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BOSULIF (Comprimés de bosutinib) Mises En Garde Et Précautions

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Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes
  • Interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs de la CYP3A4. L’emploi concomitant d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A4 doit être évité pendant le traitement par BOSULIF (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
  • Toxicité gastro-intestinale, y compris diarrhée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Hépatotoxicité, y compris des cas répondant à la loi de Hy (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Insuffisance cardiaque, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Rétention hydrique, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire et épanchement péricardique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Hémorragies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Allongement de l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Généralités

Inhibiteurs de la CYP3A

L’exposition au bosutinib peut être accrue lorsque celui-ci est administré avec des inhibiteurs de la CYP3A. Éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants ou modérés de la CYP3A (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves).

Inducteurs de la CYP3A

L’exposition au bosutinib diminue lorsque celui-ci est administré avec des inducteurs de la CYP3A. Éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas de second cancer primitif ont été signalés lors d’essais cliniques sur BOSULIF menés chez l’humain (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, dans l’ensemble, aucune augmentation pertinente du nombre de lésions néoplasiques associées au bosutinib n’a été mise en évidence. D’après les résultats d’études non cliniques, le bosutinib n’avait pas d’effet génotoxique ni mutagène (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Les patients présentant une cardiopathie d’importance ou non maîtrisée (p. ex., infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angine instable) ont été exclus des essais cliniques.

Allongement de QT

Dans l’étude clinique de phase I/II, 1 patient (0,2 %) a présenté des intervalles QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) de plus de 500 ms. Sept (1,2 %) patients ont présenté un allongement de QTcF de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients ayant dès le départ une maladie cardiovasculaire d’importance ou non maîtrisée, notamment un allongement de l’intervalle QT, ont été exclus des essais cliniques en vertu des critères du protocole (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans l’étude de phase III portant sur des patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, 1 patient (0,4 %) du groupe de traitement par le bosutinib a présenté des intervalles QTcF de plus de 500 ms, comparativement à 0 patient dans le groupe de traitement par l’imatinib.

Dans une étude de phase III menée chez des patients venant de recevoir un diagnostic de LMC Ph+ en phase chronique et traités par le bosutinib à 500 mg, deux patients du groupe BOSULIF (0,8 %) ont présenté un intervalle QTcF de plus de 500 ms. Dans la population à l’étude, BOSULIF a été associé à des diminutions d’importance clinique de la fréquence cardiaque, de l’ordre d’environ 4 battements par minute, après 2 et 3 mois de traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

BOSULIF doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’allongement de QTc, qui y sont prédisposés, ou qui présentent une cardiopathie d’importance ou non maîtrisée, notamment ceux qui ont récemment fait un infarctus du myocarde, qui sont atteints d’insuffisance cardiaque congestive, d’angine instable ou de bradycardie d’importance clinique, ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT (p. ex., des antiarythmiques ou d’autres substances qui peuvent prolonger l’intervalle QT; voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). La présence d’une hypokaliémie et d’une hypomagnésémie peut accroître davantage cet effet.

Il est conseillé de surveiller l’apparition d’un effet sur l’intervalle QTc et de faire un ECG avant d’amorcer un traitement par BOSULIF, de même qu’au besoin, en fonction du tableau clinique. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant d’entreprendre le traitement par BOSULIF, et les taux de potassium et de magnésium doivent être mesurés périodiquement pendant le traitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients atteints d’insuffisance hépatique qui font l’objet d’un traitement par BOSULIF sont plus susceptibles de présenter un allongement de QT (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Toxicité cardiaque

Des manifestations indésirables cardiaques ont été rapportées en cours de traitement par 13,5 % des patients ayant pris part à l’étude de phase I/II, 5,4 % des patients ayant signalé des effets indésirables de grade 3 ou 4. L’épanchement péricardique (3,7 %), la fibrillation auriculaire (2,5 %; de grade 3 ou 4 chez 0,9 % des patients), l’insuffisance cardiaque congestive (2,3 %) et la tachycardie (1,8 %) ont été les manifestations indésirables cardiaques les plus fréquentes. Les manifestations suivantes de grade 3 ou 4 ont aussi été signalées dans l’étude de phase I/II : infarctus du myocarde aigu (0,5 %), insuffisance cardiaque et coronaropathie (chez 1 % des patients dans chaque cas), sténose d’une artère coronaire (0,4 %), dysfonctionnement ventriculaire gauche (0,4 %) et œdème pulmonaire (0,2 %). Dans l’étude de phase III portant sur des patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, 5,2 % des patients du groupe BOSULIF ont éprouvé des manifestations cardiaques (de grade 3 ou 4 dans 0,7 % des cas) comparativement à 5,3 % des patients du groupe imatinib (de grade 3 ou 4 dans 1,1 % des cas). L’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiographie (1,5 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %) et la bradycardie sinusale (1,5 %) ont été les manifestations cardiaques qui ont été le plus souvent signalées. Les manifestations de grade 3 ou 4 suivantes ont été signalées : angine (0,4 %), fibrillation auriculaire (0,4 %), tachycardie supraventriculaire (0,4 %), coronaropathie (0,4 %), occlusion de l’artère coronaire (0,4 %), syndrome coronarien aigu (0,4 %) et épanchement péricardique (0,4 %).

