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CHAMPIX (tartrate de varénicline)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administrationPrésentation et teneurListe complète des ingrédients non médicinaux
OraleComprimés dosés à 0,5 et à 1,0 mgCellulose microcristalline, croscarmellose sodique, phosphate dibasique de calcium anhydre, silice colloïdale et stéarate de magnésium. L’enrobage pelliculé contient les excipients suivants: dioxyde de titane, hypromellose, polyéthylèneglycol et triacétine. Les comprimés dosés à 1 mg contiennent aussi un colorant, le carmin d’indigo sur substrat d’aluminium.

Indications Et Usage Clinique

Adultes
CHAMPIX (tartrate de varénicline) est indiqué pour la désaccoutumance au tabac chez l’adulte en association avec un programme de counselling antitabagique.

Personnes âgées (> 65 ans) : Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés en bonne santé. On sait cependant que la varénicline est éliminée en bonne partie par les reins; par conséquent, les patients qui présentent une atteinte rénale peuvent courir un risque plus grand de réactions toxiques. Comme la fonction rénale tend à diminuer chez le sujet âgé, il convient de déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la varénicline n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, l’emploi de cet agent n’est pas recommandé dans cette population de patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Enfants).

Contre-Indications

Les patients qui présentent une hypersensibilité à la varénicline ou à l’un des composants du produit ou du contenant.

Mises En Garde Et Précautions

Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants (voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES, Données recueillies après la commercialisation)

Des cas de symptômes neuropsychiatriques graves (anxiété, psychose, sautes d’humeur, humeur dépressive, agitation, agressivité, hostilité, changement de comportement ou de la pensée, idées ou comportements suicidaires, suicide) et d’aggravation d’un trouble psychiatrique préexistant (déjà diagnostiqué ou non) ont été signalés chez des patients traités par CHAMPIX après la commercialisation du produit. Ce ne sont pas tous les patients concernés qui avaient cessé de fumer lorsque ces symptômes sont apparus, qui avaient un trouble psychiatrique préexistant avéré ou qui prenaient en concomitance des médicaments agissant sur le SNC.

Données d’une étude à répartition aléatoire : Une vaste étude comparative avec placebo et agents de comparaison actifs, à double insu et à répartition aléatoire (étude EAGLES) a été menée en vue de comparer les risques d’effets neuropsychiatriques graves associés à trois traitements antitabagiques, à savoir la varénicline, le bupropion et un traitement de remplacement de la nicotine (TRN) sous forme de timbre, et à un placebo chez des patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques. Le principal paramètre d’évaluation de l’innocuité regroupait les effets indésirables neuropsychiatriques qui ont été signalés dans le cadre du programme de pharmacovigilance. Selon les résultats de l’étude EAGLES, CHAMPIX n’est pas associé à un risque accru d’effets indésirables neuropsychiatriques relevant du paramètre principal composite comparativement au placebo, tant chez les patients qui ont des antécédents de troubles psychiatriques que chez ceux qui n’en ont pas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques).

Recommandations : Les cliniciens doivent être conscients du risque d’apparition de symptômes neuropsychiatriques graves auquel sont exposés les patients qui tentent de cesser de fumer avec ou sans l’aide d’un traitement.

Consommation d’alcool : Il y a eu des rapports de pharmacovigilance portant sur des cas d’accentuation des effets de l’alcool chez des patients qui prenaient CHAMPIX. Certains d’entre eux faisaient état d’un comportement inhabituel et parfois agressif dont les patients n’avaient souvent aucun souvenir.

Troubles ou symptômes psychiatriques préexistants : Avec ou sans pharmacothérapie, la désaccoutumance au tabac est associée à une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents (p. ex., dépression, anxiété). Les patients qui ont des antécédents de symptômes psychiatriques doivent faire l’objet d’une surveillance visant à déceler toute aggravation de ces symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes psychiatriques lorsqu’ils tentent de cesser de fumer, et ce, quel que soit le degré de maîtrise de leurs symptômes au moment où ils entreprennent leur traitement antitabagique. Il faut leur demander de signaler tout symptôme préoccupant et tout à fait inhabituel à leur professionnel de la santé, afin que celui-ci puisse envisager de régler la dose des psychotropes qu’ils prennent ou celle de CHAMPIX.

Généralités : Il faut expliquer au patient que s’il est en proie à des idées, à une humeur ou à un comportement préoccupants et tout à fait inhabituels durant un traitement antitabagique, y compris durant un traitement par CHAMPIX, il doit cesser ce traitement immédiatement, obtenir des soins médicaux d’urgence s’il y a lieu et signaler les symptômes qu’il a éprouvés à son professionnel de la santé.

Œdème angioneurotique et réactions d’hypersensibilité

On a signalé des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’œdème angioneurotique, chez des patients traités par CHAMPIX après la commercialisation du produit (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Données recueillies après la commercialisation). Les signes cliniques de telles réactions comprennent une enflure du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (pharynx et larynx) et des extrémités. On a signalé de rares cas d’œdème angioneurotique mettant en danger la vie des patients et ayant nécessité des soins médicaux urgents en raison de troubles respiratoires. Il faut informer les patients qui éprouvent ces symptômes d’interrompre le traitement par CHAMPIX et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé.

Réactions cutanées graves

On a signalé des réactions cutanées rares, mais graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, chez des patients traités par CHAMPIX après la commercialisation du produit (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Données recueillies après la commercialisation). Étant donné que ces réactions peuvent s’avérer mortelles, les patients doivent cesser leur traitement dès les premiers signes d’éruption ou de réaction cutanée et communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé.

Convulsions

On a signalé des cas de convulsions chez des patients traités par CHAMPIX lors d’essais cliniques et après la commercialisation du produit. Certains patients n’avaient aucun antécédent de crises convulsives, tandis que d’autres patients avaient des antécédents de trouble convulsif de longue date ou bien contrôlé. CHAMPIX doit être utilisé avec prudence en présence d’antécédents de crises convulsives ou d’autres maladies pouvant abaisser le seuil convulsif. Il faut aviser les patients de cesser de prendre CHAMPIX et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé s’ils ont des convulsions pendant le traitement (voir Populations particulières, Usage de CHAMPIX chez des patients atteints d’une affection concomitante).

Somnambulisme

Des cas de somnambulisme ont été signalés chez des patients traités par CHAMPIX après la commercialisation du produit. Certains de ces rapports de cas font état d’un comportement autodestructeur ou susceptible de nuire à autrui ou de causer des dégâts matériels. Il faut conseiller au patient de cesser de prendre CHAMPIX et de prévenir immédiatement son professionnel de la santé s’il est en proie à des crises de somnambulisme.

Manifestations cardiovasculaires

Au cours d’un essai clinique comparatif avec placebo portant sur la désaccoutumance au tabac, des patients qui présentaient une maladie cardiovasculaire (MCV) stable ont reçu CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., ou un placebo pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines. Chaque groupe de traitement comptait environ 350 patients.
Les manifestations cardiovasculaires graves signalées plus fréquemment avec CHAMPIX qu’avec le placebo (différence de plus de 2 sujets) ont été les suivantes : infarctus du myocarde non mortel (4 vs 1 pendant la phase de traitement) et besoin d’une revascularisation coronarienne (7 vs 2 pendant la phase consécutive au traitement). En tout, le nombre de patients sous CHAMPIX et sous placebo ayant fait l’expérience de manifestations cardiovasculaires graves s’est établi comme suit : 10 et 9 pendant la phase de traitement, 16 et 11 pendant la phase consécutive au traitement, pour un total de 25 et de 20 pendant les 52 semaines qu’a duré l’étude. Les manifestations cardiovasculaires graves survenues pendant la phase de traitement et la phase consécutive à ce dernier ont été confirmées à l’insu par un comité indépendant.

L’essai était doté de la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité du traitement (c’est-à-dire les taux d’abandon), mais pas les différences entre CHAMPIX et le placebo quant à la survenue de manifestations cardiovasculaires graves. En conséquence, il n’a pas été possible de tirer de conclusions au chapitre de la fréquence des manifestations cardiovasculaires, étant donné que l’étude n’avait pas l’envergure suffisante (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Essais cliniques menés chez des populations particulières, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Les médecins doivent informer les patients des symptômes de la crise cardiaque et de l’accident vasculaire cérébral, et les inciter à obtenir une aide médicale d’urgence dès que l’un ou l’autre de ces symptômes se manifeste (voir Renseignements à communiquer aux patients ci-après).

CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire instable ou victimes de manifestations cardiovasculaires au cours des deux mois précédant la sélection. On doit recommander aux patients de consulter leur médecin s’ils constatent l’apparition de nouveaux symptômes de maladie cardiovasculaire ou une aggravation des symptômes existants. Les risques associés à l’emploi de CHAMPIX chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire doivent être évalués en regard des bienfaits escomptés. Le tabagisme est un important facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire. Il a été démontré que, par rapport au placebo, CHAMPIX accroît les chances que la période d’abstinence atteigne un an.

Blessures accidentelles, notamment dans le contexte de la conduite automobile et de l’utilisation de machines

On a signalé des accidents de la route (survenus ou évités de justesse) et des blessures accidentelles chez des patients traités par CHAMPIX après la commercialisation du produit. Dans certains cas, les patients ont fait état de somnolence, d’étourdissements, de perte de connaissance (évanouissement), de convulsions ou de difficultés de concentration.

Il faut donc conseiller aux patients d’éviter de conduire, d’utiliser des machines ou de s’adonner à d’autres activités potentiellement dangereuses tant et aussi longtemps qu’ils ne savent pas dans quelle mesure CHAMPIX peut affecter leurs capacités.

Affection concomitante

On n’a pas étudié à fond les conséquences de l’usage de ce produit chez des patients atteints d’une affection concomitante. La prudence est donc de rigueur (voir Populations particulières, Usage de CHAMPIX chez des patients atteints d’une affection concomitante).

Traitement de remplacement de la nicotine

L’emploi de CHAMPIX (tartrate de varénicline) en association avec un traitement de remplacement de la nicotine (TRN) peut entraîner une augmentation des effets indésirables. Au cours d’une étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses (N = 24), les nausées, les céphalées, les vomissements, les étourdissements, la dyspepsie et la fatigue ont été plus fréquents chez les sujets qui recevaient à la fois la varénicline et un TRN que chez ceux qui bénéficiaient d’un TRN seul (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). L’innocuité et l’efficacité de l’association CHAMPIX-TRN n’ont pas été établies. Étant donné le mode d’action proposé de la varénicline, on ne s’attend pas que l’administration de CHAMPIX conjointement avec un TRN se révèle plus bénéfique qu’en monothérapie.

Effets de la désaccoutumance au tabac

Les perturbations physiologiques résultant de la désaccoutumance au tabac, avec ou sans traitement par CHAMPIX, peuvent modifier la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de certains médicaments (p. ex., théophylline, warfarine et insuline). Un réglage posologique pourrait donc s’imposer. Comme l’usage du tabac a un effet inducteur sur l’isoenzyme 1A2 (CYP1A2) du cytochrome P450, son abandon peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de cette isoenzyme.

Nausées

Les nausées ont été l’effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par CHAMPIX. Elles étaient habituellement décrites comme légères ou modérées et souvent passagères, sauf dans certains cas où elles ont duré plusieurs mois. Leur fréquence était fonction de la dose et pouvait être réduite par un réglage de la dose au début du traitement. Quelque 30 % des patients traités par CHAMPIX à la dose de 1 mg, 2 f.p.j., après une première semaine de réglage posologique ont fait état de nausées. Ce pourcentage s’est établi à 16 % chez les patients ayant reçu CHAMPIX à la dose de 0,5 mg, 2 f.p.j. Environ 3 % des sujets traités par CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., dans le cadre d’études comportant un traitement de 12 semaines, ont abandonné le traitement prématurément en raison de nausées. Une réduction de la dose doit donc être envisagée chez les patients aux prises avec des nausées intolérables (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Dose recommandée et réglage posologique).

Carcinogenèse et mutagenèse

Pour les données sur les animaux, voir Partie II, section TOXICOLOGIE.

Dépendance/tolérance

Études menées chez l’animal

Les effets subjectifs de la varénicline semblables à ceux de la nicotine ont été évalués dans le cadre d’études de discrimination de drogues. À la dose de 1,0 mg/kg, la varénicline s’est totalement substituée à la nicotine dans un paradigme de récompense permettant à l’animal d’obtenir de la nourriture en actionnant un levier. Dans un modèle d’efficacité, un traitement préalable par la varénicline a freiné, de façon tributaire de la dose, l’autoadministration de nicotine selon un schéma fixe. Lorsque le schéma était progressif, les rats ont fait plus d’efforts pour obtenir la nicotine que la varénicline.

