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BOSULIF (Comprimés de bosutinib) Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

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Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

BOSULIF appartient à la classe des inhibiteurs de tyrosine kinase. Il inhibe l’activité tyrosine kinase de l’oncoprotéine Bcr-Abl, qui favorise l’apparition de la LMC, et celle de kinases de la famille Src, telles que Src, Lyn et Hck, qui interviennent dans les voies de signalisation activées par Bcr-Abl. Des études de modélisation indiquent que BOSULIF se lie au domaine kinase de Bcr-Abl. BOSULIF inhibe également d’autres familles de kinases comme Eph, Tec et Ste20. BOSULIF exerce des effets inhibiteurs minimes sur le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et sur c-Kit (protéine-tyrosine kinase Kit).

BOSULIF exerce une activité antileucémique puissante sur les cellules leucémiques dépendantes de Brc-Abl qui sont résistantes à l’imatinib et sur celles qui y sont sensibles. Par ailleurs, dans des études in vitro, BOSULIF a inhibé la prolifération et la survie de lignées cellulaires établies de LMC, de lignées cellulaires de LAL Ph+ et de cellules primitives de LMC prélevées directement sur des patients. BOSULIF a inhibé 16 des 18 formes mutantes de Bcr-Abl résistantes à l’imatinib exprimées par des lignées de cellules myéloïdes murines, mais n’a pas inhibé la forme T315I. Le traitement par le bosutinib a réduit le volume des tumeurs myéloïdes qui se développaient chez des souris nude et a inhibé la croissance de tumeurs myéloïdes murines qui exprimaient des formes mutantes de Bcr-Abl résistantes à l’imatinib. BOSULIF inhibe également le récepteur tyrosine kinase c-Fms, les récepteurs EphA et EphB, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de la famille ErbB, la protéine-tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.

Pharmacodynamie

Allongement de l’intervalle QT/QTc

Les effets de l’administration d’une dose unique de 500 mg de BOSULIF sur l’intervalle QT corrigé (QTcF = QT/RR0,33) ont été évalués dans le cadre d’une étude en deux parties (partie A et partie B).

La partie A était une étude à double insu (dans le cas du bosutinib) avec répartition aléatoire et permutation en 3 périodes dans laquelle des hommes en bonne santé (N = 58) ont reçu des doses uniques de 500 mg de bosutinib, de placebo ou de 400 mg de moxifloxacine avec de la nourriture. La différence maximale entre le traitement par le bosutinib à 500 mg et le placebo quant au QTcF a été de 2,46 ms (IC à 90 % : 0,54 – 4,38 ms) et elle a été observée après 8 heures. Les résultats de la partie A ne peuvent être extrapolés à l’état d’équilibre, puisque les concentrations plasmatiques maximales observées après l’administration d’une dose unique de 500 mg (Cmax moyenne : 114 ± 39,8 ng/mL) ne représentaient que 42 à 57 % des concentrations plasmatiques maximales observées à l’état d’équilibre dans la population cible traitée par le bosutinib à 500 mg (Cmax moyenne : 200-273 ng/mL).

La partie B était une étude à double insu (dans le cas du bosutinib) avec répartition aléatoire et permutation en 2 périodes dans laquelle des hommes en bonne santé (N = 54) ont reçu une dose unique du produit à l’étude (bosutinib à 500 mg ou placebo) en concomitance avec du kétoconazole, avec de la nourriture. Le jour −1 de chaque période, le kétoconazole a été administré à raison d’une dose unique de 400 mg par jour par voie orale. Le jour 1, les sujets ont reçu 500 mg de bosutinib ou un placebo en concomitance avec 400 mg de kétoconazole après avoir mangé. Puis, les jours 2 et 3, ils ont reçu une dose unique de 400 mg de kétoconazole par voie orale. La partie B ne comportait pas de phase initiale sans traitement, et aucun groupe n’a reçu le placebo seul. La différence maximale moyenne entre les groupes kétoconazole + bosutinib et kétoconazole + placebo quant à l’intervalle QTcF était de 7,36 ms (IC à 90 % : 5,09 – 9,63 ms), et elle a été observée après 8 heures, le jour 1. La Cmax moyenne de bosutinib atteinte après l’administration d’une dose unique de 500 mg en présence de kétoconazole était de 326 ± 77,2 ng/mL.

Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d’allongement de QT/QTc. Dans une étude comportant l’administration d’une dose unique (200 mg) de bosutinib par voie orale à des patients qui n’étaient pas atteints de LMC, un allongement de QTc est survenu au cours du traitement chez 50 % des patients qui présentaient une insuffisance hépatique (classes A, B ou C de Child-Pugh) et chez 11 % des volontaires sains auxquels on les avait appariés. En outre, il semble que la fréquence, l’ampleur et la durée des allongements de QTc augmentaient avec la gravité de l’insuffisance hépatique. En effet, après le traitement, on a observé un allongement de QTc chez les 6 patients qui étaient atteints d’une insuffisance hépatique de classe C au début de l’étude, alors que cette anomalie n’a été observée que chez 1 des 6 patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A et chez 2 des 6 patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B. Dans le groupe de patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C (n = 6), l’allongement de QTc a été enregistré 3 heures après l’administration du bosutinib et il a persisté jusqu’au jour 4, voire plus longtemps, chez 5 patients. La seule exception a été un patient dont l’intervalle QTc atteignait déjà 450 ms le jour 1, avant l’administration du bosutinib. L’allongement relatif maximal de l’intervalle QTc par rapport au début de l’étude était de 48 ms; il a été mesuré chez un patient atteint d’insuffisance hépatique de classe C. Cela dit, l’intervalle QTc n’a dépassé 500 ms chez aucun des volontaires ayant participé à cette étude.