Dans une étude de phase III portant sur des patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 500 mg, 3,6 % des patients du groupe BOSULIF ont éprouvé des manifestations cardiaques (de grade 3 ou 4 dans 0,8 % des cas), comparativement à 1,6 % des patients du groupe imatinib (aucune manifestation de grade 3 ou 4).

La prudence s’impose chez les patients qui ont des antécédents de troubles cardiaques pertinents ou qui y sont prédisposés (notamment, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine instable ou bradycardie d’importance clinique).

Rétention hydrique

Le traitement par BOSULIF a été associé à une rétention hydrique (épanchement péricardique, épanchement pleural, œdème pulmonaire ou œdème périphérique).

Dans l’étude clinique de phase III menée auprès de 268 patients venant de revoir un diagnostic de LMC, 1 patient du groupe bosutinib (0,4 %) a présenté une rétention hydrique sévère, soit un épanchement péricardique de grade 3.

Dans l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de 570 patients atteints de leucémie Ph+ préalablement traitée, une rétention hydrique sévère (de grade 3 ou 4) s’est produite chez 26 patients (4,9 % des sujets). Vingt-quatre (24) patients ont eu un épanchement de grade 3 ou 4 (pleural chez 22 patients [3,8 %] et péricardique chez 7 autres [1 %]). De l’œdème, manifestation indésirable survenue pendant le traitement, a été signalé chez 114 (20,0 %) des sujets; il s’agissait le plus souvent d’œdème périphérique (chez 56, soit 9,8 %, des sujets) et de gain pondéral (chez 24, soit 4,2 %, des sujets). Des effets indésirables graves ont été signalés chez 8 sujets : œdème pulmonaire (3 sujets), œdème (2 sujets), œdème angioneurotique, œdème péribuccal et œdème périphérique (chez 1 sujet pour chaque manifestation). Un sujet est décédé en raison d’un œdème pulmonaire.

Dans une étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par BOSULIF à 500 mg, 3 patients (1,2 %) ont fait un œdème pulmonaire aigu ou œdème pulmonaire (tous grades confondus) dans le contexte d’un épanchement pleural ou péricardique.

Les patients doivent être pesés régulièrement, faire l’objet d’une surveillance visant à déceler l’apparition de signes et de symptômes d’une rétention hydrique, et recevoir les soins standards, comme des diurétiques. La prise en charge de ces manifestations peut également comprendre l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil digestif

Diarrhée et vomissements

BOSULIF doit être administré avec prudence aux patients qui présentent des troubles gastro-intestinaux d’importance clinique ou qui ont récemment éprouvé de tels troubles, et seulement après une évaluation rigoureuse des risques et des avantages liés au traitement, car les patients aux prises avec ce type de troubles (p. ex., diarrhée ou vomissements sévères) ont été exclus des études cliniques sur la LMC. Le traitement par BOSULIF a été associé à des manifestations de diarrhées et de vomissements. Dans l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de patients, 88,4 % des patients traités par BOSULIF ont présenté des manifestations de toxicité gastro-intestinale. Des cas de diarrhée, de nausées et de vomissements ont été signalés chez 82 %, 47 % et 39 % des sujets, respectivement. Dans l’ensemble, 8 % des patients ont éprouvé une diarrhée sévère de grade 3 ou 4, et 2,1 % des patients ont subi des manifestations graves de diarrhée. La médiane du temps écoulé avant la survenue d’une diarrhée (tous grades confondus) était de 2 jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de 2 jours.

Dans l’étude clinique de phase III menée auprès de patients ayant reçu un diagnostic récent de LMC Ph+ en phase chronique et traités par BOSULIF à 400 mg, des cas de diarrhée, de nausées et de vomissements ont été signalés chez 70 %, 35 % et 18 % des sujets, respectivement. Dans l’ensemble, 8 % des patients ont eu une diarrhée sévère de grade 3 ou 4, et 1,1 % des patients ont subi des manifestations graves de diarrhée. La médiane du temps écoulé avant la survenue d’une diarrhée (tous grades confondus) a été de 3 jours, et la durée médiane de chaque manifestation a été de 3 jours.

