Sorry, you need to enable JavaScript to visit this website.

CELEBREX (célécoxib)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administrationPrésentation et teneurExcipients d’importance clinique
OraleCapsules dosées à 100 et à 200 mgLactose monohydraté
Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

CELEBREX (célécoxib) est indiqué pour soulager les symptômes associés à :

  • l’arthrose;
  • la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte;
  • la spondylarthrite ankylosante.


CELEBREX est également indiqué chez l’adulte pour soulager à court terme (≤ 7 jours) la douleur aiguë modérée ou grave causée par :

  • les traumas des tissus mous et les traumas musculosquelettiques, y compris les entorses;
  • la chirurgie orthopédique;
  • une extraction dentaire.


CELEBREX, particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque accru de complications cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des accidents thrombotiques) qui peuvent être mortelles. Il ne faut PAS utiliser CELEBREX à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence d’une cardiopathie ischémique, d’une maladie vasculaire cérébrale, d’une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Chez les patients présentant une vulnérabilité accrue aux effets indésirables cardiovasculaires, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en particulier le célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, devraient être envisagées en première intention (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Chez les patients présentant un risque accru de complications gastro-intestinales, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, y compris CELEBREX, devraient être envisagées en première intention (voir CONTRE-INDICATION et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CELEBREX ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible afin de réduire au minimum le risque potentiel d’effets indésirables cardiovasculaires ou digestifs (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

CELEBREX est un AINS et n’a par conséquent PAS D’EFFET sur la maladie ni sur son évolution.

CELEBREX, en tant qu’AINS, n’a pour effet que de soulager les symptômes et de réduire l’inflammation tant que le patient continue de le prendre.

Personnes âgées (> 65 ans) :

Les données d’essais cliniques et de pharmacovigilance portent à croire que l’utilisation chez les sujets âgés est associée à des différences sur le plan de l’innocuité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Enfants (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du célécoxib n’ont pas été établies chez cette population (voir CONTRE-INDICATIONS).

Contre-Indications

CELEBREX (célécoxib) est contre-indiqué dans les situations suivantes :

  • le contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien. Bien que CELEBREX N’AIT PAS FAIT l'objet d'études chez des patients ayant subi une telle intervention, l'emploi d'un autre AINS du groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 étudié dans ce contexte s'est traduit par une augmentation de la fréquence de complications cardiovasculaires ou thromboemboliques, d'infections profondes de la plaie chirurgicale et de complications touchant la plaie sternale (voir ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire);

 

  • le troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d'inertie utérine (prolongation de l'accouchement);

 

  • les femmes qui allaitent en raison du risque d’effets indésirables graves auquel le nourrisson est exposé;

 

  • la présence d’une insuffisance cardiaque grave non maîtrisée;

 

  • des antécédents d’hypersensibilité au célécoxib ou à l’un des excipients du produit;

 

  • des antécédents de réactions de type allergique aux sulfamides;

 

  • des antécédents de crise d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (c.-à-d. la survenue d’un syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS ─ rhinosinusite, urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme). Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez des sujets qui présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable. On doit aussi tenir compte du risque de réaction croisée entre différents AINS (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions d’hypersensibilité, Réactions anaphylactoïdes);

 

  • la présence d’un ulcère gastrique, duodénal ou gastroduodénal en poussée évolutive ou d’hémorragie gastro-intestinale évolutive;

 

  • la présence d’une hémorragie vasculaire cérébrale;

 

  • la présence d’une maladie intestinale inflammatoire;

 

  • la présence d’une dysfonction hépatique grave ou d’une hépatopathie évolutive;

 

  • la présence d’une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/sec) ou d’une néphropathie qui s’aggrave (la surveillance s’impose chez les sujets qui présentent une atteinte rénale de gravité moindre en raison du risque de détérioration de leur fonction rénale lorsqu’ils prennent des AINS) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale).

 

  • une hyperkaliémie avérée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique);
     
  • les personnes de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité de CELEBREX n’ayant pas été établies dans ce groupe d’âge.

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes

Risque de manifestation cardiovasculaire indésirable : cardiopathie ischémique, maladie vasculaire cérébrale, insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire et ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire).

CELEBREX (célécoxib) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). CELEBREX (célécoxib), particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à une fréquence accrue d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortels. Ce risque accru est comparable à celui observé avec l’emploi de fortes doses de diclofénac (≥ 150 mg/jour) ou d’ibuprofène (≥ 2400 mg/jour). Il ne faut PAS utiliser CELEBREX à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence d’une cardiopathie ischémique (comprenant, SANS s’y limiter : infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine de poitrine), d’une maladie vasculaire cérébrale (comprenant, SANS s’y limiter : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire), d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) et/ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.

Le risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires pourrait augmenter en début de traitement et s’intensifier avec la poursuite du traitement. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent être exposés à un risque accru (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire). Pour réduire au minimum le risque de manifestation cardiovasculaire indésirable, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la période de traitement la plus courte possible. Chez les patients qui présentent un risque élevé de manifestation cardiovasculaire indésirable, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT les AINS, en particulier le célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, doivent être envisagées en première intention.

D’après les résultats d’une méta-analyse d’essais à répartition aléatoire ayant comparé différents AINS, CELEBREX est associé à un risque cardiovasculaire plus important que celui observé avec un placebo. Les résultats d’études d’observation menées auprès de vastes populations corroborent aussi cette observation.

Comme les autres AINS, CELEBREX peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose faisant intervenir un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’élévation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque (voir également MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

Risque de manifestations gastro-intestinales indésirables (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif)

Comme les autres AINS, CELEBREX est associé à une fréquence accrue de manifestations gastro-intestinales indésirables (telles les ulcérations, les perforations et les obstructions gastroduodénales et les hémorragies gastro-intestinales).

Risque durant la grossesse : Il faut prescrire CELEBREX avec prudence durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. L’emploi de CELEBREX est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Généralités

Les patients fragiles ou affaiblis peuvent moins bien tolérer les effets indésirables; par conséquent, une attention particulière devrait être apportée au traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestations indésirables, la dose efficace la plus faible devrait être utilisée pendant la durée de traitement la plus courte possible. Comme avec les autres AINS, la prudence est recommandée dans le traitement des patients âgés, qui sont plus sujets à l’insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque. Chez les patients à risque élevé, d’autres schémas de traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés.

CELEBREX N’EST PAS RECOMMANDÉ en association avec d’autres AINS, à l’exception de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire, en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel de manifestations indésirables que celle-ci comporte (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS).

Cancérogenèse et mutagenèse

(Voir TOXICOLOGIE, Cancérogenèse et Pouvoir mutagène.)

Système cardiovasculaire

CELEBREX est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). CELEBREX, particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque accru d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves (comme un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral) qui peuvent être mortels. Ce risque accru est  comparable à celui observé avec l’emploi de fortes doses de diclofénac ( 150 mg/jour) ou d’ibuprofène ( 2400 mg/jour). Certaines études d’observation ont révélé que le risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires commençait à augmenter dès les premières semaines de traitement. Ce risque augmentait avec la durée du traitement par un AINS.

L’augmentation relative du risque d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves au cours du traitement par un AINS semble comparable chez les patients qui présentent une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire et chez ceux qui n’en présentent pas. Cependant, chez ceux qui présentaient une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire durant le traitement, le risque absolu d’accidents thrombotiques cardiovasculaires graves était plus élevé, compte tenu de leur taux initial plus élevé.

Selon les résultats de certaines méta-analyses d’essais cliniques à répartition aléatoire et d’études épidémiologiques, l’administration de doses supérieures à 200 mg/jour serait associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez ces patients. Il ne faut PAS utiliser CELEBREX à des doses supérieures à 200 mg/jour en présence de cardiopathie ischémique, de maladie vasculaire cérébrale, d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme) (voir ESSAIS CLINIQUES, Innocuité cardiovasculaire – Méta-analyse des études sur le traitement chronique).

On doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit CELEBREX à des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, de maladie vasculaire cérébrale ou de néphropathie, tels que ceux qui sont mentionnés ci-après (liste NON exhaustive) :

  • hypertension;
  • dyslipidémie / hyperlipidémie;
  • diabète;
  • insuffisance cardiaque (classe I de la NYHA);
  • coronaropathie (athérosclérose);
  • artériopathie périphérique;
  • tabagisme;
  • clairance de la créatinine < 60 mL/min ou 1 mL/s;
  • infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou angine;
  • accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et/ou cécité monoculaire transitoire.

L’emploi d’un AINS tel que CELEBREX peut provoquer de l’hypertension ou aggraver une hypertension préexistante, ce qui peut, dans un cas comme dans l’autre, augmenter le risque cardiovasculaire tel qu’il est décrit ci-dessus. Par conséquent, on doit mesurer régulièrement la tension artérielle des patients. Il faut envisager de mettre fin au traitement par CELEBREX si celui-ci entraîne l’apparition ou l’aggravation d’une hypertension.

Comme les autres AINS, CELEBREX peut provoquer de la rétention hydrique et de l’œdème, et pourrait exacerber l’insuffisance cardiaque par le jeu d’un mécanisme rénal (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Équilibre hydro-électrolytique).

Chez les patients qui présentent un risque élevé de manifestation indésirable cardiovasculaire, d’autres stratégies de prise en charge QUI EXCLUENT l’utilisation des AINS, en particulier le célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofène, devraient être envisagées en première intention. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestation cardiovasculaire indésirable, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible.

Parmi 3 essais cliniques d’une durée approximative de 3 ans menés après répartition aléatoire, un essai a révélé une augmentation des complications cardiovasculaires graves (surtout des infarctus du myocarde) par rapport au placebo; cette augmentation était liée à la dose de CELEBREX et était décelable aux doses égales ou supérieures à 200 mg, 2 f.p.j.

Fonction endocrinienne et métabolisme

Corticostéroïdes : CELEBREX n’est pas un substitut des corticostéroïdes et il NE TRAITE PAS l’insuffisance corticosurrénalienne. Le sevrage brusque des corticostéroïdes peut exacerber les manifestations d’une maladie répondant à la corticothérapie. Si on doit interrompre la corticothérapie chez un patient qui suit un traitement de longue durée, on doit prendre soin d’en diminuer graduellement la dose (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, Glucocorticoïdes).