Études menées chez l’humain

On a comparé le potentiel gratifiant de la varénicline (aux doses de 1 et de 3 mg) à celui des amphétamines chez des sujets ayant déjà pris des stimulants psychomoteurs. Les réactions tant des fumeurs que des non-fumeurs se conciliaient avec un médicament qui, tout en étant pourvu d’une certaine activité pharmacologique, ne produisait pas d’effets subjectifs comme le font les amphétamines.

Renseignements à communiquer aux patients

Les emballages de CHAMPIX remis aux patients comprennent un dépliant de renseignements pour le consommateur.

Avant de prescrire CHAMPIX, le médecin doit :

  • Discuter avec le patient des avantages et des risques liés à l’utilisation de CHAMPIX et de toutes les autres aides antitabagiques.
  • Informer le patient que l’abandon du tabac, avec ou sans l’aide d’un traitement, peut entraîner des symptômes de sevrage de la nicotine (y compris la dépression, l’irritation ou l’agitation) ou l’exacerbation d’un trouble psychiatrique préexistant.
  • Inciter le patient à révéler tout antécédent de troubles psychiatriques avant d’instaurer le traitement. Les patients qui ont des antécédents de troubles psychiatriques et qui tentent de cesser de fumer doivent être surveillés par leur médecin, qui cherchera à déceler une aggravation des manifestations psychiatriques ou l’apparition de nouvelles manifestations psychiatriques.
  • Informer le patient :
    - d’éviter de conduire, d’utiliser des machines ou de s’adonner à d’autres activités potentiellement dangereuses tant et aussi longtemps qu’il ne sait pas dans quelle mesure CHAMPIX peut affecter ses capacités. Dans certains cas, les patients ont fait état de somnolence, d’étourdissements, de perte de connaissance, de convulsions ou de difficultés de concentration alors qu’ils conduisaient un véhicule.
    - que certaines personnes ont eu des convulsions pendant le traitement par CHAMPIX et l’inciter à révéler tout antécédent de crises convulsives ou autres facteurs pouvant abaisser le seuil convulsif. Il faut aviser le patient de cesser de prendre CHAMPIX et de communiquer immédiatement avec un professionnel de la santé s’il a des convulsions pendant le traitement.
    - qu’il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des symptômes neuropsychiatriques graves chez des patients traités par CHAMPIX, y compris anxiété, psychose, sautes d’humeur, agressivité, humeur dépressive, agitation, hallucinations, hostilité, changement du comportement ou de la pensée, idées ou comportements suicidaires et suicide, ainsi qu’aggravation d’un trouble psychiatrique préexistant.
    - que i) des cas d’apparition ou d’aggravation de manifestations cardiovasculaires (troubles cardiaques et accidents vasculaires cérébraux) ont été signalés en lien avec l’emploi de CHAMPIX, principalement chez des patients qui souffraient déjà d’affections cardiovasculaires et que ii) les données disponibles ne permettent pas de déterminer si CHAMPIX augmente le risque de manifestations cardiovasculaires.

Patients qui prennent CHAMPIX :

  • Leur médecin devrait les aviser de lire le dépliant de renseignements inclus dans l’emballage de CHAMPIX avant de commencer à utiliser le produit. Ce dépliant est approuvé par Santé Canada et constitue la troisième partie de la monographie de CHAMPIX.
  • Il devrait leur offrir le matériel éducatif et les services de counselling adéquats en vue de soutenir leurs efforts pour abandonner le tabac. Il devrait notamment passer en revue le plan d’action de désaccoutumance au tabac avec ses patients.
  • Les patients devraient appeler le 1-800-CHAMPIX (service de téléassistance gratuit) pour obtenir la liste des ressources de soutien à l’abandon du tabac offertes dans leur province.
  • Les patients doivent savoir qu’ils ont trois options pour fixer la date à laquelle ils cesseront de fumer, et qu’ils peuvent discuter avec leur médecin afin de déterminer laquelle leur convient le mieux.
  • Il faut expliquer aux patients comment procéder au réglage posologique de CHAMPIX :
    - Il faut commencer par la dose de 0,5 mg par jour. Les médecins qui prescrivent CHAMPIX doivent informer les patients de prendre un comprimé à 0,5 mg par jour pendant les trois premiers jours du traitement, puis deux comprimés à 0,5 mg par jour pendant les quatre jours suivants, c’est-à-dire un comprimé le matin et un autre le soir.
    - Après ce réglage posologique d’une semaine, deux choix sont possibles : le patient peut poursuivre le traitement à la dose de 0,5 mg 2 f.p.j. ou passer à la dose de 1,0 mg 2 f.p.j.; cette décision repose sur le jugement du médecin et la préférence du patient. Selon le peu de données dont on dispose, les deux doses ne semblent pas différer quant au taux d’abandon du tabac ou à la fréquence des effets secondaires psychiatriques graves (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques).
    - Si nécessaire, la dose peut être modifiée selon la tolérance du patient à l’égard de CHAMPIX et l’efficacité perçue du traitement par le médecin et le patient.
    - Les patients doivent savoir que la dose maximale de CHAMPIX est de 1,0 mg 2 f.p.j.
  • On doit encourager les patients à continuer d’essayer d’abandonner le tabac même si des rechutes se produisent après la date fixée pour cesser de fumer.
  • On doit inciter les patients à informer leurs amis, les membres de leur famille de leur tentative d’abandon du tabac au moyen de CHAMPIX, et demander leur soutien et leur aide pour surveiller tout changement inhabituel du comportement ou de la pensée.
  • Les patients doivent savoir que la consommation d’alcool peut accroître le risque de manifestations indésirables psychiatriques durant le traitement par CHAMPIX.
  • Il faut demander aux patients qui ont un trouble psychiatrique préexistant de signaler toute aggravation de leurs symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes à leur professionnel de la santé. Un réglage de la dose des psychotropes qu’ils prennent ou de celle de CHAMPIX pourrait être envisagé.
  • Il faut expliquer aux patients que s’ils sont en proie à des idées, à une humeur ou à un comportement préoccupants et tout à fait inhabituels durant un traitement antitabagique, y compris durant un traitement par CHAMPIX, ils doivent cesser ce traitement immédiatement, obtenir des soins médicaux d’urgence s’il y a lieu et signaler les symptômes qu’ils ont éprouvés à leur professionnel de la santé.
  • On doit informer les patients :
    - qu'il est possible d’avoir des rêves inhabituels, étranges ou d’apparence réelle pendant le traitement par CHAMPIX.
    - que les nausées sont l’effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par CHAMPIX, mais qu’elles sont habituellement passagères. CHAMPIX doit être pris après un repas, avec un grand verre d’eau. On pourra envisager de réduire la dose si les nausées persistent et sont incommodantes.
    - qu’ils doivent cesser de prendre CHAMPIX et prévenir immédiatement leur professionnel de la santé s’ils sont en proie à des crises de somnambulisme.
    - qu’on a signalé des cas d’œdème angioneurotique, avec enflure du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives) et du cou (pharynx et larynx) susceptible d’entraîner une incapacité respiratoire potentiellement mortelle. Il faut les aviser de cesser leur traitement par CHAMPIX et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.
    - que des cas de réactions cutanées graves, comme le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, ont été signalés par certains patients sous CHAMPIX. Il faut dire aux patients de cesser de prendre CHAMPIX dès le premier signe d’éruption cutanée accompagnée de lésions des muqueuses ou de réaction cutanée et d’obtenir des soins médicaux d’urgence.
  • On doit recommander aux patients de consulter leur médecin s’ils constatent de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou une aggravation des symptômes existants et d’obtenir une aide médicale d’urgence en présence de signes ou symptômes d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral.

Populations particulières

Usage de CHAMPIX chez des patients atteints d’une affection concomitante

Patients atteints de troubles psychiatriques

Avec ou sans pharmacothérapie, la désaccoutumance au tabac est associée à une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents. Les patients qui ont des antécédents de symptômes psychiatriques et qui tentent de cesser de fumer doivent être surveillés par leur professionnel de la santé, qui cherchera à déceler une aggravation des manifestations psychiatriques ou l’apparition de nouvelles manifestations psychiatriques (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Populations particulières, Patients atteints de troubles psychiatriques, ainsi que MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants).

Dans le cadre d’une vaste étude comparative avec placebo et agents de comparaison actifs, à double insu et à répartition aléatoire sur la désaccoutumance au tabac, l’utilisation de CHAMPIX n’a pas été associée à un risque accru d’effets indésirables neuropsychiatriques graves relevant du paramètre d’évaluation composite comparativement à celle du placebo, tant chez les patients qui avaient des antécédents de troubles psychiatriques que chez ceux qui n’en avaient pas (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques). Les principaux diagnostics qui ont été signalés au début de cette étude étaient les suivants : trouble dépressif majeur, troubles bipolaires de type I et de type II, anxiété et schizophrénie. Seuls les patients dont l’état clinique avait été jugé stable ont été admis à l’étude. L’abus d’une substance comptait parmi les critères d’exclusion.

Patients atteints d’épilepsie

L’usage de CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez les patients épileptiques. Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des convulsions survenues chez des patients qui faisaient usage de varénicline. On ignore combien de patients touchés étaient à risque ou avaient des antécédents de troubles convulsifs (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Convulsions).

Patients atteints de diabète

L’abandon du tabac, avec ou sans traitement, peut entraîner une maîtrise insatisfaisante de la glycémie. On a signalé des cas de déséquilibre glycémique chez des patients diabétiques traités par CHAMPIX après la commercialisation du produit. Par conséquent, on recommande de surveiller davantage la glycémie des patients diabétiques et d’ajuster les médicaments antidiabétiques au besoin.

Patients atteints du syndrome du côlon irritable ou d’autres troubles gastro-intestinaux

L’usage de CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez ces patients. Des rapports de pharmacovigilance font état de cas de syndrome du côlon irritable, de douleurs abdominales, d’incontinence fécale et d’autres troubles gastro-intestinaux chez des patients sous CHAMPIX.

Patients exposés à la chimiothérapie

L’usage de CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez des patients exposés à une chimiothérapie émétogène.

Femmes enceintes

Il n'existe pas de données pertinentes sur l’emploi de CHAMPIX chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont cependant mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir TOXICOLOGIE). Comme le risque chez l’humain n'est pas connu, CHAMPIX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Effets non tératogènes

Durant les études de reproduction menées chez l’animal, le succinate de varénicline a eu un effet néfaste sur le fœtus. Son administration par voie orale à des lapines gravides a entraîné une réduction du poids du fœtus à la dose de 30 mg/kg/jour (50 fois l’ASC obtenue chez l’humain à la dose de 1 mg, 2 f.p.j.). Cette réduction n’était pas observable à la dose de 10 mg/kg/jour (23 fois l’exposition quotidienne maximale recommandée chez l’humain d’après l’ASC). Chez les rejetons de rates gravides traitées par le succinate de varénicline, une diminution de la fertilité et une augmentation du réflexe de sursaut auditif ont en outre été notées après l’administration d’une dose orale de 15 mg/kg/jour (36 fois l’exposition quotidienne maximale recommandée chez l’humain, d’après l’ASC calculée à 1 mg, 2 f.p.j.).

Femmes qui allaitent

Les études menées chez l’animal ont montré que la varénicline peut passer dans le lait maternel. On ne sait pas si le même phénomène s’applique chez l’humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et qu’on ne sait pas si CHAMPIX risque de provoquer des effets indésirables chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l’allaitement et la prise du médicament.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de CHAMPIX chez l’enfant n’ont pas été établies. Conséquemment, l’emploi de CHAMPIX n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées (> 65 ans)

Une étude de pharmacocinétique ayant porté sur l’administration combinée d’une dose unique et de doses multiples a révélé que les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline administrée à raison de 1 mg, 1 ou 2 f.p.j., pendant 7 jours consécutifs à 16 fumeurs sains, hommes et femmes, âgés de 65 à 75 ans, étaient sensiblement les mêmes que chez des sujets plus jeunes. Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée sur les plans de l’innocuité et de l’efficacité entre ces sujets et les plus jeunes. L’expérience clinique ne fait par ailleurs état d’aucune différence quant à la réponse entre les sujets âgés et les plus jeunes, même si on ne peut écarter que certaines personnes âgées soient plus sensibles aux effets de ce médicament.

On sait que la varénicline est éliminée en bonne partie par les reins, ce qui fait que les patients qui présentent une atteinte rénale peuvent courir un risque plus grand de réactions toxiques. Comme la fonction rénale tend à diminuer chez les sujets âgés, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Populations particulières, Personnes âgées).

