traitement ou dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose, et ce, chez au moins trois sujets dans l’un ou l’autre des groupes.

Tableau 5 – Manifestations cardiovasculaires survenues pendant le traitement ou dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose, et ce, chez au moins trois sujets dans l’un ou l’autre des groupes

Manifestations cardiovasculaires    

Varénicline

(n = 353)

Placebo

(n = 350)

 

n (%)

n (%)

Angine de poitrine                  

13 (3,7)

7 (2,0)

Douleur thoracique                          

9 (2,5)

8 (2,3)

Œdème périphérique                            

7 (2,0)

4 (1,1)

Artériosclérose    

3 (0,8)

0 (0)

   

Hypertension                       

5 (1,4)

9 (2,6)

Palpitations                                    

2 (0,6)

4 (1,1)

Le tableau 6 présente les manifestations cardiovasculaires graves confirmées.

Les patients ne sont comptés qu’une seule fois par ligne et par phase d’étude.

Comme l’indique le tableau 6, les manifestations cardiovasculaires graves signalées plus fréquemment avec CHAMPIX qu’avec le placebo (différence de plus de 2 sujets) ont été les suivantes : infarctus du myocarde (IM) non mortel (4 vs 1 pendant la phase de traitement) et besoin d’une revascularisation coronarienne (7 vs 2 pendant la phase consécutive au traitement). Dans certains cas, la revascularisation coronarienne a été pratiquée dans le cadre de la prise en charge d’un IM non mortel ou en marge d’une hospitalisation pour cause d’angine.

Tableau 6 – Sommaire des manifestations cardiovasculaires confirmées (y compris les cas de mortalité d’origine cardiovasculaire) au cours des 52 semaines de l’étude
 

Varénicline

n = 353

Placebo

n = 350

 

Phase de traitement

 

Phase de suivi consécutive au traitement

Durée totale de l’étude (52 sem.)

Phase de traitement

Phase de suivi consécutive au traitement

Durée totale de l’étude (52 sem.)

 

Nombre (%) de sujets victimes de manifestations cardiovasculaires

       

Sujets victimes d’au moins 1 manifestation CV (y compris la mort)

10 (2,8)

16 (4,5)

25 (7,1)

9 (2,6)

11 (3,1)

20 (5,7)

Types de manifestations CV

      

Infarctus du myocarde non mortel

4 (1,1)

3 (0,8)a

7 (2,0)

1 (0,3)

2 (0,6)b

3 (0,9)

Besoin d’une revascularisation coronarienne

1 (0,3)

7 (2,0)a

8 (2,3)

1 (0,3)

2 (0,6)

3 (0,9)

Hospitalisation pour cause d’angine

2 (0,6)

6 (1,7)

8 (2,3)

4 (1,1)

4 (1,1)a

8 (2,3)

Hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque

0 (0)

0 (0)

0 (0)

2 (0,6)

0 (0)

2 (0,6)

       

AVC non mortel

2 (0,6)

0 (0)

2 (0,6)

0 (0)

1 (0,3)

1 (0,3)

Accident ischémique transitoire

0 (0)

1 (0,3)

1 (0,3)

1 (0,3)

0 (0)

1 (0,3)

       

Angiopathie périphérique diagnostiquée durant l’étude ou admission à l’hôpital pour une intervention visant à traiter l’angiopathie périphérique

1 (0,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

1 (0,3)

2 (0,6)

3 (0,9)

       

Mort d’origine CV

0 (0)

1 (0,3)a

1 (0,3)

1 (0,3)

1 (0,3)

2 (0,6)

AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire
a Une des manifestations est survenue au cours de la phase consécutive au traitement, alors que le sujet prenait CHAMPIX d’une façon qui allait à l’encontre du protocole de l’étude ou b CHAMPIX et une autre aide antitabagique.

CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire instable ou victimes de manifestations cardiovasculaires au cours des deux mois précédant la sélection (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cardiovasculaires, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Étude sur l’innocuité cardiovasculaire menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques

L’innocuité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée dans le cadre de l’étude sur l’innocuité cardiovasculaire, menée auprès de sujets qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques. Les patients (N = 8058), qui étaient âgés de 18 à 75 ans et qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1:1 entre les groupes CHAMPIX à 1 mg, 2 f.p.j., bupropion à libération prolongée à 150 mg, 2 f.p.j., traitement de remplacement de la nicotine (TRN) sous forme de timbre à 21 mg/j (dose réduite graduellement) et placebo, pour un traitement de 12 semaines. Ils ont ensuite fait l’objet d’un suivi pendant 12 autres semaines, suivi qui pouvait se poursuivre jusqu’à 52 semaines. De tous les sujets traités, 1749 (21,7 %) avaient un risque CV intermédiaire et 644 (8,0 %), un risque CV élevé, selon le score de Framingham.