Appareil digestif

Il existe un risque continu de manifestations toxiques digestives graves (parfois mortelles), comme des ulcérations, de l’inflammation, des perforations, des obstructions et des hémorragies gastroduodénales annoncées ou non par des symptômes avant-coureurs, chez les patients traités par des AINS, y compris CELEBREX. Des troubles digestifs bénins, comme de la dyspepsie, sont courants et peuvent également se manifester en tout temps. Les professionnels de la santé doivent donc être vigilants à l’égard des ulcérations et des saignements chez les patients traités par CELEBREX, même si ces personnes n’ont pas d’antécédents de symptomatologie digestive. La plupart des cas de mortalité rapportés spontanément à la suite de manifestations digestives sont survenus chez des sujets âgés ou affaiblis; par conséquent, une attention particulière devrait être apportée au traitement de cette population. Pour réduire au minimum le risque potentiel de manifestation digestive grave, on recommande de prescrire la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible. Chez les patients à risque élevé, d’autres schémas de traitement ne comportant pas d’AINS devraient être envisagés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

On recommande d’informer les patients des signes et des symptômes d’une réaction toxique digestive grave et de leur indiquer de cesser de prendre CELEBREX et de consulter immédiatement un médecin s’ils en observent l’apparition. La pertinence d’une surveillance périodique par des épreuves de laboratoire N’A PAS ÉTÉ DÉMONTRÉE, pas plus qu’elle n’a fait l’objet d’une évaluation appropriée. La plupart des patients éprouvant un effet indésirable grave touchant le tube digestif supérieur en cours de traitement ne présentent pas de symptômes. On a établi qu’environ 1 % des patients traités par les AINS durant 3 à 6 mois et environ 2 à 4 % de ceux traités durant 1 an subissent des ulcères, des hémorragies macroscopiques ou des perforations du tube digestif supérieur attribuables aux AINS. Cette tendance se maintient avec la poursuite du traitement; la probabilité de manifestation digestive grave augmente donc avec la durée du traitement. Néanmoins, le traitement de courte durée n’est pas pour autant dénué de risque.

On doit faire preuve de prudence en prescrivant CELEBREX à des patients qui ont des antécédents d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragies digestives. Les études ont en effet montré que, s’ils prennent des AINS, ces patients sont exposés à un risque d’hémorragie digestive plus de 10 fois supérieur à celui des patients qui n’ont ni l’un ni l’autre de ces facteurs de risque. Parmi les autres facteurs de risque d’ulcération et d’hémorragie digestives, mentionnons également une infection à Helicobacter pylori, le vieillissement, un traitement prolongé par un AINS, une consommation excessive d’alcool, le tabagisme, un mauvais état de santé général et l’emploi concomitant d’un médicament appartenant à l’une des classes suivantes :

  • anticoagulants (p. ex., la warfarine);
  • antiplaquettaires (p. ex., l’AAS, le clopidogrel);
  • corticostéroïdes pour administration orale (p. ex., la prednisone);
  • inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) (p. ex., le citalopram, la paroxétine, la fluoxétine, la sertraline).

Rien ne prouve de façon concluante que l’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs H2 de l’histamine, d’un antiacide, ou des deux, prévienne l’apparition d’effets indésirables digestifs, ni qu'elle permette de poursuivre le traitement par CELEBREX advenant de tels effets.

Au cours des essais cliniques, l’administration de CELEBREX a été accompagnée d’une faible fréquence d’ulcération gastroduodénale et d’effets indésirables graves sur le tube digestif (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques). Lors d’une étude prospective portant sur les résultats à long terme menée chez des patients arthrosiques et polyarthritiques (étude CLASS ou Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study), on n’a relevé aucune différence significative quant à la fréquence des complications ulcéreuses entre les patients qui avaient reçu CELEBREX à une dose supérieure aux doses thérapeutiques (400 mg, 2 f.p.j.) et qui prenaient concomitamment de l’AAS (N = 882), et les patients des deux groupes de comparaison traités par 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j., et 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j., respectivement. La fréquence des complications ulcéreuses et des ulcères symptomatiques était plus faible chez les patients du groupe CELEBREX que chez les patients du groupe ibuprofène, chez les patients ne prenant pas d’AAS (voir la PARTIE II, sous ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales). Au cours des essais de comparaison avec un agent actif, on a obtenu avec toutes les doses de CELEBREX un taux d’ulcération gastroduodénale vérifiée par endoscopie inférieur à celui de l’AINS comparé. En ce qui a trait aux essais comparatifs avec placebo, les taux obtenus étaient similaires (voir ESSAIS CLINIQUES, Études endoscopiques).

Appareil génito-urinaire

Certains AINS peuvent causer des signes ou des symptômes urinaires persistants (douleur vésicale, dysurie, pollakiurie), une hématurie ou une cystite. Ces symptômes peuvent se manifester à tout moment du traitement. Si de tels symptômes se manifestent et ne s’expliquent pas autrement, on doit interrompre le traitement par CELEBREX afin de vérifier si les symptômes disparaissent avant de procéder à des examens urologiques ou à un traitement.

Hématologie

Les AINS qui inhibent la biosynthèse des prostaglandines perturbent la fonction plaquettaire à des degrés variables. Par conséquent, les patients vulnérables aux effets d’une telle action – p. ex., les patients qui prennent des anticoagulants ou qui sont atteints d’hémophilie ou d’un trouble de la fonction plaquettaire – doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils reçoivent CELEBREX.

À la posologie recommandée, CELEBREX n’altère généralement pas la numération plaquettaire, le temps de prothrombine ou temps de Quick (TQ), le temps de céphaline, ni l'agrégation plaquettaire (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire).

Anticoagulants : L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants augmente le risque d’hémorragie et commande la prudence. L’administration concomitante de CELEBREX et d’anticoagulants exige une surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN) et de l’effet anticoagulant (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

En dépit de la surveillance du RIN en vue de le maintenir dans un intervalle de valeurs thérapeutiques, il est possible que les saignements augmentent.

Des rapports de pharmacovigilance font état de cas d’hémorragie grave (parfois fatale), surtout chez des patients âgés, survenus dans le cadre d’un traitement concomitant par CELEBREX et la warfarine ou des médicaments similaires (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Effets antiplaquettaires : Les AINS inhibent l’agrégation des plaquettes et il a été démontré qu’ils prolongent la durée du temps de saignement chez certains patients. Contrairement à l’acide acétylsalicylique (AAS), leur effet sur la fonction plaquettaire est réversible; cet effet est aussi quantitativement moins important ou de moindre durée. À la posologie recommandée, CELEBREX ne semble pas inhiber l’agrégation des plaquettes (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire).

L’efficacité de CELEBREX et des autres AINS en tant qu’agents antiplaquettaires n’a pas été démontrée; par conséquent, ils NE DOIVENT PAS être substitués à l’AAS ni à d’autres agents antiplaquettaires pour la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires. Les traitements antiplaquettaires (p. ex., l’AAS) NE DOIVENT PAS être interrompus. Certaines données indiquent que l’emploi d’un AINS en concomitance avec l’AAS peut considérablement atténuer les effets cardioprotecteurs de l’AAS (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament, L’acide acétylsalicylique [AAS] et les autres AINS).

La prise concomitante de CELEBREX et de faibles doses d’AAS augmente le risque d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales.

Dyscrasies sanguines : Bien que rares, les dyscrasies sanguines (telles que neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie aplasique et agranulocytose) associées à un traitement par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) risquent d'avoir de graves conséquences.

Les patients traités par des AINS, y compris CELEBREX peuvent faire de l'anémie. Les facteurs en cause peuvent être une rétention hydrique, un saignement digestif ou un effet sur l’érythropoïèse qui n’est pas encore parfaitement compris. On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie et l’hématocrite des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris CELEBREX, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

Au cours des essais cliniques comparatifs, on a rapporté des cas d’anémie à une fréquence de 0,6 % avec CELEBREX et de 0,4 % avec le placebo. Des hémorragies graves susceptibles d’entraîner la mort ont été signalées chez des patients, surtout des personnes âgées, qui recevaient CELEBREX en concomitance avec de la warfarine ou un agent semblable (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations à la limite de la normale peuvent se produire dans les résultats d’une ou de plusieurs épreuves de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) chez environ 15 % des patients traités par un AINS. Il peut arriver que ces anomalies s'accentuent, restent essentiellement inchangées ou disparaissent avec la poursuite du traitement.

Au cours des essais cliniques comparatifs portant sur CELEBREX, la fréquence des hausses à la limite de la normale dans les résultats des épreuves hépatiques s’est située à 6 % dans le cas de CELEBREX et à 5 % dans le cas du placebo. Environ 0,2 % des patients traités par CELEBREX et 0,3 % des témoins recevant un placebo ont présenté des hausses notables des taux d’ALAT et d’ASAT.

Le patient qui présente des symptômes ou des signes d’insuffisance hépatique, ou dont les épreuves révèlent des anomalies, devra être suivi étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par CELEBREX. On a rapporté des réactions hépatiques graves associées à CELEBREX, notamment des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique (ayant causé la mort ou nécessité une greffe de foie) ainsi que des cas d’hépatite fulminante (ayant causé la mort), d’hépatite cholestatique (ayant causé la mort) et d’ictère.

Bien que de telles réactions soient rares, on devra cesser le traitement par CELEBREX si les anomalies des résultats des épreuves hépatiques persistent ou s’aggravent, si des signes et des symptômes évocateurs d’une hépatopathie (p. ex., ictère) se déclarent, ou encore, en cas de manifestations générales (p. ex., éosinophilie associée à une éruption cutanée, etc.) (voir CONTRE-INDICATIONS).

S’il est nécessaire de prescrire ce médicament en présence d’une altération de la fonction hépatique, le traitement devra être administré sous étroite surveillance.