Dysfonctionnement rénal

Une étude de pharmacocinétique a porté sur l’administration de doses multiples chez des sujets dont la fonction rénale était normale et des patients qui présentaient une atteinte rénale légère, modérée ou grave (clairance de la créatinine estimée > 80 mL/min, > 50 et ≤ 80 mL/min, ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, et < 30 mL/min, respectivement), ou encore une insuffisance rénale terminale. Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline sont demeurés inchangés chez les sujets présentant une atteinte rénale légère. Les patients dont l’atteinte rénale était modérée ou grave ont vu leur exposition à la varénicline augmenter par un facteur de 1,5 ou de 2,1, respectivement, comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la varénicline a été éliminée efficacement par hémodialyse. On recommande de réduire la dose de CHAMPIX chez les patients dont l’atteinte rénale est grave. L’emploi de CHAMPIX n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Dysfonctionnement rénal et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Populations particulières, Patients dont la fonction rénale est altérée).

 

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Avec ou sans traitement, la désaccoutumance au tabac s’accompagne de divers symptômes. Ainsi, dysphorie ou dépression, insomnie, irritabilité, frustration ou colère, anxiété, difficulté de concentration, agitation, ralentissement de la fréquence cardiaque, augmentation de l’appétit ou gain de poids ont été signalés chez des patients qui tentaient d’arrêter de fumer.

Aperçu

Les essais cliniques de précommercialisation ont porté sur quelque 2300 patients traités pendant au moins 12 semaines, environ 700 patients traités pendant 6 mois et une centaine d’autres traités pendant 1 an. En règle générale, les effets indésirables sont survenus au cours des premières semaines du traitement. Leur intensité était ordinairement légère ou modérée, et aucune différence en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe n’a été constatée quant à leur fréquence. Le nombre de sujets âgés ou n’appartenant pas à la race blanche était toutefois trop restreint pour qu’on puisse tirer des conclusions dans ces populations.

Effets indésirables courants

Les effets indésirables associés à CHAMPIX observés le plus fréquemment (> 5 % et 2 fois plus souvent que chez les patients sous placebo) ont été les nausées, les rêves anormaux, la constipation, la flatulence et les vomissements.

La fréquence des nausées a atteint 30 % chez les patients exposés à la dose maximale recommandée, soit 1 mg, 2 f.p.j., après un réglage posologique initial, alors qu’elle s’est établie à 16 % et à peu près à 10 % chez les sujets ayant reçu respectivement CHAMPIX à la dose de 0,5 mg, 2 f.p.j., ou un placebo. Ces nausées étaient habituellement décrites comme légères ou modérées et souvent passagères, sauf dans certains cas où elles ont persisté tout au long du traitement.

Effets indésirables ayant mené à l’abandon du traitement

Durant les essais comparatifs avec placebo de phases II et III, le taux d'abandon du traitement pour cause d’effets indésirables a été de 12 % parmi les patients désignés au hasard pour recevoir CHAMPIX à la dose maximale recommandée de 1 mg, 2 f.p.j., pendant 12 semaines, par rapport à 10 % parmi les sujets sous placebo. Les manifestations indésirables ayant provoqué le plus souvent l’abandon du traitement dans le groupe CHAMPIX (par rapport au groupe placebo) ont été les suivantes : nausées (2,7 % vs 0,6 %), insomnie (1,3 % vs 1,2 %), fatigue/malaise/asthénie (1,0 % vs 0,5 %) et étourdissements (0,7 % vs 0,4 %).

Le tableau 1 dresse la liste des effets indésirables survenus avec CHAMPIX et un placebo dans les études prévoyant l’administration de doses fixes sur 12 semaines après un réglage de la posologie durant la 1re semaine (études 1 [uniquement le groupe ayant eu droit à un réglage posologique], 3 et 4). Ce tableau se fonde sur la terminologie du MedDRA, soit les regroupements de termes de haut niveau (High Level Group Terms [HLGT]) signalés par au moins 5 % des patients traités par CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., et plus fréquemment que dans le groupe placebo, ainsi que les termes privilégiés (Preferred Terms [PT]) connexes rapportés par au moins 1 % des patients sous CHAMPIX (et à une fréquence au moins 0,5 % plus élevée que dans le groupe placebo). Les termes privilégiés étroitement apparentés tels qu’insomnie, insomnie d’endormissement, insomnie de maintien et réveil matinal précoce ont été regroupés, mais les patients qui avaient fait état d’au moins deux d’entre eux n’ont été pris en compte qu’une seule fois.

Tableau 1 – Effets indésirables courants (%) survenus durant le traitement au cours des essais comparatifs de 12 semaines avec doses fixes et placebo (chez au moins 1 % des sujets traités par CHAMPIX à la dose de 1 mg, 2 f.p.j., et à une fréquence au moins 0,5 % supérieure à celle observée avec le placebo)

ORGANE OU SYSTÈME

   Regroupement de termes de haut niveau

      Terme privilégié

CHAMPIX

0,5 mg, 2 f.p.j.

N = 129

CHAMPIX

1 mg, 2 f.p.j.

N = 821

Placebo

 

N = 805

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

   

   Signes et symptômes gastro-intestinaux

   

        Nausées

16

30

10

        Douleur abdominale*

5

7

5

        Flatulence

9

6

3

        Dyspepsie

5

5

3

        Vomissements

1

5

2

   Motilité gastro-intestinale/défécation

   

        Constipation

5

8

3

        Reflux gastro-œsophagien

1

1

0

   Glandes salivaires

   

        Sécheresse buccale

4

6

4

TROUBLES PSYCHIATRIQUES

   

   Troubles du sommeil

   

        Insomnie**

19

18

13

        Rêves anormaux

9

13

5

        Troubles du sommeil

2

5

3

        Cauchemars

2

1

0

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX

   

   Céphalées

   

        Céphalées

19

15

13

   Troubles neurologiques non classifiés ailleurs

   

        Dysgueusie

8

5

4

        Somnolence

3

3

2

        Léthargie

2

1

0

TROUBLES GÉNÉRAUX

   

   Troubles généraux non classifiés ailleurs

   

        Fatigue/malaise/asthénie

4

7

6

TROUBLES RESPIRATOIRES/THORACIQUES/
MÉDIASTINAUX

   

   Troubles respiratoires non classifiés ailleurs

   

        Rhinorrhée

0

1

0

        Dyspnée

2

1

1

   Troubles des voies respiratoires supérieures

7

5

4

PEAU ET TISSU SOUS-CUTANÉ

   

   Affections épidermiques et dermiques

   

        Éruption cutanée

1

3

2

        Prurit

0

1

1

MÉTABOLISME ET NUTRITION

   

   Appétit et troubles nutritionnels en général

   

        Augmentation de l’appétit

4

3

2

        Diminution de l’appétit/anorexie

1

2

1

* Comprend les termes privilégiés douleur abdominale, douleur dans la partie supérieure (ou inférieure) de l’abdomen, gêne, sensibilité et/ou distension abdominale ainsi que malaise gastrique.
** Comprend les termes privilégiés insomnie, insomnie d’endormissement ou de maintien et réveil matinal précoce.

Le réglage initial de la posologie a eu comme effet bénéfique de réduire la fréquence des nausées.

Un traitement additionnel de 12 semaines par CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., a été bien toléré par les patients qui avaient déjà suivi un traitement de 12 semaines et avaient cessé de fumer. Des effets indésirables ont incité 1,7 % des patients sous CHAMPIX et 1,3 % des patients sous placebo à abandonner le traitement.

Étude d’innocuité : essai à double insu d’une durée de 1 an

Au cours d’un essai de 52 semaines ayant porté sur l’administration de CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j. (251 sujets affectés au hasard au groupe CHAMPIX et 126, au groupe placebo), le tableau général et la fréquence des effets indésirables cadraient avec le tableau 1, sauf en ce qui concerne les manifestations suivantes, qui ont été observées plus souvent avec CHAMPIX qu’avec le placebo, compte tenu d’une exposition de 12 semaines au médicament : nausées (40 % vs 8 %); termes regroupés sous douleur abdominale (17 % vs 3 %) et élévation de la tension artérielle (11 % vs 6 %). Peu de ces manifestations ont été considérées comme graves.

Effets neuropsychiatriques signalés dans les études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire sur la varénicline

Méta-analyse d’essais utilisant l’échelle C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale)

Une méta-analyse de 5 essais comparatifs avec placebo à répartition aléatoire et à double insu auxquels ont participé 1907 patients (1130 dans le groupe CHAMPIX et 777 dans le groupe placebo) a été effectuée afin d’évaluer les idées et les comportements suicidaires au moyen de l’échelle C-SSRS. Cette méta-analyse comprenait un essai (N = 127) chez des patients ayant des antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif et un autre essai (N = 525) chez des patients ayant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont révélé aucune augmentation de l’incidence des idées et/ou des comportements suicidaires chez les patients prenant CHAMPIX comparativement aux patients prenant le placebo, avec un rapport des risques (RR) de 0,79 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46-1,36), comme le montre le tableau 2. Parmi les 55 patients ayant signalé des idées ou des comportements suicidaires, 48 patients (24 sous CHAMPIX, 24 sous placebo) faisaient partie des deux essais portant sur des patients ayant des antécédents de schizophrénie, de trouble schizo-affectif ou de dépression (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). Peu de patients ont signalé ces manifestations dans les trois autres essais (4 sous CHAMPIX, 3 sous placebo).

Tableau 2 – Nombre de patients et rapport des risques quant aux idées et/ou aux comportements suicidaires signalés à l’échelle C-SSRS d’après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant CHAMPIX à un placebo
 

CHAMPIX
(N = 1130)

Placebo
(N = 777)

Patients ayant des idées et/ou des comportements suicidaires* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Années-patients d’exposition

325

217

Rapport des risques# (RR; IC à 95 %)

0,79 (0,46-1,36)

* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant signalé une manifestation jusqu’à 30 jours après la fin du traitement; pourcentages non pondérés.
# RR des taux d’incidence par 100 années-patients.

Données groupées de dix essais sur la cessation du tabagisme

Le tableau 3 présente la fréquence des effets indésirables neuropsychiatriques liés au traitement, toutes causes confondues, pour la varénicline, comparativement au placebo (≥ 0,2 % de plus que pour le placebo) chez des fumeurs adultes; résumé de toutes les manifestations survenues au cours des dix études à double insu avec comparaison à un placebo et répartition aléatoire sur la varénicline qui étaient achevées au 31 décembre 2008, indépendamment de la dose administrée ou de la durée du traitement. On trouve à la section ESSAIS CLINIQUES la description de quatre de ces études. On n’a signalé aucun suicide ni aucun cas de comportements autodestructeurs (idées suicidaires et tentatives de suicide) dans le groupe varénicline contre deux dans le groupe placebo (0,1 %).

Tableau 3 – Effets indésirables neuropsychiatriques (%; toutes causes confondues) survenus au cours de dix essais cliniques de phase II, III ou IV terminés, comparatifs contre placebo (≥ 0,2 % de plus que pour le placebo)

Effets indésirables neuropsychiatriques

Varénicline

(n = 3091)

Placebo

(n = 2005)

 

% (n)

% (n)

                                         Troubles psychiatriques*

 

 

 

 

 

Troubles de l’humeur et humeur dépressive

2,8 (88)

1,9 (38)

Dépression

1,6 (51)

1,2 (24)

Humeur dépressive

1,0 (32)

0,6 (12)

   

Troubles de la pensée et de la perception

0,4 (13)

0,1 (2)

Anomalie de la pensée

0,2 (7)

-- (1)

   

Troubles de l’humeur non classifiés ailleurs

2,4 (73)

1,5 (30)

Labilité affective

0,6 (20)

0,3 (6)

Sautes d’humeur

0,3 (10)

0,1 (2)

Apathie

0,2 (5)

-- (1)

   

Troubles psychiatriques non classifiés ailleurs

0,5 (16)

0,3 (6)

   

Troubles du sommeil

25,1 (776)

14,5 (291)

Insomnie

13,9 (431)

9,5 (191)

Rêves anormaux

9,9 (305)

3,6 (73)

Troubles du sommeil

3,1 (97)

1,7 (35)

Insomnie de maintien

1,1 (35)

0,3 (7)

Insomnie d’endormissement

1,0 (30)

0,6 (12)

Cauchemars

0,5 (17)

0,3 (7)

Réveil matinal précoce

0,4 (13)

0,1 (3)

 

 

 

Troubles du système nerveux**

 

 

 

 

 

Altération mentale

4,0 (124)

3,6 (73)

Perturbation de l’attention

3,4 (104)

3,1 (63)

Amnésie

0,3 (9)

0,1 (2)

   

Troubles neurologiques non classifiés ailleurs

16,4 (507)

13,0 (260)

Dysgueusie

6,2 (193)

3,2 (64)

Somnolence

3,4 (105)

2,4 (49)

Léthargie

0,8 (25)

0,4 (8)

Terminologie du MedDRA, version 11; comprend les données recueillies dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose du médicament.