Par « manifestation cardiovasculaire grave », on entendait la mort d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel ou l’accident vasculaire cérébral non mortel survenant pendant le traitement.

Les décès et les manifestations cardiovasculaires ont été confirmés à l’insu par un comité indépendant. L’étude ne possédait pas la puissance nécessaire pour relever les différences entre CHAMPIX et le placebo quant au temps écoulé avant la survenue d’une manifestation cardiovasculaire grave.

Le tableau suivant présente la fréquence des manifestations cardiovasculaires graves (MCVG) survenues dans chacun des groupes durant le traitement, ainsi que les fréquences cumulatives relevées au cours du traitement et des 30 jours suivants, et au cours de la période d’étude totale.

 Varénicline
N = 2016
Bupropion
N = 2006
TRN
N = 2022

Placebo
N = 2014

Pendant le traitement

MCVG, n (%)

1 (0,05)2 (0,10)1 (0,05)

4 (0,20)

Traitement et 30 jours suivants

MCVG, n (%)

1 (0,05)2 (0,10)2 (0,10)

4 (0,20)

Période d’étude totale

MCVG, n (%)

3 (0,15)9 (0,45)6 (0,30)

8 (0,40)

Comme le nombre global de manifestations a été relativement faible et que l’étude ne possédait pas la puissance nécessaire pour relever les différences entre CHAMPIX et le placebo, la possibilité que CHAMPIX accroisse le risque de manifestation indésirable CV ne peut être complètement écartée.

Données recueillies après la commercialisation :
Les effets indésirables suivants ont été signalés depuis l’homologation de CHAMPIX. Comme ils ont été signalés volontairement, à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, on ne peut en estimer la fréquence avec précision ni déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament.

Symptômes psychiatriques
Des cas d’humeur dépressive, d’agitation, d’agressivité, d’hostilité, d’anxiété, de changement de comportement ou de la pensée, de manie, de psychose, d’hallucinations, de paranoïa, de délire, d’idées de meurtre, de sautes d’humeur, d’idées suicidaires et de suicide ont été signalés chez des patients qui ont tenté de cesser de fumer pendant la prise de CHAMPIX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants). Dans la plupart des cas avec données à l’appui, on mentionnait la présence de facteurs ayant pu contribuer à ces manifestations, notamment des antécédents d’affections psychiatriques ou la prise simultanée de médicaments pour le traitement de troubles psychiatriques. L’information reçue ne précisait généralement pas l’usage du tabac fait par le patient au moment de la survenue de la manifestation. Il faut informer les patients que la consommation d’alcool peut accroître le risque de manifestations indésirables psychiatriques. L’arrêt du tabac, avec ou sans l’aide d’un traitement, donne lieu à des symptômes de sevrage et peut exacerber une maladie mentale sous-jacente. On ne connaît pas le rôle de CHAMPIX dans la survenue de ces troubles (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants).

Réactions d’hypersensibilité et réactions cutanées graves
On a également signalé des réactions d’hypersensibilité, dont des cas d’œdème angioneurotique, ainsi que de rares cas de réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, chez des patients traités par CHAMPIX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème angioneurotique et hypersensibilité et Réactions cutanées graves).

Infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux (AVC)
On a signalé des cas d’infarctus du myocarde et d’AVC, ischémiques ou hémorragiques, chez des patients qui utilisaient CHAMPIX. La plupart des cas sont survenus chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque d’une telle affection. Bien que le tabagisme représente un facteur de risque d’infarctus du myocarde et d’AVC, la chronologie des événements n’a pas permis d’écarter la possibilité que la varénicline ait contribué à ces manifestations.

Hyperglycémie et diabète
L’abandon du tabac, avec ou sans traitement, peut entraîner une maîtrise insatisfaisante de la glycémie. On a signalé des cas de déséquilibre glycémique chez des patients traités par CHAMPIX. Si, dans la majorité des cas, le déséquilibre glycémique était observé chez des patients diabétiques (voir Populations particulières, Patients atteints de diabète), des cas de diabète d’installation récente ont aussi été signalés chez des patients sans antécédents de diabète et de prédiabète.

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