Réactions d'hypersensibilité

Allergies aux sulfamides : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Réactions anaphylactoïdes : Comme c’est le cas en général avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens, des réactions anaphylactoïdes se sont produites chez des patients qui n’ont jamais été exposés à CELEBREX. Selon les données obtenues depuis la mise en marché du produit, de très rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et d’œdème angioneurotique ont été signalés chez des patients qui prenaient CELEBREX. On NE DOIT PAS administrer CELEBREX aux patients qui présentent la triade provoquée par l’aspirine. Ce complexe symptomatique se produit habituellement chez des patients asthmatiques qui font une rhinite, avec ou sans polypose nasale, et qui, après avoir pris de l’AAS ou d’autres AINS, sont pris d'un bronchospasme grave pouvant être fatal (voir CONTRE-INDICATIONS).

Intolérance à l’acide acétylsalicylique (AAS) : On ne doit pas administrer CELEBREX aux patients qui présentent le syndrome complet ou partiel d’intolérance à l’AAS (rhinosinusite, urticaire ou œdème angioneurotique, polypose nasale, asthme) chez qui l’asthme, l’anaphylaxie, l’urticaire ou l’œdème angioneurotique, la rhinite ou d’autres manifestations allergiques sont déclenchés par l’AAS ou d’autres AINS. Des réactions anaphylactoïdes mortelles se sont produites chez certains sujets qui présentaient les problèmes médicaux mentionnés ci-dessus. Les personnes correspondant à ce profil sont exposées à un risque de réaction grave même si elles ont déjà pris des AINS sans avoir eu de réaction indésirable (voir CONTRE-INDICATIONS).

Réaction croisée : Les patients allergiques à un anti-inflammatoire non stéroïdien peuvent l’être également à n’importe quel autre.

Graves réactions cutanées : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Peau.

Fonction immunitaire : Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Infection, Méningite aseptique.

Infection

Comme les autres AINS, CELEBREX peut masquer les signes et les symptômes d’une infection sous-jacente.

Méningite aseptique : On a observé, dans de rares cas et avec certains AINS, des symptômes de méningite aseptique (raideur cervicale, céphalées graves, nausées et vomissements, fièvre ou obnubilation). Les patients qui souffrent d'une maladie auto-immune (lupus érythémateux disséminé, collagénoses mixtes, etc.) semblent prédisposés à cette réaction. Le médecin doit donc être particulièrement vigilant quant à la possibilité d'une telle complication chez ces patients.

Fonction neurologique

Certains patients peuvent éprouver de la somnolence, des étourdissements, une vue brouillée, des vertiges, des acouphènes, une perte d’audition, de l’insomnie ou des symptômes de dépression lors d’un traitement par un AINS comme CELEBREX. Les patients qui éprouvent ces symptômes doivent faire preuve de prudence dans la conduite d’activités exigeant de la vigilance.

Ophtalmologie

On a signalé des cas de vue brouillée ou de baisse de l’acuité visuelle chez les patients traités par des AINS. On doit cesser le traitement par CELEBREX chez tout patient qui présente de tels symptômes et le soumettre à un examen des yeux. Les patients qui suivent un traitement de longue durée par CELEBREX doivent subir des examens périodiques de la vue.

Considérations dans le contexte périopératoire

Contexte périopératoire d’un pontage aortocoronarien : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Psychiatrie

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction neurologique.

Fonction rénale

Chez l’animal, l’administration d’AINS pendant une période prolongée s'est accompagnée d'une nécrose médullaire rénale et d’autres lésions rénales. Chez l’être humain, on a signalé des manifestations telles qu’une néphrite interstitielle aiguë, une hématurie, une protéinurie légère ainsi que des cas isolés de syndrome néphrotique et de glomérulonéphrite aiguë.

Une insuffisance rénale liée aux AINS peut survenir chez les patients qui présentent des états précurseurs d’une affection rénale menant à une réduction du débit sanguin rénal ou du volume sanguin. Dans ces situations, les prostaglandines rénales contribuent au maintien de l’irrigation rénale et de la filtration glomérulaire (FG). Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction de la synthèse des prostaglandines qui se traduit par une altération de la fonction rénale. Les patients les plus exposés à ce type de néphrotoxicité sont ceux qui présentent déjà une insuffisance rénale (FG < 60 mL/min ou 1 mL/s), les patients déshydratés, ceux qui suivent un régime hyposodé, les patients atteints d’insuffisance cardiaque, de cirrhose ou d’insuffisance hépatique, ceux qui prennent un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, de la cyclosporine ou un diurétique, ainsi que les patients âgés. Chez ces patients, on doit exercer une surveillance de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale grave ou menaçant le pronostic vital ont été signalés après un traitement de courte durée par des AINS chez des patients dont la fonction rénale était normale ou altérée. Même chez les patients à risque qui tolèrent les AINS dans des conditions stables, il peut se produire une décompensation de la fonction rénale pendant les périodes où l’organisme subit un stress accru (p. ex., déshydratation causée par une gastro-entérite). L’arrêt du traitement par les AINS est généralement suivi du rétablissement de l’état préthérapeutique.

Les effets sur la fonction rénale observés au cours des essais cliniques effectués sur CELEBREX se sont révélés similaires à ceux produits par les AINS qui lui étaient comparés (voir CONTRE-INDICATIONS).

On doit faire preuve de prudence quand on amorce un traitement par un AINS, tel que CELEBREX, chez des patients gravement déshydratés. On recommande de rétablir l’hydratation du patient avant d’amorcer le traitement par CELEBREX. La prudence est également recommandée en présence d’une affection rénale préexistante.

Néphropathie grave : On ne dispose d’aucune donnée tirée d’essais cliniques comparatifs concernant l’usage de CELEBREX chez des patients atteints d’une néphropathie grave. Après la commercialisation de CELEBREX, des cas d’insuffisance rénale grave, certains ayant nécessité une dialyse et d’autres ayant entraîné la mort, ont été signalés chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, comme pour les autres AINS, on ne recommande pas le traitement par CELEBREX chez les patients atteints d’une néphropathie grave. On doit exercer une surveillance de la fonction rénale, surtout chez les populations à risque élevé telles que les personnes âgées, les personnes atteintes de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de même que les patients faisant un usage concomitant d’un diurétique ou d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Équilibre hydro-électrolytique : L’utilisation des AINS tels que CELEBREX peut favoriser une rétention sodique proportionnelle à la dose, ce qui peut provoquer une rétention hydrique et un œdème pouvant conduire à une élévation de la tension artérielle et à une exacerbation de l’insuffisance cardiaque. La prudence est donc de rigueur quand on administre CELEBREX chez les personnes en insuffisance cardiaque, les hypertendus, les patients dont la fonction cardiaque est déficiente, les sujets âgés et ceux atteints de toute autre affection prédisposant à la rétention hydrique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).

Le traitement par les AINS, y compris CELEBREX, comporte un risque d’hyperkaliémie, surtout chez les sujets atteints d’affections telles que le diabète sucré ou l’insuffisance rénale, de même que chez les patients âgés ou qui reçoivent un traitement concomitant par les adrénolytiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, la cyclosporine ou certains diurétiques.

On recommande donc des dosages périodiques des électrolytes (voir CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques, on a signalé de la rétention hydrique chez 2,1 % des patients traités par CELEBREX (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques). Lors d’une étude rétrospective sur les résultats à long terme (étude CLASS, pour Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study), les taux d’hypertension chez les patients qui ont reçu 400 mg de CELEBREX, 2 f.p.j. (N = 3987), 800 mg d’ibuprofène, 3 f.p.j. (N = 1985) ou 75 mg de diclofénac, 2 f.p.j. (N = 1996) ont été de 2,0 %, 3,1 % et 2,0 %, respectivement. Les taux d’œdème correspondants ont été de 3,7 %, 5,2 % et 3,5 %, respectivement (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques).

Appareil respiratoire

Bien que rares, les réactions asthmatiques à l’AAS sont un indice très important de sensibilité à l’AAS et aux AINS. Elles surviennent plus fréquemment chez les patients asthmatiques présentant une polypose nasale. Des cas de pneumonite, parfois graves, ont été signalés chez des patients recevant du célécoxib.

Fonction sexuelle et reproductive

Comme avec tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines, CELEBREX peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui tentent de concevoir. Par conséquent, on devrait envisager l’interruption du traitement par CELEBREX chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une évaluation pour infertilité.

Peau

Dans de rares cas, des réactions cutanées graves (p. ex., syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythrodermie et érythème polymorphe) ont été associées à l’utilisation de certains AINS. Comme la fréquence de ces réactions est faible, elles ont habituellement été signalées après la commercialisation des produits chez des patients qui prenaient d’autres médicaments également susceptibles de provoquer l’apparition de ces réactions cutanées graves. La relation de causalité N’EST DONC PAS établie. Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital, mais elles peuvent être réversibles si l’on interrompt l’administration de l’agent causal et si on instaure un traitement approprié. En cas d’éruption cutanée, on doit informer les patients de cesser de prendre leur AINS et de consulter leur médecin afin que celui-ci évalue la réaction et leur indique les mesures à prendre, y compris les autres traitements qu’ils devront peut-être interrompre.

De graves réactions cutanées, dont certaines ont été mortelles, notamment l’érythrodermie, le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été signalées en de très rares occasions dans le cadre de l’emploi de CELEBREX (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Le risque de telles manifestations semble plus élevé au début du traitement; en effet, dans la majorité des cas, la réaction cutanée s’est produite au cours du premier mois de traitement. Il convient donc de cesser l’emploi de CELEBREX dès les premiers signes d’éruptions cutanées, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Populations particulières

Femmes enceintes : CELEBREX est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’inertie utérine (prolongation de l’accouchement) (voir TOXICOLOGIE). Il faut prescrire CELEBREX avec prudence durant le premier et le deuxième trimestres de la grossesse (voir TOXICOLOGIE).

Les AINS, y compris CELEBREX, peuvent entraîner une diminution du volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios, De tels effets peuvent se produire dans les quelques jours suivant la mise en route du traitement et sont généralement réversibles. Le taux d’oligoamnios recensé après 2 à 8 semaines de traitement par un AINS s’élevait à 38 %, et parfois plus. On a de plus observé que les AINS causaient une importante réduction de la production d’urine par le fœtus, phénomène qui précédait la diminution du volume de liquide amniotique. Il faut surveiller attentivement le volume de liquide amniotique des femmes enceintes qui reçoivent CELEBREX.

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet défavorable sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Les données d’études épidémiologiques semblent mettre en évidence un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse.

Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été associée à une augmentation des pertes pré et postimplantation et de la mortalité embryofœtale. En outre, on a signalé une augmentation de la fréquence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la période de l’organogenèse.