Nombre (%) de sujets ayant présenté des effets indésirables en fonction des critères suivants :
* Classe des troubles psychiatriques : Regroupements de termes de haut niveau et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 0,2 % celle associée au placebo.
** Classe des troubles du système nerveux : Regroupements de termes de haut niveau sélectionnés et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 0,2 % celle associée au placebo.

Données provenant d’un essai de phase II évaluant deux doses de varénicline

Le tableau 4 présente les données d’un essai de phase II, de 12 semaines, ayant porté sur les deux doses efficaces de varénicline : 0,5 mg 2 f.p.j. et 1,0 mg 2 f.p.j. (voir ESSAIS CLINIQUES, Étude no 1).

Tableau 4 – Effets indésirables neuropsychiatriques (%; toutes causes confondues) survenus au cours d’une étude de phase II sur la réponse en fonction de la dose administrée, soit 0,5 mg 2 f.p.j. ou 1,0 mg 2 f.p.j. (fréquence supérieure de 1 % ou plus à celle observée dans le groupe placebo pour l’une des deux posologies)

Effets indésirables neuropsychiatriques*

0,5 mg 2 f.p.j.

(n = 253)

1,0 mg 2 f.p.j.

(n = 253)

Placebo

(n = 121)

 

% (n)

% (n)

% (n)

Ensemble des troubles psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

Troubles de l’humeur et humeur dépressive

4,3 (11)

3,2 (8)

3,3 (4 )

Humeur dépressive

1,2 (3)

0,8 (2)

-- (0 )

 

 

 

 

Troubles de la pensée et de la perception

1,2 (3)

0,8 (2)

-- (0)

Anomalie de la pensée

1,2 (3)

-- (0)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles de l’humeur non classifiés ailleurs

2,8 (7)

3,6 (9)

3,3 (4 )

Labilité affective

0,8 (2)

2,0 (5)

0,8 (1 )

    

Dysfonction sexuelle et troubles de l’identité sexuelle

0,4 (1)

1,6 (4)

-- (0)

Baisse de la libido

-- (0)

1,6 (4)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles du sommeil

34,4 (87)

36,4 (92)

15,7 (19)

Insomnie

20,6 (52)

22,9 (58)

9,9 (12)

Rêves anormaux

12,6 (32)

18,2 (46)

4,1 (5)

Troubles du sommeil

2,4 (6)

4,0 (10)

0,8 (1)

Insomnie d’endormissement

3,2 (8)

1,2 (3)

1,7 (2)

Réveil matinal précoce

1,2 (3)

0,8 (2)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles du système nerveux**

 

 

 

Altération mentale

6,3 (16)

9,9 (25)

4,1 (5)

Perturbation de l’attention

5,9 (15)

7,9 (20)

4,1 (5)

Amnésie

-- (0)

1,2 (3)

-- (0)

 

 

 

 

Troubles neurologiques non classifiés ailleurs

22,9 (58)

24,9 (63)

14,0 (17)

Dysgueusie

11,9 (30)

12,6 (32)

4,1 (5)

Somnolence

3,6 (9)

7,1 (18)

1,7 (2)

Léthargie

1,2 (3)

2,8 (7)

-- (0)

Hypoesthésie

0,4 (1)

1,2 (3)

-- (0)

Terminologie du MedDRA, version 11; comprend les données recueillies dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose du médicament.
Nombre (%) de sujets ayant présenté des effets indésirables en fonction des critères suivants:
* Classe des troubles psychiatriques : Regroupements de termes de haut niveau et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 1 % celle associée au placebo.
** Classe des troubles du système nerveux : Regroupements de termes de haut niveau sélectionnés et termes privilégiés connexes signalés à une fréquence dépassant d’au moins 1 % celle associée au placebo.

Autres effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables du médicament indiqués ci-dessous se fondent sur une évaluation des données recueillies dans le cadre des études de phase II et de phase III réalisées avant la commercialisation de CHAMPIX, puis actualisées d’après l’information provenant d’une base de données émanant de 18 études contre placebo portant sur l’abandon du tabac et menées auprès d’environ 5 000 patients traités par CHAMPIX, avant et après la commercialisation du produit. Tous les effets déclarés sont inclus, sauf ceux qui figurent déjà dans le tableau 1, ceux qui sont trop généraux pour avoir une valeur informative et ceux qu’on ne peut raisonnablement lier à l’emploi du médicament. Dans certains cas, divers termes ont été regroupés pour en faciliter la compréhension. Il importe de souligner que même si les effets indésirables rapportés sont survenus pendant le traitement par CHAMPIX, ce dernier n’était pas nécessairement en cause.

Les effets indésirables sont classés par appareil, système ou organe, selon la version 16 du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les évaluations quantitatives des fréquences sont de valeur limitée, en raison de la variabilité des déclarations d’effets indésirables et de la terminologie servant à décrire ces effets. Les effets indésirables sont encore une fois répertoriés par système ou par organe et présentés par ordre décroissant de fréquence : très fréquents (survenus chez au moins 1 patient sur 10), fréquents (survenus chez au moins 1 patient sur 100), peu fréquents (survenus chez moins de 1 patient sur 100 à 1 patient sur 1000) et rares (survenus chez moins de 1 patient sur 1000).

Anomalies des épreuves de laboratoire : Fréquents : perturbation du bilan hépatique, hausse du taux d’alanine aminotransférase. Rares : augmentation des enzymes musculaires, anomalie du sperme, augmentation de la protéine C réactive, diminution de la calcémie, résultats anormaux des analyses d’urine.

Infections et infestations : Très fréquent : rhinopharyngite. Fréquents : bronchite, sinusite. Peu fréquents : mycose, gingivite, infection virale, abcès dentaire, infection urinaire.

Troubles cardiaques : Peu fréquents : angine de poitrine, anomalie de l’électrocardiogramme, augmentation de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde, palpitations, tachycardie. Rares : arythmie, fibrillation auriculaire, bradycardie, flutter, maladie coronarienne, cœur pulmonaire, syndrome coronarien aigu, sous-décalage du segment ST à l’électrocardiographie, diminution de l’amplitude de l’onde T à l’électrocardiographie, extrasystoles ventriculaires.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : Peu fréquents : acouphène, vertige. Rares : surdité, maladie de Ménière.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : éruption cutanée. Peu fréquents : acné, sécheresse de la peau, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, urticaire. Rares : dermatite, réaction de photosensibilité, psoriasis.

Troubles des organes de reproduction et du sein : Fréquent : troubles menstruels. Peu fréquents : dysfonction érectile, ménorragie. Rares : dysfonction sexuelle, leucorrhée.

Troubles des systèmes hématopoïétique et lymphatique : Peu fréquents : anémie, adénopathie. Rares : leucocytose, diminution du nombre de plaquettes, thrombopénie, splénomégalie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : gain de poids. Peu fréquents : diabète, hypoglycémie. Rares : hyperkaliémie, hyperlipidémie, hypokaliémie, polydipsie.

Troubles du système nerveux : Fréquents : perturbation de l’attention, étourdissements, somnolence. Peu fréquents : amnésie, convulsions, hypoesthésie, migraine, parosmie, syncope, tremblements. Rares : trouble de l’équilibre, accident vasculaire cérébral, troubles du rythme circadien, troubles de la coordination, dysarthrie, hypertonie, hypogueusie, altération mentale, sclérose en plaques, paralysie faciale, nystagmus, hyperactivité psychomotrice, altération des aptitudes psychomotrices, syndrome des jambes sans repos, perturbation sensorielle, accident ischémique transitoire, anomalie du champ visuel.

Troubles endocriniens : Peu fréquent : troubles de la glande thyroïde.

Troubles gastro-intestinaux : Fréquents : diarrhée, maux de dents. Peu fréquents : modification du transit intestinal, stomatite aphteuse, douleur gingivale, dysphagie, éructation, gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématochézie, ulcération de la bouche. Rares : fèces anormales, entérocolite, œsophagite, ulcère gastrique, hématémèse, occlusion intestinale, pancréatite aiguë, langue chargée.

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Fréquents : douleur thoracique, irritabilité. Peu fréquents : gêne thoracique, frissons, œdème, affection pseudogrippale, fièvre, soif. Rares : kyste, sensation de froid.

Troubles hépatobiliaires : Rares : troubles de la vésicule biliaire, aggravation d’une hépatite auto-immune.

Troubles immunitaires : Peu fréquent : hypersensibilité. Rare : hypersensibilité au médicament.

Troubles locomoteurs et du tissu conjonctif : Fréquents : arthralgie, dorsalgie, myalgie. Peu fréquents : arthrite, douleur thoracique de nature musculosquelettique, crampes musculaires, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires. Rares : costochondrite, raideur articulaire, myosite, ostéoporose.

Troubles oculaires : Peu fréquents : conjonctivite, irritation oculaire, vision brouillée, déficience visuelle, douleur oculaire. Rares : cécité nocturne acquise, cécité passagère, cataracte sous-capsulaire, sécheresse oculaire, mydriase, myopie, larmoiement accru, troubles oculaires vasculaires, photophobie, décoloration sclérale, scotome, corps flottants du vitré.

Troubles psychiatriques : Fréquents : agitation, anxiété, dépression. Peu fréquents : agressivité, dissociation, baisse de la libido, augmentation de la libido, sautes d’humeur, crise de panique, agitation, idées suicidaires, anomalie de la pensée. Rares : bradyphrénie, désorientation, dysphorie, troubles émotionnels, euphorie, hallucinations, troubles psychotiques, tentative de suicide.

Troubles rénaux et urinaires : Peu fréquents : nycturie, pollakiurie, anomalie des urines. Rares : glycosurie, lithiase rénale, polyurie, insuffisance rénale aiguë, syndrome urétral, rétention urinaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Fréquents : toux, troubles respiratoires. Peu fréquents : asthme, dysphonie, épistaxis, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des voies respiratoires, congestion des sinus, rhinorrhée, syndrome d'écoulement postnasal, inflammation des voies respiratoires supérieures. Rares : douleur laryngée, pleurésie, embolie pulmonaire, ronflements.

Troubles vasculaires : Fréquent : hypertension. Peu fréquents : hausse de la tension artérielle, bouffées de chaleur, hypotension. Rares : ischémie périphérique, thrombose.

Essais cliniques menés chez des populations particulières

Effets indésirables chez les adolescents : (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Enfants).

Manifestations cardiovasculaires dans les études cliniques sur la varénicline

Selon les données groupées de 14 études comparatives à double insu avec placebo et répartition aléatoire menées à terme sur la désaccoutumance au tabac (à l’exception de l’étude sur des patients atteints de MCV stable), le taux de manifestations indésirables rapportées en cours de traitement relativement à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral était de 8 sur 3317 (0,24 %) parmi les patients ayant reçu CHAMPIX (> 1 mg), comparativement à 4 sur 2542 (0,16 %) parmi les patients ayant reçu un placebo.

Étude chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire

Une étude comparative à double insu avec placebo et répartition aléatoire a permis d’évaluer CHAMPIX chez 703 sujets âgés de 35 à 75 ans qui présentaient une MCV stable documentée (autre que l’hypertension ou en sus de cette dernière) dont le diagnostic remontait à plus de 2 mois. Ces patients ont reçu CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j., ou un placebo pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cardiovasculaires).

Les manifestations cardiovasculaires observées dans cette étude se répartissaient en deux groupes qui se recoupaient partiellement, soit :

  1. les manifestations survenues en cours de traitement et rapportées suivant la méthode standard pendant le traitement (y compris la période de 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose du médicament); et
  2. les manifestations cardiovasculaires graves prédéfinies, confirmées à l’insu par un comité indépendant et recensées tout au long des 52 semaines de l’étude (c’est-à-dire pendant le traitement [et les 30 jours subséquents] et la période de suivi).

L’étude était dotée de la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité du traitement (c’est-à-dire les taux d’abandon), mais pas les différences entre CHAMPIX et le placebo quant à la survenue de manifestations cardiovasculaires graves.

Les manifestations cardiovasculaires signalées dans les deux groupes ont été plus nombreuses que dans les autres études, ce qui était prévisible étant donné les troubles sous-jacents que présentait la population à l’étude.

Le tableau 4 dresse la liste des manifestations cardiovasculaires survenues pendant le traitement ou dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose, et ce, chez au moins trois sujets dans l’un ou l’autre des groupes.