Chez les patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par BOSULIF à 500 mg, un taux plus élevé de vomissements d’origine médicamenteuse a été signalé dans le groupe BOSULIF (31,5 %) que dans le groupe imatinib (13,5 %). Le taux de diarrhées d’origine médicamenteuse a aussi été plus élevé dans le groupe BOSULIF (65,7 %) que dans le groupe imatinib (17,9 %). Parmi les patients sous bosutinib ayant fait état de diarrhées survenues en cours de traitement, 45,8 % ont présenté un épisode qui a duré plus de 28 jours consécutifs. Les patients aux prises avec de tels effets indésirables doivent recevoir les soins standards, notamment des antidiarrhéiques ou une réhydratation. Comme certains antiémétiques et antidiarrhéiques sont associés à un risque d’allongement de l'intervalle QT pouvant donner lieu à des torsades de pointes, l’administration concomitante de ces agents devrait être évaluée avec soin. La prise en charge de ces manifestations peut également comprendre l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Système sanguin

Dépression médullaire

Le traitement par BOSULIF est associé à des cas de dépression médullaire (anémie, neutropénie et thrombopénie). Des manifestations de dépression médullaire ont été signalées chez 58 % des sujets traités par BOSULIF dans l’étude de phase I/II. Les manifestations indésirables les plus fréquentes survenues pendant le traitement ont été la thrombopénie (41 %), l’anémie (30 %) et la neutropénie (19 %). Des manifestations de dépression médullaire ont été signalées chez 45,5 % des sujets traités par BOSULIF dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg. Les manifestations indésirables survenues pendant le traitement les plus fréquentes ont été la thrombopénie (23,9 %), l’anémie (17,9 %) et une diminution du nombre de plaquettes (12,3 %). Durant le premier mois de traitement par BOSULIF, un hémogramme (y compris une numération plaquettaire) doit être réalisé toutes les semaines chez les patients atteints de leucémie Ph+, puis mensuellement par la suite ou à la fréquence qui convient selon le tableau clinique. La prise en charge de la dépression médullaire peut comprendre l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Hémorragies

Dans la population ayant pris part à l’étude de phase I/II, les manifestations hémorragiques survenant pendant le traitement, tous grades confondus, ont été fréquentes; elles ont été signalées chez 22,5 % des patients. Des manifestations indésirables graves sont survenues chez 32 (5,6 %) des patients. Ces manifestations comprenaient des ulcères duodénaux hémorragiques, des hémorragies oculaires, des hémorragies gastro-intestinales, des hématochézies, des ménorragies, des hémorragies opératoires, des hémorragies péricardiques, des hémorragies rectales, des hémorragies rétropéritonéales, des hémorragies sous-arachnoïdiennes, des hémorragies vaginales et des hémorragies cérébrales. On a dénombré quatre décès associés à des manifestations hémorragiques (hémorragie gastro-intestinale, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie intraventriculaire et hémorragie cérébrale, chacune étant survenue chez 1 sujet). Dans l’étude de phase III, les manifestations hémorragiques survenues pendant le traitement, tous grades confondus, ont été fréquentes; elles ont été signalées chez 15,3 % des patients. Quatre patients (1,5 %) ont présenté des manifestations indésirables graves (hémorragie utérine, hémorragie postopératoire, hématurie et hématome au site d’implant); aucun des cas n’a été fatal.

Les patients ayant un dysfonctionnement de certains facteurs de coagulation ou une faible numération plaquettaire doivent faire l’objet d’une surveillance étroite durant le traitement par BOSULIF.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatotoxicité

Le traitement par le bosutinib est associé à une hausse des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).

Chez les 268 patients composant la population retenue aux fins d’analyse de l’innocuité de l’étude clinique de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC et traités par le bosutinib, la fréquence des hausses du taux d’ALAT a été de 31 % et celle des hausses du taux d’ASAT, de 23 %. La plupart des hausses des taux de transaminases ont été observées au début du traitement; parmi les patients qui ont présenté des hausses des transaminases (quel qu’en soit le grade), 79 % ont eu leur première manifestation au cours des 3 premiers mois du traitement. La médiane du temps écoulé avant la hausse du taux d’ALAT ou du taux d’ASAT a été de 32 et de 43 jours, respectivement, et la durée médiane de la hausse a été de 20 et de 15 jours, respectivement.

Chez les 570 patients composant la population retenue aux fins d’analyse de l’innocuité de l’étude de phase I/II à un seul groupe, des manifestations indésirables associées à la fonction hépatique ont été signalées chez 146 (25,6 %) des patients. La fréquence des hausses du taux d’ALAT, tous grades confondus, a été de 17 % (au plus de grade 3 ou 4 dans 6 % des cas), et celle des hausses du taux d’ASAT, tous grades confondus, de 14 % (au plus de grade 3 ou 4 dans 3 % des cas). La plupart des hausses des taux de transaminases ont été observées au début du traitement : dans plus de 80 % des cas, la première manifestation est survenue au cours des 3 premiers mois du traitement, quel qu’en soit le grade. La médiane du temps écoulé avant la hausse du taux d’ALAT ou du taux d’ASAT a été de 29 et de 30 jours, respectivement, et la durée médiane de la hausse a été de 21 jours dans les deux cas. Au total, 18 (3,2 %) des patients ont cessé de recevoir BOSULIF en raison de manifestations liées à la fonction hépatique.