Femmes qui allaitent : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Enfants (< 18 ans) : Voir CONTRE-INDICATIONS.

Personnes âgées (> 65 ans) : Les patients de plus de 65 ans (groupe d’âge auquel correspondent les expressions personnes âgées, patients âgés ou sujets âgés utilisées dans le présent document) et les patients fragiles ou affaiblis sont plus susceptibles de présenter divers effets indésirables causés par les AINS. La fréquence de ces effets indésirables augmente avec la dose et la durée du traitement. De plus, ces patients tolèrent moins bien les ulcères et les hémorragies. La plupart des manifestations gastro-intestinales mortelles surviennent au sein de cette population. Les patients âgés sont en outre plus vulnérables aux lésions du bas œsophage, y compris les ulcères et les hémorragies. Chez ces patients, on devrait amorcer le traitement à une dose plus faible que la dose habituellement recommandée et ajuster la posologie au besoin, tout en exerçant une surveillance attentive du patient.

La population âgée a fait l'objet d'études sur CELEBREX. Sur l’ensemble des patients traités par CELEBREX au cours des essais cliniques, plus de 3300 avaient de 65 à 74 ans (25 %), tandis qu’environ 1300 autres avaient 75 ans ou plus (10 %) (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Même si on a noté une tendance plus élevée aux réactions indésirables chez les personnes âgées, on n'a constaté aucune différence importante en matière d’innocuité ou d'efficacité entre ces sujets et les plus jeunes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil digestif et EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament).

Carence en CYP 2C9 : On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9. Chez ces patients, le traitement par CELEBREX doit être amorcé avec la moitié de la dose la plus faible recommandée, et la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Surveillance et épreuves de laboratoire

Système cardiovasculaire : (Hypertension) : On doit surveiller régulièrement la tension artérielle durant le traitement par CELEBREX.

Système hématopoïétique : On doit vérifier régulièrement l’hémoglobinémie, l’hématocrite et la numération globulaire des patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris CELEBREX, au moindre signe ou symptôme d’anémie ou de perte sanguine.

L’administration concomitante de CELEBREX et d’anticoagulants commande une surveillance étroite du Rapport international normalisé (RIN) et de l’effet anticoagulant.

Fonction hépatique : Les patients qui présentent des symptômes ou des signes d’insuffisance hépatique, ou dont les épreuves de la fonction hépatique révèlent des anomalies, devront être suivis étroitement afin de dépister toute réaction hépatique plus grave qui pourrait survenir durant le traitement par CELEBREX. On devra cesser le traitement par CELEBREX si les anomalies des résultats des épreuves de la fonction hépatique persistent ou s’aggravent.

Grossesse : Il faut surveiller attentivement le volume de liquide amniotique des femmes enceintes qui reçoivent CELEBREX, car CELEBREX peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique, voire un oligoamnios (voir Populations particulières). CELEBREX est CONTRE-INDIQUÉ au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Fonction rénale : On doit surveiller la fonction rénale (créatininémie et teneur du sang en urée, etc.) des patients à risque élevé, tels les sujets âgés, les patients atteints d’une néphropathie avancée, de maladie cardiovasculaire ou de diabète, de même que chez les patients qui reçoivent concomitamment des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir CONTRE-INDICATIONS). On devra cesser le traitement par CELEBREX si les anomalies des résultats des épreuves de la fonction rénale persistent ou s’aggravent.

On doit mesurer régulièrement le taux des électrolytes comme la kaliémie chez les patients qui suivent un traitement de longue durée par un AINS, y compris CELEBREX, au moindre signe ou symptôme de néphropathie.

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Parmi les patients traités par CELEBREX (célécoxib) au cours des essais cliniques, environ 4250 l’ont reçu pour de l’arthrose, environ 2100, pour de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et 1050, comme analgésique postopératoire. Plus de 8500 patients ont reçu une dose quotidienne d’au moins 200 mg (100 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.), dont plus de 400, une dose de 800 mg (400 mg, 2 f.p.j.). Environ 3900 patients ont pris ces doses durant 6 mois ou plus, environ 2300 les ont prises durant 1 an ou plus et 124 patients les ont reçues pendant 2 ans ou plus.

La population âgée a fait l'objet d'études sur CELEBREX. Sur l’ensemble des patients traités par CELEBREX au cours des essais cliniques, plus de 3300 avaient de 65 à 74 ans, tandis qu’environ 1300 autres avaient 75 ans ou plus. Même si on a noté une tendance plus élevée aux réactions indésirables chez les personnes âgées, on n'a constaté aucune différence importante en matière d’innocuité ou d'efficacité entre ces sujets et les plus jeunes. Dans les études endoscopiques qui ont porté sur plus de 800 patients âgés, le taux d’ulcération gastroduodénale n’a pas été différent de celui obtenu pour les patients plus jeunes. D’autres données cliniques n’ont pas davantage fait ressortir de différence de la réponse clinique entre les sujets âgés et les plus jeunes, bien que l’on ne puisse pas écarter la plus grande vulnérabilité de certains patients âgés.

Les essais cliniques qui comportaient une évaluation de la fonction rénale, d’après la filtration glomérulaire, le taux d’AUS et la créatininémie, de même que de la fonction plaquettaire, par la mesure du temps de saignement et de l’agrégation plaquettaire, n’ont pas fait ressortir de différence entre les volontaires âgés et les plus jeunes.

Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques sur l’arthrite, présentés dans la demande d’homologation

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique courante et ne doivent pas être comparés à ceux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à un médicament qui sont tirés d’études cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

On trouvera au tableau 1 tous les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence ≥ 2 % chez les patients traités par CELEBREX pour de l’arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde, dans le cadre des 12 essais comparant le célécoxib à un placebo, à un médicament de comparaison, ou aux deux à la fois.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez ≥ 2 % des patients traités par CELEBREX durant les essais sur l’arthrite présentés dans la demande d’homologation initiale

 

Celebrex
100 - 200 mg, 2 f.p.j. et 200 mg, 1 f.p.j.

(n = 4146)

Placebo
(n = 1864)

Naproxène
500 mg, 2 f.p.j.

(n = 1366)

Ibuprofène
800 mg, 3 f.p.j.

(n = 387)

Diclofénac
75 mg, 2 f.p.j.

(n = 345)

Appareil digestif

 

 

 

 

 

   Douleur abdominale

4,1 %

2,8 %

7,7 %

9,0 %

9,0 %

   Diarrhée

5,6 %

3,8 %

5,3 %

9,3 %

5,8 %

   Dyspepsie

8,8 %

6,2 %

12,2 %

10,9 %

12,8 %

   Flatulence

2,2 %

1,0 %

3,6 %

4,1 %

3,5 %

   Nausées

3,5 %

4,2 %

6,0 %

3,4 %

6,7 %

Troubles généraux

 

 

 

 

 

   Dorsalgie

2,8 %

3,6 %

2,2 %

2,6 %

0,9 %

   Œdème périphérique

2,1 %

1,1 %

2,1 %

1,0 %

3,5 %

   Blessure accidentelle

2,9 %

2,3 %

3,0 %

2,6 %

3,2 %

Systèmes nerveux central et périphérique

 

 

 

    Étourdisse-ments

2,0 %

1,7 %

2,6 %

1,3 %

2,3 %

   Céphalées

15,8 %

20,2 %

14,5 %

15,5 %

15,4 %

Psychiatrie

 

 

 

 

 

   Insomnie

2,3 %

2,3 %

2,9 %

1,3 %

1,4 %

Appareil respiratoire

 

 

 

 

 

   Pharyngite

2,3 %

1,1 %

1,7 %

1,6 %

2,6 %

   Rhinite

2,0 %

1,3 %

2,4 %

2,3 %

0,6 %

   Sinusite

5,0 %

4,3 %

4,0 %

5,4 %

5,8 %

   Infection des voies resp. sup.

8,1 %

6,7 %

9,9 %

9,8 %

9,9 %

Peau

     

   Éruption cutanée

2,2 %

2,1 %

2,1 %

1,3 %

1,2 %

Au cours des essais cliniques comparant CELEBREX à un placebo ou à un traitement de comparaison, le taux d’abandon attribuable à des effets indésirables s’est élevé à 7,1 % chez les patients traités par CELEBREX et à 6,1 % chez ceux recevant un placebo. La dyspepsie et la douleur abdominale ont été les motifs les plus fréquents d’abandon dans les groupes de traitement par CELEBREX (0,8 % et 0,7 % des patients les ayant respectivement invoqués). Parmi les témoins recevant un placebo, 0,6 % des sujets ont abandonné le traitement en raison de dyspepsie et 0,6 %, en raison de douleur abdominale.

Les effets indésirables observés lors de l’étude portant sur les résultats à long terme (où des doses de CELEBREX 4 fois et 2 fois supérieures aux doses recommandées ont été administrées pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement) sont comparables à ceux signalés lors des essais comparatifs sur l’arthrite. Durant ces derniers, le taux d’ulcération gastroduodénale objectivée par endoscopie et associé à CELEBREX a été constamment inférieur à celui observé avec les AINS de comparaison. Cependant, lors de l’essai sur les résultats à long terme, on n’a observé aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne la fréquence des complications ulcéreuses (perforation, obstruction et hémorragie) entre les patients du groupe CELEBREX (400 mg, 2 f.p.j.) et ceux des groupes de comparaison (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales). Des différences importantes en ce qui a trait au protocole de l’étude et aux populations étudiées empêchent toute comparaison directe entre l’essai sur l’arthrite et celui sur les résultats à long terme pour ce qui est des paramètres gastro-intestinaux.

Le tableau 2 présente les taux d’abandon en raison d’effets indésirables et la fréquence de certains effets indésirables graves (c’est-à-dire ceux ayant nécessité une hospitalisation, ayant mis la vie du patient en danger ou étant jugés notables sur le plan médical) observés lors de cette étude. On n’a constaté aucune différence notable entre les groupes de traitement quant à la fréquence d’effets indésirables graves.

Tableau 2 : Résumé des taux d’abandon et d’effets cardiovasculaires indésirables graves observés durant l’essai CLASS
Fréquence (%) chez tous les patients arthrosiques et polyarthritiques et chez les patients ne prenant pas d’AAS

 

 

 

Célécoxib

400 mg, 2 f.p.j.