Tableau 4 – Manifestations cardiovasculaires survenues pendant le traitement ou dans les 30 jours ayant suivi l’administration de la dernière dose, et ce, chez au moins trois sujets dans l’un ou l’autre des groupes

Manifestations cardiovasculaires    

Varénicline

(n = 353)

Placebo

(n = 350)

 

n (%)

n (%)

Angine de poitrine                  

13 (3,7)

7 (2,0)

Douleur thoracique                          

9 (2,5)

8 (2,3)

Œdème périphérique                            

7 (2,0)

4 (1,1)

Artériosclérose    

3 (0,8)

0 (0)

   

Hypertension                       

5 (1,4)

9 (2,6)

Palpitations                                    

2 (0,6)

4 (1,1)

Le tableau 5 présente les manifestations cardiovasculaires graves confirmées.

Les patients ne sont comptés qu’une seule fois par ligne et par phase d’étude.

Comme l’indique le tableau 5, les manifestations cardiovasculaires graves signalées plus fréquemment avec CHAMPIX qu’avec le placebo (différence de plus de 2 sujets) ont été les suivantes : infarctus du myocarde (IM) non mortel (4 vs 1 pendant la phase de traitement) et besoin d’une revascularisation coronarienne (7 vs 2 pendant la phase consécutive au traitement). Dans certains cas, la revascularisation coronarienne a été pratiquée dans le cadre de la prise en charge d’un IM non mortel ou en marge d’une hospitalisation pour cause d’angine.

Tableau 5 – Sommaire des manifestations cardiovasculaires confirmées (y compris les cas de mortalité d’origine cardiovasculaire) au cours des 52 semaines de l’étude
 

Varénicline

n = 353

Placebo

n = 350

 

Phase de traitement

 

Phase de suivi consécutive au traitement

Durée totale de l’étude (52 sem.)

Phase de traitement

Phase de suivi consécutive au traitement

Durée totale de l’étude (52 sem.)

 

Nombre (%) de sujets victimes de manifestations cardiovasculaires

       

Sujets victimes d’au moins 1 manifestation CV (y compris la mort)

10 (2,8)

16 (4,5)

25 (7,1)

9 (2,6)

11 (3,1)

20 (5,7)

Types de manifestations CV

      

Infarctus du myocarde non mortel

4 (1,1)

3 (0,8)a

7 (2,0)

1 (0,3)

2 (0,6)b

3 (0,9)

Besoin d’une revascularisation coronarienne

1 (0,3)

7 (2,0)a

8 (2,3)

1 (0,3)

2 (0,6)

3 (0,9)

Hospitalisation pour cause d’angine

2 (0,6)

6 (1,7)

8 (2,3)

4 (1,1)

4 (1,1)a

8 (2,3)

Hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque

0 (0)

0 (0)

0 (0)

2 (0,6)

0 (0)

2 (0,6)

       

AVC non mortel

2 (0,6)

0 (0)

2 (0,6)

0 (0)

1 (0,3)

1 (0,3)

Accident ischémique transitoire

0 (0)

1 (0,3)

1 (0,3)

1 (0,3)

0 (0)

1 (0,3)

       

Angiopathie périphérique diagnostiquée durant l’étude ou admission à l’hôpital pour une intervention visant à traiter l’angiopathie périphérique

1 (0,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

1 (0,3)

2 (0,6)

3 (0,9)

       

Mort d’origine CV

0 (0)

1 (0,3)a

1 (0,3)

1 (0,3)

1 (0,3)

2 (0,6)

AVC = accident vasculaire cérébral; CV = cardiovasculaire
a Une des manifestations est survenue au cours de la phase consécutive au traitement, alors que le sujet prenait CHAMPIX d’une façon qui allait à l’encontre du protocole de l’étude ou b CHAMPIX et une autre aide antitabagique.

CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire instable ou victimes de manifestations cardiovasculaires au cours des deux mois précédant la sélection (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cardiovasculaires, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Données recueillies après la commercialisation :
Les effets indésirables suivants ont été signalés depuis l’homologation de CHAMPIX. Comme ils ont été signalés volontairement, à partir d’une population dont on ne connaît pas la taille exacte, on ne peut en estimer la fréquence avec précision ni déterminer s’il y a une relation causale avec l’exposition au médicament.

Symptômes psychiatriques
Des cas d’humeur dépressive, d’agitation, d’agressivité, d’hostilité, d’anxiété, de changement de comportement ou de la pensée, de manie, de psychose, d’hallucinations, de paranoïa, de délire, d’idées de meurtre, de sautes d’humeur, d’idées suicidaires et de suicide ont été signalés chez des patients qui ont tenté de cesser de fumer pendant la prise de CHAMPIX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants). Dans la plupart des cas avec données à l’appui, on mentionnait la présence de facteurs ayant pu contribuer à ces manifestations, notamment des antécédents d’affections psychiatriques ou la prise simultanée de médicaments pour le traitement de troubles psychiatriques. L’information reçue ne précisait généralement pas l’usage du tabac fait par le patient au moment de la survenue de la manifestation. Il faut informer les patients que la consommation d’alcool peut accroître le risque de manifestations indésirables psychiatriques. L’arrêt du tabac, avec ou sans l’aide d’un traitement, donne lieu à des symptômes de sevrage et peut exacerber une maladie mentale sous-jacente. On ne connaît pas le rôle de CHAMPIX dans la survenue de ces troubles (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants).

Réactions d’hypersensibilité et réactions cutanées graves
On a également signalé des réactions d’hypersensibilité, dont des cas d’œdème angioneurotique, ainsi que de rares cas de réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, chez des patients traités par CHAMPIX (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème angioneurotique et hypersensibilité et Réactions cutanées graves).

Infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux (AVC)
On a signalé des cas d’infarctus du myocarde et d’AVC, ischémiques ou hémorragiques, chez des patients qui utilisaient CHAMPIX. La plupart des cas sont survenus chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque d’une telle affection. Bien que le tabagisme représente un facteur de risque d’infarctus du myocarde et d’AVC, la chronologie des événements n’a pas permis d’écarter la possibilité que la varénicline ait contribué à ces manifestations.

Hyperglycémie et diabète
L’abandon du tabac, avec ou sans traitement, peut entraîner une maîtrise insatisfaisante de la glycémie. On a signalé des cas de déséquilibre glycémique chez des patients traités par CHAMPIX. Si, dans la majorité des cas, le déséquilibre glycémique était observé chez des patients diabétiques (voir Populations particulières, Patients atteints de diabète), des cas de diabète d’installation récente ont aussi été signalés chez des patients sans antécédents de diabète et de prédiabète.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

D'après les caractéristiques pharmacocinétiques de la varénicline et l'expérience clinique dont on dispose jusqu’à maintenant, il semble peu probable que CHAMPIX provoque des interactions médicamenteuses d’importance clinique ou qu’il y soit sujet.

Des études ont été menées sur les interactions entre la varénicline et les agents suivants : cimétidine, metformine, digoxine, warfarine, nicotine transdermique et bupropion.

Aucune interaction d’importance clinique n’a été observée sur le plan pharmacocinétique, si ce n’est un risque d’interaction avec la cimétidine dans les cas d’atteinte rénale grave (voir le paragraphe intitulé Cimétidine, ci-après).

Médicaments éliminés par les isoenzymes du cytochrome P450 ou agissant sur celles-ci

Les études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450 (CI50 > 6400 ng/mL) suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, la varénicline n'a pas stimulé l'activité des isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4 sur des hépatocytes humains in vitro.

Par conséquent, il est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés essentiellement métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450.

Puisque la biotransformation de la varénicline contribue en outre à moins de 10 % de sa clairance, il est peu probable que les principes actifs reconnus pour avoir un effet sur le système enzymatique du cytochrome P450 modifient les paramètres pharmacocinétiques de CHAMPIX (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Un réglage posologique de CHAMPIX n’est donc pas nécessaire en principe.

Médicaments éliminés par sécrétion rénale ou agissant sur celle-ci

D’après les essais in vitro, la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines aux concentrations thérapeutiques. Elle risque donc peu d’affecter les médicaments éliminés par sécrétion rénale (p. ex., la metformine – voir ci-dessous).

Les essais in vitro ont démontré que le transporteur de cations organiques OCT2 humain assure la médiation de la sécrétion rénale active de la varénicline. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’OCT2 ne commande pas de régler la dose de CHAMPIX, puisqu’on s’attend à ce que l’exposition systémique à ce médicament n’augmente de façon importante sur le plan clinique que dans les cas d’atteinte rénale grave (voir les paragraphes intitulés Cimétidine et Autres inhibiteurs de l’OCT2 humain, ci-après).

Interactions médicament-médicament

Alcool
Il faut informer les patients que la consommation d’alcool peut accroître le risque de manifestations indésirables psychiatriques durant le traitement par CHAMPIX (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants; voir aussi Renseignements à communiquer aux patients).

Les études sur les interactions médicamenteuses se sont limitées à environ 2 semaines chez de jeunes volontaires adultes sains qui fumaient.

Dose unique pour un des deux médicaments

Cimétidine : L’administration conjointe de varénicline (dose unique de 2 mg) et de cimétidine, un inhibiteur de l’OCT2 (300 mg, 4 f.p.j., à l’état d’équilibre), chez 12 fumeurs a augmenté de 29 % (IC à 90 % : 21,5 % – 36,9 %) l’exposition systémique à la varénicline en raison d’une diminution de la clairance rénale de cette dernière. Aucun réglage posologique n’est cependant recommandé en cas d’administration concomitante de cimétidine chez des sujets dont la fonction rénale est normale ou encore légèrement ou modérément atteinte. En revanche, il convient d’éviter l’association cimétidine-varénicline chez les patients dont l’atteinte rénale est grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Dose recommandée et réglage posologique, Populations particulières, Patients dont la fonction rénale est altérée).

Autres inhibiteurs de l’OCT2 humain : Les autres inhibiteurs de l’OCT2 humain n’ont pas précisément fait l’objet d’études. On sait que la cimétidine interagit davantage in vivo avec les composés éliminés par voie rénale que d’autres inhibiteurs de l’OCT2 humain. Par conséquent, l’administration conjointe de varénicline avec ces agents ne commande pas en principe de réglage posologique chez les patients dont la fonction rénale est normale ou modérément atteinte. Il faut toutefois éviter l’emploi concomitant de varénicline et d’autres inhibiteurs de l’OCT2 humain tels que le triméthoprime, la ranitidine et la lévofloxacine chez les patients qui présentent une atteinte rénale grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Dose recommandée et réglage posologique, Populations particulières, Patients dont la fonction rénale est altérée).

Administration conjointe d’autres médicaments éliminés par l’intermédiaire de l’OCT2 : Étant donné que la varénicline n’interagit pas avec la metformine, il est peu probable qu’elle interagisse avec d’autres médicaments cationiques éliminés par l’intermédiaire de l’OCT2.

Warfarine : La varénicline (1 mg, 2 f.p.j., à l’état d’équilibre) n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de 25 mg de (R-, S-) warfarine chez 24 fumeurs. CHAMPIX n’a pas affecté le temps de prothrombine. La désaccoutumance au tabac peut, en soi, entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Doses multiples pour les deux médicaments

Metformine : L’administration concomitante de varénicline (1 mg, 2 f.p.j.) et de metformine (500 mg, 2 f.p.j.) chez 30 fumeurs n’a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la metformine, un substrat de l’OCT2, et la metformine n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à l’état d’équilibre.

Digoxine : La varénicline (1 mg, 2 f.p.j.) n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la digoxine administrée à raison de 0,25 mg/jour chez 18 fumeurs. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la varénicline sont demeurés inchangés après l’administration concomitante de digoxine.

Emploi en association avec d’autres traitements antitabagiques

Aucune étude n’a porté sur l’innocuité et l’efficacité de la varénicline en association avec d’autres traitements antitabagiques tels que le bupropion ou un traitement de remplacement de la nicotine.

Bupropion : Après administration concomitante à 46 fumeurs, la varénicline (1 mg, 2 f.p.j.) n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du bupropion (150 mg, 2 f.p.j.), et ses paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre sont demeurés inchangés.

Traitement de remplacement de la nicotine (TRN) : Lorsque la varénicline (1 mg, 2 f.p.j.) et un TRN (transdermique, 21 mg/jour) ont été administrés conjointement à 24 fumeurs pendant 12 jours, on a observé une baisse statistiquement significative de la tension artérielle systolique moyenne (2,6 mmHg en moyenne) mesurée le dernier jour de l’étude. Durant cette étude, la fréquence des nausées, des céphalées, des vomissements, des étourdissements, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l’association varénicline-TRN qu’avec le TRN seul. Étant donné que la varénicline exerce une activité agoniste partielle sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques, on ne s’attend pas que son administration conjointement avec un TRN soit plus bénéfique qu’en monothérapie, même qu’elle pourrait accroître les effets indésirables (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions médicament-aliment

La biodisponibilité orale de CHAMPIX n’est pas affectée par les aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il n’y a pas d’interaction connue entre CHAMPIX et les herbes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

CHAMPIX ne provoque pas d’interactions connues avec les épreuves de laboratoire.