Pharmacocinétique

Tableau 11. Résumé des paramètres pharmacocinétiques de BOSULIF mesurés à l’état d’équilibre après l’administration orale de 15 doses quotidiennes consécutives de 400 mg, de 500 mg ou de 600 mg à des patients atteints de LMC qui n’étaient pas à jeun
 
Les données présentées sont des moyennes (écart-type).
a
n = 7
b

n = 9

Dose

(mg)

n

Cmax

(ng/mL)

t½

(h)

ASC0-24 h

(ng*h/mL)

Clairance (CL/F)

(L/h)

400

3

146 (20)

46,0 (32,3)

2720 (442)

150 (23)

500

3

200 (12)

21,7 (4,6)

3650 (425)

138 (17)

600

10

208 (73)

25,9 (24,9)a

3630 (1270)b

185 (66)b

Absorption : Après l’administration par voie orale d’une dose unique (500 mg) de BOSULIF avec des aliments, la biodisponibilité absolue de ce médicament s’établissait à 34 %. L’absorption a été relativement lente chez des sujets sains; le temps médian écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (tmax) a été de 6 heures. Chez des sujets en bonne santé ayant reçu une dose unique de bosutinib (400 mg) avec des aliments, la Cmax moyenne (écart‑type [É.-T.]) était de 90 (24) ng/mL et l’ASC moyenne (É.-T.), de 2060 (448) ng•h/mL. Chez des sujets en bonne santé ayant reçu une dose unique de bosutinib (500 mg) avec des aliments, la Cmax moyenne (É.-T.) était de 112 (29) ng/mL et l’ASC moyenne (É.-T.), de 2740 (790) ng•h/mL.

La prise concomitante de nourriture a multiplié la Cmax du bosutinib par 1,8 et son ASC par 1,7 par rapport à la prise de ce médicament à jeun. Chez des sujets atteints de LMC ayant reçu 15 doses quotidiennes de bosutinib en comprimé (400 mg) avec des aliments, la Cmax moyenne (É.-T.) du bosutinib était de 146 (20) ng/mL et l’ASC moyenne (É.-T.), de 2720 (442) ng•h/mL. Chez des sujets atteints de LMC ayant reçu 15 doses quotidiennes de bosutinib en comprimé (500 mg) avec des aliments, la Cmax moyenne (É.-T.) du bosutinib était de 200 (12) ng/mL et l’ASC moyenne (É.-T.), de 3650 (425) ng•h/mL.

L’hydrosolubilité du bosutinib est fonction du pH in vitro. Le lansoprazole réduit l’exposition au bosutinib (voir Interactions médicament-médicament).

Distribution : Après l’administration d’une dose unique de BOSULIF (120 mg) par voie intraveineuse (i.v.) à des sujets sains, le volume de distribution moyen du bosutinib (± É.-T.) s’est établi à 2441 (796) L, ce qui indique une importante distribution extravasculaire et/ou une faible biodisponibilité orale. Dans une étude menée chez le rat, le bosutinib n’a pas traversé la barrière hémato-encéphalique.

Le bosutinib s’est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo (96 %) dans des études menées auprès de sujets sains. Le taux de liaison protéique ne dépend pas de la concentration.

Biotransformation : Les résultats d’études in vitro sur des microsomes de foie humain indiquent que la CYP3A4 est la principale isoenzyme du CYP450 qui assure la biotransformation du bosutinib. Les isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A5 n’interviennent pas dans ce processus. Les mono-oxygénases à flavine FMO1, FMO3 et FMO5 peuvent catalyser la biotransformation du bosutinib en son dérivé N-oxyde. Selon les résultats d’études in vitro et in vivo, chez l’humain, le bosutinib (molécule mère) est principalement métabolisé dans le foie par la CYP3A4. Après l’administration de doses uniques ou de doses multiples de BOSULIF (400 ou 500 mg) à des humains, il semble que les principaux métabolites circulants de ce médicament aient été le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); on a aussi retrouvé du N-oxyde de bosutinib (M6) dans la circulation, dans une moindre mesure. Les taux d’exposition générale au bosutinib N-déméthylé et au bosutinib oxychloré correspondaient respectivement à 25 % et à 19 % des taux d’exposition générale à la molécule mère. Au cours d’un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src indépendante de l’ancrage, les trois métabolites circulants du bosutinib ont exercé une activité ≤ 5 % à celle de ce dernier. Le bosutinib sous forme inchangée et le bosutinib N-déméthylé sont les principales substances qui ont été retrouvées dans les fèces.