(n = 3987)

Diclofénac

75 mg, 2 f.p.j.

(n = 1996)

Ibuprofène

800 mg, 3 f.p.j.

(n = 1985)

Tous les patients

Tous les abandons

22,4

26,5*

23,0

Abandons en raison de symptômes gastro‑intestinaux

12,2

16,6*

13,4

Effets indésirables graves

6,8

5,6

6,0

Infarctus du myocarde (mortel et non mortel)

0,5

0,2

0,5

Thrombose veineuse profonde

0,2

0,3

0,0

Insuffisance cardiaque

0,2

0,1

0,5

Angine de poitrine instable

0,2

0,2

0,0

Trouble vasculaire cérébral

0,1

0,3

0,3

Patients ne prenant pas d’AAS

(n = 3105)

(n = 1551)

(n = 1573)

Tous les abandons

21,2

25,4*

22,5

Abandons en raison de symptômes gastro-intestinaux

11,5

15,4*

13,2

Effets indésirables graves

5,0

4,2

4,3

Infarctus du myocarde (mortel et non mortel)

0,2

0,1

0,1

Thrombose veineuse profonde

0,2

0,2

0,0

Insuffisance cardiaque

0,1

< 0,1

0,3

Angine de poitrine instable

< 0,1

0,0

0,0

Trouble vasculaire cérébral

< 0,1

0,3

0,1

* p < 0,05 vs le célécoxib

Voici les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence située entre 0,1 et 1,9 % :

CELEBREX
(100 – 200 mg, 2 f.p.j. ou 200 mg, 1 f.p.j.)
Appareil digestif:constipation, diverticulite, dysphagie, œsophagite, éructations, gastrite, gastro-entérite, hémorroïdes, hernie hiatale, méléna, reflux gastro-œsophagien, sécheresse de la bouche, stomatite, ténesme, troubles dentaires et vomissements
Appareil cardiovasculaire:aggravation de l’hypertension, angine de poitrine, infarctus du myocarde et troubles coronariens
D’ordre général:aggravation des allergies, asthénie, bouffées vasomotrices, douleur, douleur périphérique, douleur thoracique, fatigue, fièvre, kyste (sans autre indication), œdème facial, œdème généralisé, réaction allergique et symptômes pseudo-grippaux
Troubles des mécanismes de défense:candidose, candidose génitale, herpès, infection bactérienne, infection des tissus mous, infection virale, mycose, otite moyenne et zona
Systèmes nerveux central et périphérique:crampes dans les jambes, hypertonie, hypoesthésie, migraine, névralgie, neuropathie, paresthésie et vertiges
Appareil reproducteur chez la femme:adénomatose du sein, cancer du sein, douleur mammaire, dysménorrhée, hémorragie vaginale, troubles menstruels et vaginite
Appareil reproducteur chez l’homme:troubles de la prostate
Organes de l’audition et de l’équilibre:acouphènes, anomalies auditives, mal d’oreille et surdité
Fréquence et rythme cardiaques:palpitations et tachycardie
Foie et voies biliaires:anomalies de la fonction hépatique, hausse de l’ALAT et hausse de l’ASAT
Métabolisme et nutrition:augmentation du taux de la phosphatase alcaline, diabète sucré, hausse de l’azotémie, hausse de la créatinine, hausse de la CPK, hausse de la teneur du sang en urée, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypokaliémie et gain pondéral
Appareil locomoteur:affections osseuses, arthralgie, arthrose, fractures accidentelles, myalgies, raideur de la nuque, synovite et tendinite
Hémostase:ecchymoses, épistaxis et thrombocytémie
Psychiatrie:anorexie, anxiété, augmentation de l’appétit, dépression, nervosité et somnolence
Système hématopoïétique:anémie
Appareil respiratoire:aggravation du bronchospasme, bronchite, bronchospasme, dyspnée, laryngite, pneumonie et toux
Peau et annexes:affections cutanées, alopécie, dermatite, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, hausse de la sudation, prurit, réaction phototoxique, sécheresse de la peau, troubles unguéaux et urticaire
Réaction au point d’application:cellulite, eczéma de contact, nodules cutanés et réaction au point d’injection
Organes des sens:dysgueusie
Appareil urinaire:albuminurie, calculs rénaux, cystite, dysurie, hématurie, incontinence urinaire, infection urinaire et pollakiurie
Organe de la vue:cataracte, conjonctivite, douleur oculaire, glaucome et vision brouillée

Effets indésirables signalés durant les essais sur la spondylarthrite ankylosante

En tout, 896 patients ont été traités par CELEBREX durant des essais comparatifs contre placebo et agents actifs sur la spondylarthrite ankylosante d’une durée maximale de 12 semaines. CELEBREX a également fait l’objet d’une étude de prolongation ouverte de longue durée (d’au plus 2 ans) auprès de 215 patients atteints de spondylarthrite ankylosante. La dose quotidienne moyenne administrée était de 200 mg. Dans l’ensemble, les effets indésirables signalés pendant les essais sur la spondylarthrite ankylosante ont été les mêmes que ceux signalés durant les essais sur l’arthrite. Le pourcentage de patients faisant de l’hypertension (6,1 %) et ayant éprouvé des manifestations gastro-intestinales graves (3,7 %) a été plus élevé lors de l’étude de prolongation que durant les essais de 12 semaines (0,7 % et 0,0 %, respectivement). Les troubles gastro-intestinaux le plus souvent signalés durant l’étude de prolongation et les essais de 12 semaines ont été la diarrhée (15,0 % vs 4,5 %, respectivement), la douleur épigastrique (13,6 % vs 3,8 %), la dyspepsie (9,8 % vs 3,7 %), la nausée (5,6 % vs 2,8 %) et la douleur abdominale (5,6 % vs 1,5 %). Le pourcentage de patients ayant éprouvé des troubles cardiovasculaires (1,4 %) durant l’étude de prolongation a été semblable à celui observé lors de l’essai CLASS.

Effets indésirables signalés durant les essais sur l’analgésie et la dysménorrhée

Environ 1700 patients ont été traités par CELEBREX durant des essais sur l’analgésie et la dysménorrhée. Les patients ayant subi une chirurgie buccale ont reçu une dose unique (pouvant aller jusqu’à 400 mg) du médicament à l’étude. Au cours d’essais sur la douleur associée à la dysménorrhée primaire et la douleur consécutive à une chirurgie orthopédique, on a évalué l’effet de doses de CELEBREX allant jusqu’à 600 mg par jour. Les effets indésirables signalés ont été semblables à ceux observés durant les essais sur l’arthrite. L’ostéite alvéolaire (alvéolite) est le seul nouvel effet indésirable rapporté à l'issue des essais sur la douleur causée par une chirurgie buccale.

Les nausées, les vomissements, les céphalées, les étourdissements et la fièvre ont été les effets indésirables le plus souvent signalés par les quelque 700 patients traités par CELEBREX lors des essais sur la douleur consécutive à une chirurgie générale et à une chirurgie orthopédique.

Dans de rares cas (estimés à < 0,1 %), d’autres réactions indésirables graves peuvent survenir, sans égard au lien de causalité. Les effets indésirables suivants sont survenus, quoique rarement, chez des patients traités par CELEBREX.

Appareil cardiovasculaire:accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire, fibrillation ventriculaire, gangrène périphérique, insuffisance cardiaque, syncope et thrombophlébite
Appareil digestif:cholélithiase, colite avec hémorragie, hémorragie digestive, iléus, occlusion intestinale, pancréatite, perforation intestinale et perforation œsophagienne
Système hématopoïétique et lymphatique:thrombopénie
Foie et voies biliaires:cholélithiase, hépatite, ictère et insuffisance hépatique
Métabolisme:hypoglycémie
Système nerveux:ataxie
Appareil rénal:insuffisance rénale aiguë
D’ordre général:mort subite et septicémie

Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire : essais portant sur un traitement de longue durée chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique

Deux essais ont été menés chez des patients atteints de polypose adénomateuse sporadique traités par le célécoxib : l’essai APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l’essai PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps). Dans l’essai APC, on a observé une augmentation fonction de la dose de l’incidence du paramètre d’évaluation composé de la mort d’origine cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde et de l’accident vasculaire cérébral (évalués de façon indépendante) dans le groupe célécoxib comparativement au groupe placebo, au cours d’un traitement de 3 ans. Les résultats de l’essai PreSAP n’ont pas révélé d’augmentation statistiquement significative du risque associé aux manifestations cardiovasculaires composant ce même paramètre d’évaluation, comme on peut le voir dans le tableau ci-après.

Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire signalés lors des essais APC et PreSAP

Nombre de sujets (%) [rapport des risques instantanésa (intervalle de confiance à 95 %) comparativement au placebo]

 

Essai APC

Essai PreSAP

 

Placebo

n = 679

Célécoxib 200 mg 2 f.p.j.

n = 685

Célécoxib 400 mg 2 f.p.j.

n = 671

Placebo

n = 628

Célécoxib 400 mg 1 f.p.j.

n = 933

Paramètre d’évaluation soumis à l’arbitrage d’un comitéb

      

Mort d’origine CV           

1 (0,1)

5 (0,7)

[4,9 (0,6-42,2)]

6 (0,9)

[6,2 (0,7-51,4)]

4 (0,6)

4 (0,4)

[0,7 (0,2-2,7)]

 

 

  

 

 

Mort d’origine CV ou IM 

4 (0,6)

14 (2,0)

[3,5 (1,1-10,6)]

15 (2,2)

[3,9 (1,3-11,7)]

7 (1,1)

13 (1,4)

[1,3 (0,5-3,2)]

 

 

  

 

 

Mort d’origine CV, IM ou AVC (paramètre de l’APTC)

6 (0,9)

17 (2,5)

[2,8 (1,1-7,2)]

20 (3,0)

[3,4 (1,4-8,5)]

12 (1,9)

21 (2,3)

[1,2 (0,6-2,4)]

 

 

  

 

 

2 f.p.j. = deux fois par jour; 1 f.p.j. = une fois par jour; n = nombre de sujets traités; CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde; APTC = Antiplatelet Trialists’ Collaboration; AVC = accident vasculaire cérébral.

a    Le calcul du rapport des risques instantanés se fonde sur le taux de manifestations par année-sujet d’exposition au médicament à l’étude.

b    Comprend uniquement les effets indésirables graves signalés par l’ensemble des sujets répartis de façon aléatoire, soumis à l’arbitrage d’un comité et classés selon un schéma prédéterminé par un comité indépendant spécialisé en matière d’innocuité cardiovasculaire, qui ignorait le traitement suivi par chaque patient.