Posologie Et Mode D’administration

Considérations posologiques

Les traitements antitabagiques ont plus de chances de réussir chez les patients motivés à cesser de fumer qui bénéficient également de counselling et de soutien. Lors des essais cliniques ayant appuyé la commercialisation du produit, CHAMPIX était utilisé en association avec un programme de counselling. Les médecins doivent passer en revue le plan d’action dont s’est doté le patient pour arrêter de fumer et dans lequel s’inscrit le traitement par CHAMPIX.

La plupart des données cliniques sur l’efficacité et l’innocuité portent sur la dose de 1,0 mg administrée 2 f.p.j. (voir ESSAIS CLINIQUES). On possède peu d’expérience clinique de l’administration de doses supérieures à la dose maximale recommandée de 1,0 mg, 2 f.p.j.

On dispose de peu de données comparant les différentes doses. Dans un essai clinique avec répartition aléatoire ayant porté sur les doses de 1,0 mg et de 0,5 mg administrées 2 f.p.j., conçu pour comparer chacune des doses à un placebo, mais non pour comparer les doses entre elles, les taux d’abandon associés respectivement à la dose de 1,0 mg 2 f.p.j. (n = 253), à la dose de 0,5 mg 2 f.p.j. (n = 253) et au placebo (n = 121) ont été les suivants :

  • de la 9e à la 12e semaine – 51 %, 45 % et 12 %; et
  • de la 9e à la 52e semaine – 23 %, 19 % et 4 %.

Pour en savoir plus sur cette étude, veuillez vous reporter à la section ESSAIS CLINIQUES, Étude no 1.

D’après le peu de données dont on dispose, on ne peut conclure qu’il existe une différence entre les deux doses quant à la fréquence des manifestations neuropsychiatriques graves (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets neuropsychiatriques signalés dans les études comparatives avec placebo, à double insu et à répartition aléatoire sur la varénicline).

On doit prendre CHAMPIX après un repas, avec un grand verre d’eau.

Patients qui présentent une atteinte rénale grave

La dose maximale qui est recommandée chez cette population de patients est de 0,5 mg 2 f.p.j. (voir Populations particulières, Patients dont la fonction rénale est altérée, ci-après).

Dose recommandée et réglage posologique

Adultes

Fixer une date d’abandon

Avec CHAMPIX, le patient a trois possibilités pour fixer sa date d’abandon du tabac :

  • Date d’abandon fixe : Le patient se fixe une date et commence à prendre CHAMPIX de 1 à 2 semaines avant la date en question  (voir ESSAIS CLINIQUES).;

    Ou
     
  • Date d’abandon souple : Le patient amorce son traitement par CHAMPIX, puis cesse de fumer de 8 à 35 jours plus tard (c’est-à-dire entre la 2e et la 5e semaine de traitement) (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Souplesse quant à la date d’abandon).

    Ou
     
  • Abandon graduel : Le patient commence à prendre CHAMPIX en ayant pour objectif de cesser de fumer à la fin des 12 semaines de traitement. Le patient doit réduire graduellement le nombre de cigarettes qu’il fume pendant les 12 premières semaines de traitement pour atteindre une réduction de 50 % ou plus à la 4e semaine de traitement, puis de 75 % ou plus à la 8e semaine afin d’atteindre 100 % à la 12e semaine (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières).

Options posologiques

Après le réglage posologique d’une semaine, il existe deux schémas posologiques possibles pour CHAMPIX : 0,5 mg 2 f.p.j. ou 1,0 mg 2 f.p.j.

Comme le montre le tableau ci-dessous, le schéma d’ajustement de la dose est identique jusqu’au 7e jour; par la suite, le patient continue avec la dose de 0,5 mg 2 f.p.j. ou passe à 1,0 mg 2 f.p.j.

Jours

Schéma posologique                                                

 

0,5 mg 2 f.p.j.

1,0 mg 2 f.p.j.

Du 1er au 3e jour

0,5 mg 1 f.p.j.

0,5 mg 1 f.p.j.

Du 4e au 7e jour

0,5 mg 2 f.p.j.

0,5 mg 2 f.p.j.

Du 8e jour jusqu’à la fin du traitement

0,5 mg 2 f.p.j.

1,0 mg 2 f.p.j.

Le choix du schéma posologique doit reposer sur le jugement du médecin et la préférence du patient, à la suite d’une discussion avec ce dernier (voir aussi Considérations posologiques).

Une fois que le traitement par CHAMPIX est amorcé, la posologie peut être modifiée de façon temporaire ou permanente, si le médecin ou le patient l’estiment nécessaire, en fonction de la tolérabilité et de l’efficacité du traitement.

Pour les patients ayant opté pour l’une des deux premières approches pour fixer une date d’abandon (1 à 2 semaines après avoir amorcé le traitement ou entre le 8e et le 35e jour du traitement), le traitement doit durer 12 semaines, au terme desquelles le patient ayant réussi à arrêter de fumer peut envisager un autre traitement de 12 semaines par CHAMPIX. On ne possède pas de données sur l’efficacité d’un traitement additionnel de 12 semaines par CHAMPIX chez les patients qui n’ont pas réussi à renoncer au tabac durant le traitement initial.

Les patients qui optent pour l’abandon graduel (12e semaine) doivent être traités par CHAMPIX pendant 24 semaines.

Le risque de rechute est élevé durant la période qui suit immédiatement la fin du traitement antitabagique, que celui-ci dure 12 ou 24 semaines (voir ESSAIS CLINIQUES). C’est pourquoi on peut envisager une réduction graduelle de la dose. Une telle réduction peut en outre contribuer à atténuer les symptômes de sevrage (augmentation de l’irritabilité, envie de fumer, dépression et/ou insomnie) qu’on observe chez tout au plus 3 % des patients à la fin du traitement.

Populations particulières

Patients atteints de troubles psychiatriques
Les patients qui ont des antécédents de symptômes psychiatriques et qui tentent de cesser de fumer doivent être surveillés par leur professionnel de la santé, qui cherchera à déceler une aggravation des manifestations psychiatriques ou l’apparition de nouvelles manifestations psychiatriques. Les patients qui sont atteints d’un trouble psychiatrique et qui tentent de cesser de fumer devraient être dans un état clinique stable. Il faut leur conseiller de signaler toute aggravation de leurs symptômes ou l’apparition de nouveaux symptômes à leur professionnel de la santé, afin que celui-ci puisse envisager de régler la dose des psychotropes qu’ils prennent et/ou celle de CHAMPIX (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Patients atteints de troubles psychiatriques).

Patients dont la fonction rénale est altérée
Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients qui présentent une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min et ≤ 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min et ≤ 50 mL/min). La dose pourra être réduite chez les patients aux prises avec des effets indésirables intolérables.

Chez les patients qui présentent une atteinte rénale grave, la dose recommandée de CHAMPIX s’établit à 0,5 mg, 2 f.p.j. On doit instaurer le traitement à raison de 0,5 mg, 1 f.p.j., pendant les 3 premiers jours avant de passer à 0,5 mg, 2 f.p.j. L’emploi de CHAMPIX n’est cependant pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale en raison du manque d’expérience clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Dysfonctionnement rénal).

Patients dont la fonction hépatique est altérée
Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez ces patients.

Patients atteints d’épilepsie ou de troubles gastro-intestinaux tels que le syndrome du côlon irritable, et patients sous chimiothérapie
L’emploi de CHAMPIX n’a pas fait l’objet d’études chez ces patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Personnes âgées
Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés dont la fonction rénale est normale. On sait cependant que la varénicline est éliminée en bonne partie par les reins; par conséquent, les patients qui présentent une atteinte rénale peuvent courir un risque plus grand de réactions toxiques. Comme la fonction rénale tend à diminuer chez les sujets âgés, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Emploi chez l’enfant
L’innocuité et l’efficacité de CHAMPIX n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, l’emploi de cet agent n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Surdosage

Symptômes

L’administration de doses de CHAMPIX supérieures à la dose recommandée de 1 mg, 2 f.p.j., a donné lieu à une augmentation de la fréquence des nausées et des vomissements. Cette observation est conforme au tableau pharmacologique de la varénicline.

Traitement

On a démontré que la varénicline peut être éliminée par dialyse chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Dysfonctionnement rénal). Il n'existe toutefois aucune expérience de dialyse après un surdosage.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

L'efficacité de CHAMPIX dans la désaccoutumance au tabac serait le résultat de l’activité agoniste partielle de la varénicline au niveau des récepteurs nicotiniques α4β2 de l’acétylcholine (activité toutefois moindre que celle de la nicotine) et de sa capacité à empêcher simultanément la liaison de la nicotine avec ses récepteurs (activité antagoniste).

In vitro, la varénicline se lie avec une plus grande affinité aux récepteurs nicotiniques α4β2 qu’aux autres récepteurs nicotiniques courants (> 500 fois α3β4; > 3500 fois α7; > 20 000 fois α1βγδ) et aux transporteurs et récepteurs non nicotiniques (> 2000 fois).

Les études électrophysiologiques in vitro et les études neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline agit comme un agoniste partiel sur les récepteurs nicotiniques α4β2 de l’acétylcholine. En l’absence de nicotine, l’activité agoniste de la varénicline est significativement moindre que celle de la nicotine, mais néanmoins suffisante pour activer le système dopaminergique mésolimbique, qu’on soupçonne être le mécanisme neuronal sous-jacent à l’effet renforçateur du tabagisme et à la sensation gratifiante qu’il produit. En présence de nicotine, à qui elle livre concurrence pour les sites de liaison des récepteurs nicotiniques α4β2, la varénicline tire profit de sa plus grande affinité à l’égard de ces derniers pour empêcher la nicotine de les activer. Elle prévient du même coup la pleine stimulation du système dopaminergique mésolimbique.

La varénicline est aussi un agoniste partiel des récepteurs α3β4, mais un agoniste vrai des récepteurs α7 et 5-HT3.

La varénicline fait preuve d’une affinité modérée pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 (Ki = 350 nM), sur lesquels elle exerce une activité agoniste complète, quoique faible (CE50 = 0,96 μM). Les nausées qui surviennent peu de temps après l’administration de la varénicline, au moment où les concentrations gastro-intestinales s’annoncent temporairement élevées, pourraient être imputables à l’activation de ces récepteurs périphériques, mais aussi à celle des récepteurs nicotiniques α3β4 périphériques et/ou des récepteurs nicotiniques α4β2 centraux.

Pharmacocinétique

Tableau 6 – Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de la varénicline chez des fumeurs adultes (hommes et femmes)

 

Cmax

(ng/mL)

Tmaxb

(h)

ASC0-24

(ng·h/mL)

t½

(h)

 Clairancec

(L/h)

Volume de distributionc

(L)

1 mga 2 f.p.j.

9,22

(2,05)

3,00

[1,00 – 8,00]

194

(42,7)

33,0

(14,4)

10,4

(CV = 25 %)

337

(CV = 50 %)

aD’après 3 études portant sur l’administration de doses multiples (N = 103); N = 64; N = 46
bTmax médian [min.-max.]
cClairance apparente et volume de distribution central estimés à partir d’une analyse démographique des paramètres pharmacocinétiques fondée sur les données regroupées de 1878 sujets (dont 49,2 % de femmes); valeur type (coefficient de variation [CV] interindividuel)

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de varénicline sont habituellement atteintes de 3 à 4 heures après l’administration orale. L’état d’équilibre a été atteint en 4 jours après l’administration de doses orales multiples de varénicline à des volontaires sains. La varénicline présente une pharmacocinétique linéaire après l’administration d’une dose unique (0,1 à 3 mg) ou de doses répétées (1 à 3 mg/jour).

Une étude de bilan de masse a révélé que la varénicline est pratiquement tout absorbée après son administration par voie orale, et que sa biodisponibilité générale est élevée. La biodisponibilité de la varénicline par voie orale n’est pas modifiée par les aliments ni par le moment de la prise au cours de la journée.

Distribution : La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (≤ 20 %) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale.

Biotransformation : Le tartrate de varénicline subit très peu de transformations métaboliques, 92% environ de la dose administrée se retrouvant dans l’urine sous forme inchangée. Les types de métabolites (dans la circulation et l’urine) étaient semblables chez les fumeurs et les non-fumeurs. Les métabolites mineurs sont obtenus par glucuronidation (N-carbomyl), N-formylation et conjugaison avec un hexose.