Élimination : Chez 14 sujets en bonne santé ayant reçu une dose unique de bosutinib (120 mg) par voie intravasculaire, la demi-vie d’élimination terminale moyenne du bosutinib, la t1/2, (É.-T.) était de 35,5 (8,5) heures et la clairance (CL) moyenne (É.-T.) du bosutinib, de 63,6 (14,1) L/h. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de bosutinib marqué au 14C, on a récupéré en moyenne 94,6 % de la substance radioactive totale administrée en l’espace de 9 jours : 91,3 % s’est retrouvé dans les fèces, la principale voie d’excrétion, et 3,29 % s’est retrouvé dans l’urine. L’excrétion était rapide, puisqu’on a récupéré 75 % de la dose administrée en l’espace de 96 heures. Chez les sujets en bonne santé, l’excrétion du bosutinib sous forme inchangée dans l’urine était faible : elle correspondait à environ 1 % de la dose administrée.

Linéarité / non-linéarité

L’administration orale de doses uniques croissantes de bosutinib (de 200 à 800 mg) avec des aliments à des sujets en bonne santé a révélé que la Cmax et l’ASC du bosutinib augmentaient toutes les deux de façon linéaire en fonction de la dose administrée. Dans une étude prévoyant une augmentation graduelle de la dose de bosutinib administrée avec des aliments à des patients atteints de LMC, à l’état d’équilibre (qui est atteint en une quinzaine de jours), l’augmentation de la Cmax et de l’ASC du bosutinib a été moins que proportionnelle à la dose lorsque cette dernière était comprise entre 500 et 600 mg (tableau 8). Il se peut que l’on ne puisse fournir qu’une interprétation limitée des données relatives à la proportionnalité de l’exposition au bosutinib et de la dose administrée à l’état d’équilibre, compte tenu du faible nombre de participants à l’étude et de la forte variabilité interindividuelle observée. D’après une analyse de la pharmacocinétique du bosutinib réalisée auprès de patients atteints de cancer, l’exposition au bosutinib devrait en principe augmenter proportionnellement à la dose lorsque ce médicament est administré avec des aliments à des doses comprises entre 200 et 600 mg.

AUTRES CONSIDÉRATIONS

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence d’ordre pharmacocinétique liée à l’âge n’a été observée chez les personnes âgées. Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique : Le bosutinib est principalement métabolisé dans le foie. Les patients dont les taux d’ALAT ou d’ASAT étaient > 2,5 fois la LSN (ou > 5 fois, si la maladie était en cause) ou dont la bilirubinémie était > 1,5 fois la LSN ont été exclus des études cliniques.

Les effets de l’administration orale d’une dose unique de BOSULIF (200 mg) avec des aliments ont été évalués dans le cadre d’une étude menée auprès de 18 patients atteints d’insuffisance hépatique (classes A, B ou C de Child-Pugh) et des 9 sujets en bonne santé auxquels ils avaient été appariés. La Cmax et l’ASC du bosutinib ont été multipliées par 2,4 et par 2,3 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A, elles ont doublé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B, et elles ont été multipliées par 1,5 et par 1,9 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C. La demi-vie du bosutinib a été multipliée par 1,6 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A et elle a doublé chez ceux qui étaient atteints d’insuffisance hépatique de classe B ou C. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la CL/F a diminué de 45 % (classe A), de 50 % (classe B) ou de 52 % (classe C) par rapport à celle que l’on a observée chez les sujets en bonne santé (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières; POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques; EFFETS INDÉSIRABLES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’un essai portant exclusivement sur l’insuffisance rénale, une dose unique de BOSULIF (200 mg) a été administrée avec des aliments à 26 sujets exempts de LMC qui présentaient une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et aux 8 volontaires sains auxquels ils avaient été appariés. On a établi la gravité de l’insuffisance rénale en se basant sur la ClCr (calculée au moyen de l’équation Cockcroft-Gault) : une ClCr < 30 mL/min correspondait à une insuffisance rénale sévère, une ClCr ≥ 30 mL/min et ≤ 50 mL/min, à une insuffisance rénale modérée, et une ClCr > 50 mL/min et ≤ 80 mL/min, à une insuffisance rénale légère. L’ASC a augmenté de 35 % (IC à 90 % : de −1,0 à 85,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et de 60 % (IC à 90 % : 16,0-121,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère par rapport à l’ASC observée chez les volontaires sains. En revanche, on n’a pas constaté de variation de l’exposition au bosutinib en présence d’insuffisance rénale légère. Compte tenu de la pharmacocinétique linéaire du bosutinib, l’administration d’une dose quotidienne de 400 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et de 300 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère devrait se traduire par une aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps s’établissant respectivement à 108 % et à 96 % de celle observée chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent une dose quotidienne de 500 mg. La demi-vie du bosutinib mesurée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, qu’elle soit légère (57 heures), modérée (55 heures) ou sévère (57 heures), était semblable à celle mesurée chez les volontaires sains (54 heures). La CL/F du bosutinib s’est établie à 3021 mL/min chez les volontaires sains, à 2965 mL/min chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, à 2238 mL/min chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et à 1892 mL/min chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

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