Rapports des investigateurs sur les manifestations indésirables signalées lors d’essais comparatifs avec placebo de longue durée portant sur la prévention de la polypose adénomateuse

Les indications et les doses utilisées dans les essais PreSAP et APC ne sont pas homologuées au Canada. Dans ces essais, les patients ont été exposés à des doses quotidiennes variant entre 400 et 800 mg, durant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans. Parmi les manifestations indésirables survenues chez une proportion de patients plus importante que celle observée dans les essais sur l’arthrite réalisés avant la commercialisation du produit, lors desquelles la durée du traitement pouvait atteindre 12 semaines (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables survenus au cours des essais cliniques), l’hypertension a été signalée à une fréquence de 12,5 % dans le groupe célécoxib (400-800 mg par jour) comparativement à 9,8 % dans le groupe placebo.

Anomalies des données biologiques et hématologiques

Au cours des essais cliniques comparatifs, on a rapporté une fréquence plus élevée d’hyperchlorémie chez les sujets traités par le célécoxib par rapport aux patients recevant un placebo. Parmi les autres anomalies survenues plus souvent chez les patients traités par le célécoxib, on a relevé une hypophosphatémie et une hausse de la teneur du sang en urée. On n’a pas établi la portée clinique de ces anomalies, qui se sont également produites chez les patients traités par les AINS de comparaison dans ces mêmes essais

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

Sont énumérées ci-après d’autres manifestations défavorables graves associées à CELEBREX de façon temporelle qui ont été signalées dans le monde depuis sa mise sur le marché. Comme ces manifestations sont déclarées spontanément au sein d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence avec certitude ou d’établir clairement un lien de causalité avec CELEBREX.

Système hématopoïétique et lymphatique:agranulocytose, aplasie médullaire, leucopénie* et pancytopénie
Des cas d’hémorragie grave (parfois fatale) ont été signalés, surtout chez des patients âgés, associés à une prolongation du temps de Quick chez des patients traités par CELEBREX et la warfarine ou des médicaments similaires en concomitance (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Système immunitaire:choc anaphylactique et réactions allergiques graves
Psychiatrie:confusion* et hallucinations
Système nerveux:aggravation de l’épilepsie, agueusie, anosmie et méningite aseptique
Organes de l’audition et de l’équilibre:baisse de l’acuité auditive
Yeux:conjonctivite
Cœur:arythmie**, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive et syncope**, manifestations thrombotiques artérielles
Vaisseaux sanguins:bouffées vasomotrices**, vasculite, hémorragie cérébrale, embolie pulmonaire (parfois mortelle)
Poumons, thorax et médiastin:bronchospasme, pneumonite
Appareil digestif:hémorragie gastro-intestinale, pancréatite aiguë, ulcère duodénal**, ulcère œsophagien** et ulcère gastrique**
Foie et voies biliaires:insuffisance hépatique (ayant causé la mort), hépatite fulminante (ayant causé la mort), nécrose hépatique, cholestase, hépatite cholestatique (ayant causé la mort), hépatite et ictère
Peau et tissus sous-cutanés:œdème angioneurotique et cas isolés d’exfoliation cutanée, notamment : syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, érythème polymorphe et toxidermie avec éosinophilie et symptômes généraux (ou syndrome d’hypersensibilité), pustulose exanthématique aiguë généralisée, éruption bulleuse et dermatite bulleuse**
Système reproducteur et seins:troubles menstruels, baisse de fertilité chez la femme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle et reproductive), réduction du volume de liquide amniotique, réduction de la production d’urine par le fœtus
Appareil locomoteur et tissus conjonctifs:myosite
Reins et appareil urinaire:insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite aiguë, néphrose lipoïdique et hyponatrémie
Troubles généraux et réactions au point d’administration:douleur thoracique
Effets indésirables graves de nature cardiovasculaire:Les résultats de méta-analyses et de données pharmacoépidémiologiques indiquent que l’emploi de CELEBREX, particulièrement à des doses supérieures à 200 mg/jour, est associé à un risque accru de manifestations thrombotiques artérielles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).
* Remarqués lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques et des effets indésirables survenus après la commercialisation.
** Relevés lors de la revue cumulative des données d’essais cliniques.

Interactions Médicamenteuses

Aperçu

D’ordre général : La biotransformation du célécoxib s’exerce principalement sous la médiation de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie (parmi les médicaments d’usage courant qui sont également des substrats ou des inhibiteurs de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450, on trouve la warfarine, la fluoxétine, le fluconazole, la phénytoïne et le tolbutamide). Compte tenu du risque d’augmentation de la concentration plasmatique du célécoxib, on doit faire preuve de prudence en cas d’administration concomitante de médicaments dont on sait qu’ils inhibent cette enzyme. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire la dose de célécoxib lorsqu’il est administré avec des inhibiteurs de la CYP 2C9. De plus, on doit amorcer le traitement par le célécoxib avec la moitié de la dose la plus faible recommandée chez les patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma. La dose maximale recommandée de célécoxib chez les patients qui métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9 est de 100 mg par jour.

L’administration concomitante de célécoxib et d’inducteurs de la CYP 2C9, comme la rifampicine, la carbamazépine et les barbituriques, peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique du célécoxib. Il peut donc s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de célécoxib lorsque des inducteurs de la CYP 2C9 sont administrés en concomitance.

Les résultats d’un essai clinique sur la pharmacocinétique et d’études in vitro révèlent que le célécoxib, bien qu’il ne soit pas un substrat, est un inhibiteur de la CYP 2D6. Certaines interactions in vivo avec les médicaments dont la biotransformation dépend de cette même enzyme sont donc possibles. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments au début du traitement par le célécoxib et d’en augmenter la dose une fois l’administration du célécoxib terminée.

Les études in vitro indiquent que le célécoxib n’est pas un inhibiteur des enzymes 2C9, 2C19 ni 3A4 du cytochrome P450.

Interactions médicament-médicament

L’acide acétylsalicylique (AAS) et les autres AINS : L’utilisation concomitante de CELEBREX (célécoxib) et de tout autre AINS, y compris les produits en vente libre (tels que l’AAS et l’ibuprofène), pour leurs effets analgésiques et/ou anti-inflammatoires N’EST PAS RECOMMANDÉE en raison de l’absence d’effet synergique bénéfique démontré résultant d’une telle association et du risque additionnel d’effets indésirables que celle-ci comporte.

L’utilisation de l’AAS à faible dose en prophylaxie cardiovasculaire lorsqu’un autre AINS est employé pour ses effets analgésiques ou anti-inflammatoires fait cependant exception à cette mise en garde; néanmoins, il ne faut pas oublier que l’utilisation concomitante d’AAS et d’un AINS est associée à des effets indésirables additionnels.

Certains AINS (p. ex., l’ibuprofène) pourraient entraver les effets antiplaquettaires de l’AAS à faible dose, ce qui, selon une hypothèse, s’expliquerait par la compétition avec l’AAS pour la liaison au site actif de la cyclo-oxygénase-1.

Comme c’est le cas pour les autres AINS, l’administration concomitante d’AAS et de CELEBREX entraîne une augmentation du taux d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales, comparativement au traitement par CELEBREX seul (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales). Durant l’étude portant sur les résultats à long terme (où des doses 4 et 2 fois supérieures aux doses recommandées ont été administrées pour l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, respectivement), on n’a observé aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne la fréquence des complications ulcéreuses entre les patients du groupe CELEBREX et ceux des groupes de comparaison, lorsqu’il y avait prise concomitante d’AAS. La prise concomitante d’AAS à faibles doses a multiplié par 4 le taux de complications ulcéreuses. Cette fréquence s’élevait à 1,02 % chez les patients prenant CELEBREX et de l’AAS.

Les antiacides : L’administration concomitante de CELEBREX et d’antiacides renfermant de l’aluminium ou du magnésium diminue la Cmax du célécoxib de 37 % et son ASC de 10 %.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que l’ASC et la Cmax de CELEBREX et de l’oméprazole se sont avérés comparables à l’état d’équilibre, que les médicaments aient été administrés seuls ou ensemble à des volontaires en bonne santé (n = 36). On a toutefois noté une plus grande fréquence d’effets indésirables d’ordre gastro-intestinal ou cutané comme la diarrhée, la douleur abdominale, le prurit et l’éruption cutanée chez les sujets qui ont reçu les deux médicaments.

Les anticoagulants : Après avoir amorcé ou modifié le traitement par CELEBREX chez les patients qui prennent des anticoagulants, on doit surveiller l’effet anticoagulant/le RIN, surtout durant les premiers jours du traitement, car ces patients sont exposés à un risque plus élevé de complications de nature hémorragique.

L'action du célécoxib sur l’effet anticoagulant de la warfarine a fait l’objet d’une étude dans un groupe de sujets sains qui recevaient une dose quotidienne de 2 à 5 mg de warfarine (dose suffisante pour prolonger le temps de prothrombine de 1,2 à 1,7 fois par rapport aux chiffres préthérapeutiques). Chez ces sujets, le célécoxib n’a pas altéré l’effet anticoagulant de la warfarine, comme l’a confirmé le temps de prothrombine. Cependant, des rapports de pharmacovigilance font mention de cas d’hémorragie grave (parfois fatale), surtout chez des patients âgés, associée à une prolongation du temps de prothrombine chez des patients traités par CELEBREX et la warfarine ou des médicaments similaires en concomitance (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit).

Les antihypertenseurs : Les AINS peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, des diurétiques et des bêtabloquants. La prise concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de diurétiques avec des AINS pourrait entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une hausse du risque d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie, surtout chez les patients âgés, les patients hypovolémiques (y compris ceux qui prennent des diurétiques) et les patients ayant une atteinte rénale. La tension artérielle et la fonction rénale (y compris le dosage des électrolytes) devraient donc être plus étroitement surveillées chez les patients recevant concomitamment ces médicaments, car il peut parfois survenir une augmentation importante de la tension artérielle.