Élimination : La demi-vie d’élimination du tartrate de varénicline est d’environ 24 heures. L’élimination de la varénicline se fait essentiellement par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire et par transport tubulaire actif par l’intermédiaire du transporteur de cations organiques OCT2.

Populations particulières et états pathologiques

Les études de pharmacocinétique et les analyses démographiques des paramètres pharmacocinétiques n’ont révélé aucune modification d’importance clinique des paramètres pharmacocinétiques du tartrate de varénicline liée à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au fait de consommer ou non du tabac ou à l'utilisation concomitante d’autres médicaments.

Enfants : Deux études de pharmacocinétique ont été menées auprès d’adolescents âgés de 12 à 17 ans (inclusivement) qui ont reçu une dose unique (n = 27) ou plusieurs doses (n = 72). Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline administrée à raison de 0,5 à 2 mg par jour ont été relativement proportionnels à la dose.

Exposition générale à l’état d’équilibre : Lors de deux essais qui ont porté sur l’administration de plusieurs doses, on a d’abord classé les patients en fonction de leur poids (> 55 kg; ≤ 55 kg), puis on les a répartis aléatoirement dans trois groupes thérapeutiques : faible dose de varénicline, dose élevée de varénicline ou placebo selon un rapport 2:2:1. Les doses administrées étaient les suivantes :

  • > 55 kg : 0,5 mg 2 f.p.j. (n = 14), 1,0 mg 2 f.p.j. (n = 14) et placebo (n = 7);
  • ≤ 55 kg : 0,5 mg 1 f.p.j. (n = 15), 0,5 mg 2 f.p.j. (n = 14) et placebo (n = 8).

La durée du traitement était de 14 jours, et la dose cible était atteinte le 8e jour dans tous les groupes. Les patients pouvaient continuer de fumer tout au long de l’étude.

Chez les adolescents de > 55 kg, l’exposition générale à l’état d’équilibre, mesurée par l’ASC0-24, correspondait à celle observée précédemment chez l’adulte. Chez les adolescents de ≤ 55 kg, l’exposition générale à l’état d’équilibre, à la dose de 0,5 mg 2 f.p.j., était en moyenne de 40 % plus élevée que celle observée précédemment chez l’adulte.

Les effets indésirables (classés en fonction des termes privilégiés de MedDRA) signalés chez plus d’un patient sous CHAMPIX et plus souvent que chez les patients prenant le placebo ont été : nausées (le plus fréquent), céphalées, vomissements, étourdissements, douleur pharyngolaryngée, douleur épigastrique, anorexie, flatulence, rêves anormaux, arthralgie, fatigue et somnolence. Les patients de ≤ 55 kg ont signalé plus d’effets indésirables que les patients de > 55 kg.

Les effets liés à l’humeur ont été signalés chez trois patients parmi les 57 sujets prenant CHAMPIX (colère, sautes d’humeur, irritabilité; aucun cas grave), mais chez aucun patient des groupes placebo.

L’innocuité et l’efficacité de la varénicline n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, l’emploi de la varénicline n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées : Une étude de pharmacocinétique ayant porté sur l’administration combinée d’une dose unique et de multiples doses a révélé que les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline administrée à raison de 1 mg, 1 ou 2 f.p.j. pendant 7 jours consécutifs chez 16 fumeurs sains, hommes et femmes, âgés de 65 à 75 ans, étaient sensiblement les mêmes que chez des sujets plus jeunes.

Comme la fonction rénale tend à diminuer chez les sujets âgés, il faut déterminer la dose avec soin. Il peut aussi être utile de surveiller la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Populations particulières, Personnes âgées).

Insuffisance hépatique : Compte tenu de l'absence de biotransformation hépatique significative, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, à moins que celle-ci ne s’accompagne d’une atteinte rénale (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Le risque d’interactions d’importance clinique entre la varénicline et des inhibiteurs ou des inducteurs du métabolisme demeure faible.

Dysfonctionnement rénal : Les paramètres pharmacocinétiques du tartrate de varénicline ont fait l’objet d’études chez des sujets dont la fonction rénale était normale ou légèrement, modérément ou encore gravement atteinte, de même que chez des sujets souffrant d’insuffisance rénale terminale (n = 6 par groupe) soumis à une dose de 0,5 mg, 1 f.p.j., pendant 12 jours.

Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline sont demeurés essentiellement inchangés chez les sujets dont l’atteinte rénale était légère (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min et 80 mL/min).

Les patients qui présentaient une atteinte rénale modérée (clairance de la créatinine estimée 30 mL/min et 50 mL/min) ont vu leur exposition à la varénicline (ASCτ) augmenter par un facteur de 1,5 comparativement aux sujets dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine estimée > 80 mL/min).

Chez les sujets dont l’atteinte rénale était grave (clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min), l’exposition à la varénicline (ASCτ) s’est accrue par un facteur de 2,1.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale soumis, 3 fois par semaine, à une séance d’hémodialyse de 3 heures, l’exposition à la varénicline (ASCτ) a augmenté par un facteur de 2,7. La varénicline a cependant été éliminée efficacement par hémodialyse (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Dose recommandée et réglage posologique, Populations particulières, Patients dont la fonction rénale est altérée).

Patients atteints de maladie cardiovasculaire

Une étude comparative à double insu avec placebo et répartition aléatoire a permis d’évaluer CHAMPIX dans la désaccoutumance au tabac chez des sujets âgés de 35 à 75 ans qui présentaient une MCV stable documentée (autre que l’hypertension ou en sus de cette dernière) dont le diagnostic remontait à plus de 2 mois. Ces sujets ont été désignés au hasard pour recevoir CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j. (n = 353), ou un placebo (n = 350) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines. Les taux d’abandon étaient du même ordre que dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs, tandis que les manifestations indésirables, exception faite des manifestations cardiovasculaires, s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à celles qui avaient été observées dans pareilles études (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Manifestations cardiovasculaires).

Patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Une étude comparative à double insu avec placebo et répartition aléatoire a permis d’évaluer CHAMPIX dans la désaccoutumance au tabac chez 499 sujets de plus de 35 ans qui étaient atteints de MPOC d’intensité légère à modérée et dont le rapport VEMS/CVF postbronchodilatation était <70 % et le VEMS ≥ 50 % de la valeur normale attendue. Ces sujets ont reçu soit CHAMPIX à la dose de 1 mg, 2 f.p.j. (n = 248), soit un placebo (n = 251) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines. Les taux d’abandon étaient du même ordre que dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs, tandis que les manifestations indésirables survenues pendant cette étude de 1 an s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à celles qui avaient été observées dans les études auprès d’une population générale de fumeurs.

Patients atteints de schizophrénie en phase stable ou de trouble schizo-affectif (voir aussi Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques, ci-après)

On a évalué l’innocuité et la tolérabilité de CHAMPIX lors d’une étude à double insu auprès de 128 fumeurs atteints de schizophrénie en phase stable ou de trouble schizo-affectif qui suivaient un traitement antipsychotique. Les patients ont été répartis selon un rapport 2:1 dans les groupes varénicline à 1 mg 2 f.p.j. ou placebo pour un traitement de 12 semaines et une période de suivi de 12 semaines sans médicament.

Les évaluations comprenaient l’échelle PANSS (Positive and Negative Symptom Scale), les questions habituelles sur les effets indésirables, et l’échelle C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale). On procédait à ces évaluations chaque semaine jusqu’à la semaine 13, puis aux semaines 16, 20 et 24.

La fréquence des effets indésirables, y compris d’ordre neuropsychiatrique, ne soulève aucune nouvelle préoccupation par rapport à la population générale quant à l’innocuité du médicament. Le taux d’abandon du médicament en raison d’effets indésirables neuropsychiatriques a été de 4 % (3/84) dans le groupe CHAMPIX, et de 0 (0/43) dans le groupe placebo.

Lors de l’étude, une aggravation de la schizophrénie en général (score à l’échelle PANSS) et des symptômes extrapyramidaux n’a été observée dans aucun des groupes thérapeutiques.

Évaluation des idées et des comportements suicidaires (y compris score à l’échelle C-SSRS) : Une proportion plus élevée de patients signalaient des antécédents d’idées ou de comportements suicidaires dans le groupe CHAMIX que dans le groupe placebo (62 % [52/84] vs 51 %[22/43]). Pendant la période de traitement, la proportion de patients indiquant avoir des idées ou des comportements suicidaires au questionnaire C-SSRS était de 11 % (9/82) dans le groupe CHAMPIX, et de 9 % (4/43) dans le groupe placebo. Deux patients du groupe CHAMPIX ont posé des gestes suicidaires (tentative de suicide par surdosage dans un cas, et accumulation de comprimés en vue de commettre une tentative de suicide dans l’autre cas); les deux patients avaient déjà eu des comportements semblables dans le passé.

Pendant la période de suivi de 12 semaines, la proportion de patients indiquant avoir des idées ou des comportements suicidaires au questionnaire C-SSRS a diminué à 5 % (2/39) dans le groupe placebo, alors qu’elle est demeurée à 11 % (8/70) dans le groupe CHAMPIX. Six patients du groupe CHAMPIX ont fourni des réponses indiquant des idées ou des comportements suicidaires pour la première fois dans le cadre de l’étude plus de 30 jours après avoir pris la dernière dose de médicament.

Pendant l’étude, tous les cas d’idées ou de comportements suicidaires sont survenus chez des patients qui avaient des antécédents à cet égard, sauf pour un patient du groupe CHAMPIX.

Patients souffrant de trouble dépressif majeur (voir aussi Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques, ci-après)

Une étude comparative avec placebo menée à double insu avec répartition aléatoire a permis d’évaluer l’emploi de CHAMPIX chez 525 sujets atteints d’un trouble dépressif majeur ne s’accompagnant pas de caractéristiques psychotiques (DSM-IV, version révisée), recevant un traitement antidépresseur stable ou ayant présenté un épisode de dépression majeure (traité efficacement) au cours des deux dernières années. Les sujets, âgés de 18 à 75 ans, ont été répartis au hasard pour recevoir CHAMPIX à 1 mg 2 f.p.j. (n = 256) ou un placebo (n = 269) pendant 12 semaines, puis ont été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les taux d’abandon lors de cette étude étaient du même ordre que dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs.

En général, les effets indésirables survenus pendant cette étude d’un an s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à ceux qui avaient été observés dans les études menées auprès d’une population générale de fumeurs.

Les effets indésirables de nature psychiatrique suivants ont été plus fréquents dans le groupe sous CHAMPIX que dans celui sous placebo : agitation (6,6 % vs 4,1 %), dépression (6,6 % vs 4,8 %), tension (3,5 % vs 3,0 %), hostilité (2,0 % vs 0,4 %) et impatience (2,0 % vs 1,9 %). Dans l’ensemble, aucune aggravation de la dépression n’a été observée pendant l’étude chez le groupe sous CHAMPIX ou celui sous placebo.

Le pourcentage de sujets présentant des idées ou un comportement suicidaires lors du traitement était de 6,0 % et de 7,5 %, respectivement, chez les patients sous CHAMPIX et les patients sous placebo, et de 6,2 % et de 5,8 %, respectivement, pendant la période de suivi sans traitement. Un comportement autodestructeur intentionnel ou une tentative de suicide possible a été signalé pendant le traitement (jour 73) chez un sujet ayant des antécédents d’alcoolisme dans le groupe placebo. Il n’a pas été possible d’écarter la possibilité d’un suicide dans le cas d’un sujet décédé à la suite d’une dose excessive de drogues illicites 76 jours après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude dans le groupe sous CHAMPIX.

Étude sur l’innocuité neuropsychiatrique menée auprès de patients qui avaient ou non des antécédents de troubles psychiatriques (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Symptômes psychiatriques observés chez des patients qui avaient ou non des troubles ou des symptômes psychiatriques préexistants)

CHAMPIX a été évalué dans le cadre d’une étude comparative avec placebo et agents de comparaison actifs, à double insu et à répartition aléatoire qui a été menée auprès de patients qui avaient des antécédents de troubles psychiatriques (cohorte psychiatrique, n = 4074) et de patients qui n’avaient pas d’antécédents de troubles psychiatriques (cohorte non psychiatrique, n = 3984). Ont été exclus de cette étude les patients qui avaient les troubles psychiatriques suivants : abus d’une substance, démences, troubles du contrôle des impulsions et troubles dissociatifs. Les patients, qui étaient âgés de 18 à 75 ans et qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1:1 entre les groupes varénicline à 1 mg, 2 f.p.j., bupropion à libération prolongée à 150 mg, 2 f.p.j., TRN sous forme de timbre à 21 mg/j (dose réduite graduellement) et placebo, pour un traitement de 12 semaines, puis ils ont fait l’objet d’un suivi pendant 12 autres semaines.