Le lisinopril : Au cours d’une étude clinique de 28 jours réalisée auprès de patients dont l’hypertension de stade I ou de stade II était maîtrisée par le lisinopril, l’administration de 200 mg de célécoxib 2 f.p.j. n’a pas entraîné d’élévation d’importance clinique, par rapport au placebo, de la moyenne quotidienne de la tension artérielle systolique ou diastolique, déterminée par mesures ambulatoires durant 24 heures. Parmi les patients qui ont reçu le célécoxib en concomitance, on a considéré que 48 % ne répondaient pas au lisinopril à la dernière visite en clinique (critère utilisé : tension diastolique > 90 mmHg ou accrue de > 10 % par rapport à la valeur initiale, le tout déterminé au moyen d’un sphygmomanomètre), comparativement à 27 % des patients sous placebo; cette différence était statistiquement significative.

Les antiplaquettaires : L’association d’un antiplaquettaire avec un AINS comporte un risque accru d’hémorragie lié à l’inhibition de la fonction plaquettaire. À la posologie recommandée, CELEBREX n’altère généralement pas la numération plaquettaire, le temps de prothrombine ni le temps de céphaline, et il ne semble pas inhiber non plus l’agrégation plaquettaire (voir ESSAIS CLINIQUES, Études spéciales, Fonction plaquettaire et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologie, Effets antiplaquettaires).

Les contraceptifs oraux : Selon les résultats d’une étude portant sur les interactions, le célécoxib n’a pas eu d’effet d’importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques d’un prototype de contraceptif oral renfermant 1 mg de noréthindrone et 0,035 mg d’éthinylestradiol.

La cyclosporine et le tacrolimus : Bien que l’interaction de ces agents avec le célécoxib n’ait pas été étudiée, l’administration concomitante de la cyclosporine ou du tacrolimus avec n’importe quel AINS peut accroître l’effet néphrotoxique de ces immunomodulateurs en raison de l’effet de l’AINS sur les prostaglandines rénales. On doit donc surveiller la fonction rénale lorsque le célécoxib et l’un ou l’autre de ces agents sont administrés en concomitance.

Le dextrométhorphane et le métoprolol : L’administration concomitante de célécoxib à 200 mg deux fois par jour a fait augmenter de 2,6 fois et de 1,5 fois la concentration plasmatique du dextrométhorphane et du métoprolol (substrats de la CYP 2D6), respectivement. Ces augmentations sont attribuables à l’inhibition par le célécoxib de leur biotransformation par la CYP 2D6. Il peut donc s’avérer nécessaire de réduire la dose de ces médicaments au début du traitement par le célécoxib et d’en augmenter la dose une fois l’administration du célécoxib terminée.

La digoxine : On ne possède aucune donnée sur les interactions pouvant découler de l’administration concomitante du célécoxib et de la digoxine. Toutefois, une augmentation du taux sérique de digoxine a été observée lorsque cet agent a été administré conjointement avec certains AINS.

Les diurétiques : Les essais cliniques, de même que les données de pharmacovigilance après la mise en marché, indiquent que les AINS peuvent diminuer les effets des diurétiques. Ce phénomène est attribuable à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. Même si l’on n’a pas entrepris d’études prospectives sur l’administration de CELEBREX avec des diurétiques, aucun effet indésirable évocateur d’une hausse de la tension artérielle n’a été relevé au cours des essais cliniques menés auprès de sujets arthritiques traités par CELEBREX et suivant en concomitance un traitement par les diurétiques (n = 485). On n’a pas davantage observé d’effet indésirable révélateur d’une rétention sodée ou d’une insuffisance rénale au cours des essais cliniques menés chez des patients traités par CELEBREX et par un diurétique en concomitance.

Le fluconazole : L’administration concomitante de fluconazole à la dose de 200 mg par jour a doublé la concentration plasmatique du célécoxib. Cette hausse est imputable à l’inhibition par le fluconazole de la biotransformation du célécoxib par l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Biotransformation). Chez les patients traités par le fluconazole, on doit donc amorcer le traitement par CELEBREX avec la moitié de la plus faible dose recommandée, et la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour.

Les glucocorticoïdes : Certaines études ont montré que l’utilisation concomitante d’AINS et de glucocorticoïdes oraux augmente le risque d’effets indésirables digestifs, comme l’ulcération et les hémorragies. Cette mise en garde s’applique tout particulièrement aux personnes âgées (> 65 ans).

Les hypoglycémiants oraux : L’étude des effets du célécoxib sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du glyburide et du tolbutamide n’a mis en évidence aucune interaction d’importance clinique.

Le kétoconazole : CELEBREX n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du kétoconazole.

Le lithium : Dans le cadre d’une étude menée auprès de sujets en bonne santé, les sujets recevant une dose de 450 mg de lithium 2 f.p.j. et une dose de 200 mg de CELEBREX 2 f.p.j. ont vu leur concentration plasmatique de lithium à l’état d’équilibre augmenter d’environ 17 % par rapport à ceux prenant uniquement du lithium. On doit donc surveiller étroitement les patients traités par le lithium au moment d’amorcer ou de mettre fin à un traitement par CELEBREX.

Le méthotrexate : CELEBREX n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du méthotrexate.

La phénytoïne : CELEBREX n’a pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique de la phénytoïne.

Autres interactions médicamenteuses : On ne dispose d’aucune donnée sur les interactions médicamenteuses entre CELEBREX et les agents suivants : acétaminophène, acide valproïque, agents myélosuppresseurs, agents néphrotoxiques, alcool, aminosides, anti-inflammatoires non stéroïdiens, butamide, cholestyramine, colchicine, corticostéroïdes, indapamide, insuline, probénécide, sels d’or, suppléments potassiques et zidovudine (AZT).

Interactions médicament-aliment

La prise des capsules CELEBREX avec un repas à forte teneur en gras retarde l’atteinte de la concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne une hausse de l’absorption totale (ASC) de 10 à 20 %. Chez le sujet à jeun, l’administration de doses supérieures à 200 mg est suivie d’une hausse de la Cmax et de l’ASC qui n’est plus proportionnelle à la dose; ce phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune étude n’a été faite sur les interactions entre CELEBREX et les remèdes ou suppléments à base de plantes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

L’existence d’interactions avec des épreuves de laboratoire n’a pas été établie.

Posologie Et Mode D’administration

Considérations posologiques

Maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaire : Il ne faut PAS instaurer de traitement par CELEBREX, en particulier à des doses supérieures à 200 mg/jour, en présence d’une maladie cardiovasculaire (insuffisance cardiaque [classes II à IV de la NYHA], cardiopathie ischémique) ou d’une maladie vasculaire cérébrale préexistante, ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (p. ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète et tabagisme) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Mises en garde et précautions importantes).

Insuffisance hépatique : Chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), on doit amorcer le traitement par les capsules CELEBREX à la dose la plus faible. Chez les patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique (score de Child-Pugh de 7 à 9), la dose quotidienne recommandée doit être réduite de 50 % et ne pas dépasser 100 mg, 1 f.p.j. (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). CELEBREX est contre-indiqué chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique grave (score de Child-Pugh > 9) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Aucun réglage posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 30 mL/min (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques). CELEBREX est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir CONTRE-INDICATIONS).

Personnes âgées (> 65 ans) : Chez les sujets âgés, fragiles et affaiblis, on doit réduire la posologie au niveau le plus faible permettant de maîtriser les symptômes, et ajuster celle-ci au besoin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Personnes âgées).

Carence en CYP 2C9 : On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils métabolisent lentement les substrats de la CYP 2C9. Chez ces patients, on doit amorcer le traitement par le célécoxib avec la moitié de la plus faible dose recommandée, et la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Posologie recommandée et réglage posologique – Chez l’adulte de 18 ans ou plus

CELEBREX ne doit être utilisé qu’à la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Arthrose : La dose quotidienne recommandée de CELEBREX (célécoxib) est de 200 mg administrés en une dose unique ou fractionnés en 2 prises (100 mg, 2 f.p.j.). La dose maximale est de 200 mg par jour.

Polyarthrite rhumatoïde : La dose initiale recommandée de CELEBREX (célécoxib) est de 100 mg, 2 f.p.j., laquelle peut ensuite passer à 200 mg, 2 f.p.j., au besoin. La dose maximale est de 200 mg, 2 f.p.j.

Spondylarthrite ankylosante : La dose quotidienne recommandée de CELEBREX (célécoxib) est de 200 mg administrés en une dose unique ou fractionnés en deux prises (100 mg, 2 f.p.j.). La dose maximale est de 200 mg par jour.

Douleur aiguë : La dose recommandée de CELEBREX (célécoxib) est de 400 mg en une seule prise le premier jour, suivis de 200 mg, 1 f.p.j., les jours suivants, durant 7 jours au maximum. On peut indiquer aux patients de prendre une dose additionnelle de 200 mg par jour, au besoin. La dose maximale est de 400 mg par jour pendant 7 jours tout au plus.

Administration

CELEBREX peut être pris avec ou sans aliments.

Dose oubliée

Les patients qui oublient une ou plusieurs doses de CELEBREX (célécoxib) ne doivent pas prendre une dose plus forte pour compenser la ou les doses oubliées, mais plutôt prendre la dose oubliée aussitôt que possible, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé avec CELEBREX durant les essais cliniques. Chez 12 patients, l’administration de doses allant jusqu’à 2400 mg/jour pendant une période pouvant atteindre 10 jours n’a entraîné aucune toxicité grave.

Les symptômes d’un surdosage aigu par les AINS se limitent habituellement à de la léthargie, de la somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. Ces symptômes sont en général corrigés par des mesures de soutien appropriées. Des hémorragies digestives peuvent survenir. Des cas d’hypertension, d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance respiratoire et de coma sont possibles, mais rares. Des réactions anaphylactoïdes s’étant produites à la suite de l’ingestion de doses thérapeutiques d’AINS, elles peuvent également se manifester en cas de surdose.

En cas de surdose par un AINS, on doit mettre en œuvre les mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Il n’existe pas d’antidote spécifique. On ne dispose d’aucune donnée sur l’élimination du célécoxib par hémodialyse, mais compte tenu qu’il se lie fortement aux protéines plasmatiques (> 97 %), il est peu probable que la dialyse soit utile en cas de surdose. Chez les patients traités dans les 4 heures qui sont symptomatiques ou qui ont pris une surdose massive, on peut provoquer des vomissements ou administrer du charbon activé (60 à 100 g chez l’adulte; 1 à 2 g/kg chez l’enfant) ou un purgatif osmotique, ou tenter toutes ces mesures. En raison du fort pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques, la diurèse forcée, l’alcalinisation de l’urine, l’hémodialyse ou l’hémoperfusion risquent de ne pas être efficaces.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

CELEBREX (célécoxib) est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui a démontré son action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique chez l’animal. On croit que le mode d’action de CELEBREX serait attribuable à l’inhibition de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). Dans les tissus enflammés, il se produit un taux élevé de synthèse de la COX-2 par l’intermédiaire de médiateurs de l’inflammation. La COX-2 exerce également une activité physiologique dans un nombre limité de tissus, notamment ceux de l’appareil reproducteur féminin, les reins et, probablement, l’endothélium vasculaire. La COX-2 exerce la même action catalytique que la COX-1. La COX-1 est exprimée sous forme d’enzyme constitutive dans la plupart des tissus, y compris le tube digestif, les reins, les poumons, l’encéphale et les plaquettes. Les prostaglandines synthétisées par la COX-1 jouent un rôle essentiel dans le maintien des fonctions physiologiques telles que l’agrégation plaquettaire et sont au nombre des facteurs assurant le maintien de la barrière muqueuse protectrice du tube digestif. Aux concentrations thérapeutiques (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION), le célécoxib inhibe la COX-2, mais pas la COX-1.

Pharmacocinétique

On a étudié la pharmacocinétique du célécoxib sur une population d’environ 1500 sujets. Les paramètres pharmacocinétiques ont été mesurés chez des volontaires (hommes et femmes) en bonne santé, jeunes et âgés, mais aussi chez des malades et chez des populations particulières, notamment chez des sujets souffrant de dysfonction rénale ou hépatique.

Absorption : La concentration plasmatique maximale du célécoxib est atteinte 3 heures environ après son administration par voie orale. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) sont à peu près proportionnelles à la dose dans la gamme posologique étudiée allant de 100 à 200 mg. Cependant, l’administration de plus fortes doses chez le sujet à jeun est suivie d’une hausse de la Cmax et de l’ASC, mais qui n’est plus proportionnelle à la dose; ce phénomène serait attribuable à la faible hydrosolubilité du composé. En raison de cette faible solubilité, on n’a pas entrepris d’étude de biodisponibilité absolue. L’état d’équilibre du célécoxib à la suite de son administration répétée est atteint en 5 jours ou moins.

Le tableau 3 présente les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib dans un groupe de sujets sains.

Tableau 3 : Résumé de la pharmacocinétique du célécoxib après son administration en une dose unique de 200 mg à des sujets sains1
1 Sujets à jeun (n = 36; 19-52 ans)
Paramètres pharmacocinétiques du célécoxib (moyenne [CV %])
(intervalle de confiance à 95 %)
Cmax (ng/mL)Tmax (h)t1/2 (h)Véq/F (L)CL/F (L/h)
705 (38)
(484,2 - 925,0)
2,8 (37)
(1,95 - 3,71)
11,2 (31)
(8,3 - 14,0)
429 (34)
(307,2 - 551,5)
27,7 (28)
(21,3 - 34,1)

Effets des aliments : La prise des capsules CELEBREX avec un repas à forte teneur en gras retarde l’atteinte de la concentration plasmatique maximale d’environ 1 à 2 heures et entraîne une hausse de l’absorption totale (ASC) de 10 à 20 %. La prise concomitante d’antiacides renfermant de l’aluminium ou du magnésium diminue la concentration plasmatique du célécoxib, ce qui se traduit par une réduction de 37 % de la Cmax et de 10 % de l’ASC. On peut prendre les capsules CELEBREX sans tenir compte de l’heure des repas.

Distribution : Chez les sujets sains, le célécoxib se lie en très forte proportion aux protéines plasmatiques (~ 97 %) après son administration aux doses recommandées. Des études in vitro montrent qu’il se lie principalement à l’albumine et, à un moindre degré, à l’alpha1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Véq/F) est d’environ 400 L, ce qui indique la distribution étendue du composé dans les tissus. Le célécoxib n’a pas d’affinité particulière pour les globules rouges.

Biotransformation : La biotransformation du célécoxib se fait principalement sous la médiation de l’enzyme 2C9 du cytochrome P450 dans le foie. On retrouve 3 métabolites dans le plasma chez l’humain : un alcool primaire, son acide carboxylique et son glucuronide correspondants. Les métabolites sont dénués d’action inhibitrice à l’égard de la COX-1 et de la COX-2. L’activité de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 est réduite chez les patients porteurs d’un polymorphisme génétique, comme les personnes homozygotes pour l’allèle CYP2C9*3.

On doit user de prudence si l’on prescrit le célécoxib à des patients dont on soupçonne ou dont on sait par leurs antécédents qu’ils présentent une carence en CYP 2C9, puisque la clairance métabolique plus lente chez ces patients risque d’augmenter anormalement la concentration du médicament dans le plasma. Chez les métaboliseurs lents des médicaments biotransformés par la CYP 2C9, la dose maximale recommandée est de 100 mg par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Carence en CYP 2C9 et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains porteurs des allèles CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 ou CYP 2C9*3/*3 à qui on a administré du célécoxib à 200 mg 1 f.p.j., la médiane de la Cmax a été environ 4 fois plus élevée et celle de l'ASC (0 à 24 heures), environ 7 fois plus élevée, chez les sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3 que chez ceux porteurs des autres variantes alléliques. Dans trois études distinctes portant sur l’évaluation d’une dose unique menées auprès de 5 sujets porteurs de l’allèle CYP 2C9*3/*3, on a observé une augmentation de l'ASC (0 à 24 heures) environ 3 fois plus élevée chez ces derniers que chez les sujets dont l’activité enzymatique était normale (bons métaboliseurs). On estime que la fréquence de personnes homozygotes porteuses de l’allèle CYP 2C9*3/*3 varie entre 0,3 et 1,0 % dans les différents groupes ethniques.

Excrétion : Le célécoxib est principalement éliminé par biotransformation hépatique; la molécule sous forme inchangée se retrouve en très faible quantité (< 3 %) dans l’urine et dans les fèces. À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de célécoxib radiomarqué, on a retrouvé 57 % environ de la dose dans les fèces et 27 %, dans l’urine. Le métabolite carboxylique est le principal métabolite retrouvé dans l’urine et dans les fèces (73 % de la dose), le glucuronide se retrouvant également en faible quantité dans l’urine. La faible solubilité du composé en prolonge la phase d’absorption ce qui rend plus difficile la détermination de la demi-vie terminale (t1/2). La demi-vie du célécoxib est d’environ 11 heures à la suite de la prise du médicament à jeun. La clairance plasmatique apparente (CL/F) est d’environ 500 mL/min.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : Chez les personnes âgées (plus de 65 ans), on note une hausse de la Cmax et de l’ASC à l’état d’équilibre respectivement de 40 et de 50 % par rapport à celles des sujets jeunes. Par ailleurs, la Cmax et l’ASC du célécoxib sont plus élevées chez les femmes âgées que chez les hommes âgés, mais ces différences relèvent principalement du plus faible poids corporel des femmes. En règle générale, il n’y a pas lieu de régler la posologie. Cependant, chez les patients âgés pesant moins de 50 kg, on devrait amorcer le traitement avec la plus faible dose recommandée, et comme avec tout autre AINS, faire montre de prudence lorsqu’on prescrit des doses plus élevées.

Race : Une méta-analyse des études de pharmacocinétique a mis en évidence une ASC du célécoxib supérieure de 40 % chez les Noirs par rapport aux Blancs. On ne connaît pas l’origine ni la portée clinique de cette observation.

Insuffisance hépatique : Chez des sujets présentant une dysfonction hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) ou modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), une étude de pharmacocinétique a montré que l’ASC du célécoxib à l’état d’équilibre est accrue respectivement de 40 et de 180 % par rapport à celle de volontaires sains appariés. Chez les patients présentant un degré modéré de dysfonction hépatique, on doit donc amorcer le traitement avec une dose réduite. On ne recommande pas l’usage de CELEBREX chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique grave, car l’administration du produit chez cette population n’a pas fait l’objet d’études (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude comparative en mode croisé, les patients souffrant d’une insuffisance rénale chronique (FG : 35 - 60 mL/min) ont présenté une ASC inférieure de 40 % environ à celle des sujets dont la fonction rénale était normale. On n’a pas établi de corrélation entre la filtration glomérulaire et la clairance du célécoxib. On n’a pas étudié la pharmacocinétique du célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (voir CONTRE-INDICATIONS).

Stabilité Et Conservation

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Garder dans un endroit sûr, hors de la portée des enfants et des animaux de compagnie.

Présentation, Composition Et Conditionnement

La capsule CELEBREX (célécoxib) dosée à 100 mg, en gélatine dure blanche, a une bande d’encre bleue portant l’inscription « 100 » en blanc à un bout et porte l’inscription « Pfizer 7767 » en bleu à l’autre bout. Flacons de 100 et de 500 capsules.

La capsule CELEBREX dosée à 200 mg en gélatine dure blanche, a une bande d’encre dorée portant l’inscription « 200 » en blanc à un bout et porte l’inscription « Pfizer 7767 » en doré à l’autre bout. Flacons de 100 et de 500 capsules.

Composition : Les capsules CELEBREX dosées à 100 et à 200 mg contiennent les excipients suivants : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, laurylsulfate sodique, polyvidone et stéarate de magnésium. L’enveloppe de la capsule est constituée de gélatine et renferme du dioxyde de titane (E171) et des colorants alimentaires (oxyde ferrique [E172] pour la capsule à 200 mg et indigotine [E132] pour la capsule à 100 mg).

 

Numéro de contrôle : 202594
31 mai 2017

Nouveautés

Il n'y a aucune nouveauté actuellement

Autres ressources

Communiquer avec l'Information pharmaceutique de Pfizer

Signalez un effet indésirable
1 866 723-7111