Le paramètre d’innocuité principal prospectif regroupait les effets neuropsychiatriques indésirables suivants (désignés par 261 termes privilégiés du MedDRA) : effets graves (anxiété, dépression, sensation générale anormale ou hostilité) et effets modérés ou graves (agitation, agressivité, délire, hallucinations, idées d’homicide, manie, panique, paranoïa, psychose, idées suicidaires, comportements suicidaires ou suicide).

Les diagnostics principaux étaient les suivants au sein de la cohorte psychiatrique de l’étude : troubles affectifs (environ 70 %), troubles anxieux (environ 19 %), troubles psychotiques (environ 10 %) et trouble de la personnalité limite (environ 1 %). L’état clinique de tous les patients a été jugé stable.

Le tableau 8 présente les taux d’effets indésirables neuropsychiatriques relevant du paramètre principal composite, selon le groupe de traitement, et les différences de risque (DR; IC à 95 %) par rapport au placebo, qui ont été observés au sein des cohortes psychiatrique et non psychiatrique.

Tableau 8 – Proportion de patients ayant signalé des effets indésirables neuropsychiatriques (NP) relevant du paramètre principal composite au sein des deux cohortes, selon le groupe de traitement
DR : différence de risque; EI : effet indésirable; IC : intervalle de confiance; TRN : traitement de remplacement de la nicotine sous forme de timbre
 Cohorte non psychiatrique
N = 3984
 CHAMPIXBupropionTRNPlacebo
Nombre de patients traités9909891006999
Paramètre principal
regroupant les EI NP, % (n)
1.3% (13)2.2% (22)2.5% (25)2.4% (24)
DR (IC à 95 %) vs placebo-1.28
(-2.40, -0.15)
-0.08
(-1.37, 1.21)
-0.21
(-1.54,1.12)
 
     
 Cohorte psychiatrique
N = 4074
 CHAMPIXBupropionTRNPlacebo
Nombre de patients traités1026101710161015
Paramètre principal
regroupant les EI NP, % (n )
6.5% (67)6.7% (68)5.2% (53)4.9% (50)
DR (IC à 95 %) vs placebo1.59
(-0.42, 3.59)
1.78
(-0.24, 3.81)
0.37
(-1.53, 2.26)
 

Il y a eu plus d’effets signalés au sein de la cohorte psychiatrique qu’au sein de la cohorte non psychiatrique, et ce, pour tous les groupes de traitement. La fréquence des effets relevant du paramètre principal composite qui a été enregistrée dans chacun des trois groupes de traitement actif était plus élevée que celle qui a été enregistrée dans le groupe placebo.

Cela dit, l’utilisation de la varénicline ou du bupropion n’a pas accru de manière significative le risque d’effets indésirables neuropsychiatriques relevant du paramètre principal composite comparativement à celle du placebo (les IC à 95 % étaient de zéro ou en deçà de zéro), tant au sein de la cohorte psychiatrique que de la cohorte non psychiatrique.

Les diverses analyses de sensibilité qui ont été effectuées, y compris les analyses prévoyant différents élargissements des définitions retenues pour les effets indésirables, n’ont révélé aucune augmentation significative de la fréquence des effets indésirables psychiatriques dans le groupe CHAMPIX, comparativement au groupe placebo et aux deux autres groupes de traitement actif (bupropion et TRN).

Tous les effets indésirables psychiatriques qui sont survenus durant l’étude sont énumérés dans le tableau 9 ci-dessous à titre de référence.

Tableau 9 – Fréquence des effets indésirables désignés par les termes privilégiés de la catégorie « troubles psychiatriques » de la classification par système, appareil ou organe et/ou par les termes privilégiés ayant été prédéterminés pour le paramètre principal relatif aux effets indésirables neuropsychiatriques

Cohorte

CHAMPIX

Bupropion

TRN

Placebo

Tous les effets indésirables psychiatriques (toutes causes et tous degrés de gravité confondus)

Non psychiatrique

Psychiatrique

32%

40%

34%

43%

30%

42%

26%

35%

Regroupements de termes de haut niveau et termes privilégiés – Effets survenus chez > 2 % des patients, quel que soit le groupe
Troubles anxieux et symptômes d’anxiété

Non psychiatrique

Psychiatrique

 9%

15%

11%

18%

 8%

16%

 9%

13%

Troubles de l’humeur et humeur dépressive

Non psychiatrique

Psychiatrique

 6%

11%

 3%

11%

 4%

11%

 5%

11%

Troubles de l’humeur non classifiés ailleurs

Non psychiatrique

Psychiatrique

6%

8%

4%

7%

6%

8%

4%

9%

Troubles du sommeil

Non psychiatrique

Psychiatrique

21%

22%

22%

23%

22%

26%

14%

15%

Idées et/ou comportement suicidaires

Les proportions de patients ayant eu des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) étaient similaires dans les groupes varénicline et placebo durant le traitement et durant le suivi sans traitement, que ce soit au sein de la cohorte psychiatrique ou de la cohorte non psychiatrique, comme le montre le tableau 10.

Un suicide a été signalé pendant le traitement chez un patient de la cohorte non psychiatrique qui avait reçu le placebo.

Tableau 10 – Nombre de patients ayant signalé des idées et/ou un comportement suicidaires d’après l’échelle C-SSRS au sein des deux cohortes, selon le groupe de traitement
TRN : traitement de remplacement de la nicotine sous forme de timbre
 Cohorte non psychiatrique
N = 3984
 CHAMPIX

N=990
n (%)
Bupropion

N=989
n (%)
TRN

N=1006
n (%)
Placebo

N=999
n (%)
Durant le traitement
Nbre de sujets
évalués
988983996995
Comportement
et/ou idées
suicidaires
7 (0.7)4 (0.4)3 (0.3)7 (0.7)
   Comportement
   suicidaire
001 (0.1)1 (0.1)
   Idées suicidaires7 (0.7)4 (0.4)3 (0.3)6 (0.6)
Durant le suivi
Nbre de sujets
évalués
807816800805
Comportement
et/ou idées
suicidaires
3 (0.4)2 (0.2)3 (0.4)4 (0.5)
   Comportement
   suicidaire
01 (0.1)00
   Idées suicidaires3 (0.4)2 (0.2)3 (0.4)4 (0.5)
 
 Cohort psychiatrique
N = 4074
 CHAMPIX

N=1026
n (%)
Bupropion

N=1017
n (%)
TRN

N=1016
n (%)
Placebo

N=1015
n (%)
Durant le traitement
Nbre de sujets
évalués
1017101210061006
Comportement
et/ou idées
suicidaires
27 ( 2.7)15 ( 1.5)20 (2.0)25 ( 2.5)
   Comportement
   suicidaire
01 (0.1)02 (0.2)
   Idées
   suicidaires
27 ( 2.7)15 ( 1.5)20 (2.0)25 ( 2.5)
Durant le suivi    
Nbre de sujets
évalués
833836824791
Comportement
et/ou idées
suicidaires
14 (1.7)4 (0.5)9 (1.1)11 (1.4)
   Comportement
   suicidaire
1 (0.1)01 (0.1)1 (0.1)
   Idées
   suicidaires
14 (1.7)4 (0.5)9 (1.1)11 (1.4)

Les taux d’abandon du tabac qui ont été associés aux trois traitements actifs (varénicline, bupropion et TRN sous forme de timbre) étaient significativement plus élevés que celui qui a été associé au placebo, que ce soit au sein de la cohorte psychiatrique ou de la cohorte non psychiatrique. L’efficacité relative des différents traitements a été évaluée. Les taux d’abandon du tabac qui ont été observés au sein de la cohorte non psychiatrique étaient du même ordre que ceux qui ont été rapportés au sein de la population générale, tout comme les taux relatifs ayant été associés aux différents traitements au sein des deux cohortes (voir ESSAIS CLINIQUES). La comparaison des deux cohortes a révélé que les taux d’abandon du tabac qui ont été associés à tous les traitements, y compris le placebo, ont été plus faibles au sein de la cohorte psychiatrique qu’au sein de la cohorte non psychiatrique. Il convient de préciser toutefois que ces données sont limitées aux 6 mois qui ont suivi le début du traitement.

Souplesse quant à la date d’abandon

CHAMPIX a été évalué dans le cadre d’une étude comparative à double insu avec placebo au cours de laquelle les patients ont choisi une date entre le début de la semaine 2 (jour 8) et la fin de la semaine 5 (jour 35) du traitement pour cesser de fumer. Ces patients n’étaient cependant pas tenus de fixer cette date avant d’amorcer le traitement. Ils ont été répartis dans une proportion de 3 pour 1 afin de recevoir CHAMPIX à raison de 1 mg, 2 f.p.j. (n = 486), ou un placebo (n = 165) pendant 12 semaines. Ils ont ensuite été suivis pendant 12 semaines supplémentaires. Les taux d’abandon étaient du même ordre que dans les études qui prévoyaient une date d’abandon fixe.

Établissement d’une date d’abandon à la 12e semaine de traitement avec une réduction graduelle du nombre de cigarettes fumées

CHAMPIX a été évalué lors d’une étude comparative avec placebo et menée à double insu pendant 52 semaines chez des patients désirant réduire graduellement le nombre de cigarettes fumées sur une période de 12 semaines avant de cesser de fumer. Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir CHAMPIX à 1 mg 2 f.p.j. (n = 760) ou un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu’à la 52e semaine. Les sujets ont reçu comme directive de réduire le nombre de cigarettes fumées d’au moins 50 % à la fin des quatre premières semaines de traitement, puis de réduire d’un autre 50 % leur consommation de la 4e à la 8e semaine avec l’objectif d’être totalement abstinent à la 12e semaine. Après la phase de réduction initiale de 12 semaines, les patients ont poursuivi le traitement pendant 12 autres semaines. Les taux d’abandon du tabac étaient comparables à ceux des études comportant une date d’abandon à la 1re semaine de traitement ou entre le 8e et le 35e jour du traitement.

Le profil d’innocuité de CHAMPIX dans cette étude correspondait à celui obtenu dans les études de précommercialisation.

Reprise du traitement par CHAMPIX

CHAMPIX a été évalué lors d’une étude comparative avec placebo et menée à double insu chez 494 patients qui avaient déjà essayé d’arrêter de fumer avec CHAMPIX et qui avaient soit échoué, soit rechuté. Les sujets ont été répartis au hasard dans une proportion de 1:1 pour recevoir CHAMPIX à 1 mg 2 fois par jour (n = 249) ou un placebo (n = 245) pendant 12 semaines, puis ont fait l’objet d’un suivi pendant une période allant jusqu’à 40 semaines. Les patients admis à cette étude avaient déjà pris CHAMPIX pour cesser de fumer (traitement d’une durée totale d’au moins 2 semaines) au moins 3 mois avant l’admission à l’étude et avaient recommencé à fumer depuis au moins 4 semaines. Les taux d’abandons lors de cette étude étaient du même ordre que ceux observés lors des études menées chez des sujets ayant tenté d’arrêter de fumer pour une première fois avec CHAMPIX.

Les effets indésirables survenus pendant cette étude d’un an s’apparentaient sur les plans quantitatif et qualitatif à ceux qui avaient été observés dans les études menées auprès de sujets qui tentaient d’arrêter de fumer pour une première fois avec CHAMPIX.

Stabilité Et Conservation

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 ºC).

Présentation, Composition Et Conditionnement

CHAMPIX est destiné à l’administration par voie orale et est offert en 2 teneurs :

0,5 mg : comprimés pelliculés biconvexes blancs ou blanc cassé en forme de capsule, marqués en creux « Pfizer » d’un côté et « CHX 0.5 » de l’autre; chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate). Offerts en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 56 comprimés, ainsi que dans des boîtes contenant des plaquettes alvéolées de 11 comprimés.

1,0 mg : comprimés pelliculés biconvexes bleu clair en forme de capsule, marqués en creux « Pfizer » d’un côté et « CHX 1.0 » de l’autre; chaque comprimé contient 1,0 mg de varénicline (sous forme de tartrate). Offerts en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 56 comprimés, ainsi que dans des boîtes contenant des plaquettes alvéolées de 14 ou de 28 comprimés.

Trousse de départ : Comprend une plaquette alvéolées contenant 11 comprimés dosés à 0,5 mg et 14 comprimés dosés à 1 mg et une autre plaquette alvéolée contenant 28 comprimés dosés à 1 mg.

Excipients : cellulose microcristalline, phosphate dibasique de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale et stéarate de magnésium. L’enrobage pelliculé contient les excipients suivants : hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol et triacétine. Les comprimés dosés à 1 mg contiennent aussi un colorant, le carmin d’indigo sur substrat d’aluminium.

 

Numéro de contrôle : 193081
20 février 2017

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