Dans le cadre d’études cliniques menées auprès de patients atteints de cancer, un cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse répondant à la loi de Hy (définie par une augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT à ≥ 3 fois la LSN, de même qu’un taux de bilirubine totale à > 2 fois la LSN et un taux de phosphatase alcaline à < 2 fois la LSN) s’est produit lors d’un essai sur le cancer du sein portant sur l’administration de BOSULIF en association avec le létrozole. Le patient s’est pleinement rétabli après l’arrêt de BOSULIF.

Les taux d’enzymes hépatiques des patients sous BOSULIF devraient être vérifiés mensuellement pendant les trois premiers mois du traitement, ou à la fréquence qui convient selon le tableau clinique. La prise en charge de la hausse du taux de transaminases peut nécessiter l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Insuffisance hépatique et EFFETS INDÉSIRABLES).

Hausse de l’amylase et de la lipase sériques et pancréatite

Des hausses des taux sériques d’amylase (1,2 %) et de lipase (4,9 %) de grade 3 ou 4 ainsi que des cas de pancréatite aiguë (0,8 %) ont été associés au traitement par BOSULIF. La prudence s’impose chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite. Si l’augmentation du taux de lipase sérique s’accompagne de symptômes abdominaux, l’administration du bosutinib doit être interrompue, et les mesures diagnostiques nécessaires doivent être prises afin d’exclure la présence d’une pancréatite (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique). Dans l’étude de phase III, des hausses des taux sériques de lipase (9,7 %) et d’amylase (1,5 %) de grade 3 ou 4 ainsi que des cas de pancréatite aiguë de grade 3 ou 4 (0,4 %) ont été observés avec BOSULIF.

Infections

Des infections, notamment des cas d’infection fongique des voies respiratoires, de rhinopharyngite, de pneumonie fongique, de sepsie à Pseudomonas, de bactériémie, d’infection urinaire et d’infection gastro-intestinale, sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par BOSULIF qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique (40,7 %) que chez ceux traités par l’imatinib (31,1 %). En outre, 0,7 % des patients qui ont pris part à l’étude de phase I/II ont présenté une cellulite de grade 3 ou 4. BOSULIF peut prédisposer les patients immunodéprimés ou les patients âgés aux infections d’origine bactérienne, fongique, virale ou protozoaire. Dans l’étude de phase I/II, 53 % des patients ont subi des manifestations d’infection (de grade 3 ou 4 dans 13,5 % des cas). En tout, 80 (14,0 %) des patients ont présenté des manifestations indésirables graves, parfois mortelles. Sept patients sont morts à cause d’une manifestation infectieuse, 4 sont morts de pneumonie, et d’autres, de mycose, de bactériémie ou de sepsie (1 patient dans chaque cas).

Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, des cas d’infection ont été signalés moins souvent dans le groupe bosutinib (44,4 %) que dans le groupe imatinib (47,2 %); 0,4 % des sujets ont présenté une cellulite de grade 3 ou 4. Neuf patients ont eu une infection de grade 3 ou 4 (3,4 %) et treize patients (4,9 %) ont présenté des manifestations indésirables graves; aucun des cas n’a été fatal.

Système immunitaire

Des cas d’hypogammaglobulinémie ont été signalés lors de l’étude clinique de phase I/II. Les patients qui présentent un état d’immunodéficience ou des facteurs de risque d’immunosuppression, par exemple ceux infectés par le VIH, atteints du sida ou qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe d’immunotoxicité. Une vascularite leucocytoclasique est survenue chez 1 patient (0,3 % des sujets).

Réactivation du virus de l’hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été signalés chez des porteurs chroniques de ce virus qui recevaient d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase inhibant l’activité de l’oncoprotéine Bcr-Abl. Certains de ces cas se sont soldés par une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante ayant nécessité une greffe de foie ou causé la mort.

Un test de dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être envisagé chez tout patient qui commence un traitement par BOSULIF. Les patients qui prennent actuellement BOSULIF doivent subir une évaluation de base pour détecter une infection par le VHB si elle est cliniquement indiquée afin de repérer les porteurs chroniques du virus. La consultation d’experts des maladies du foie et du traitement de l’hépatite B est indiquée en cas de résultat positif au test de dépistage du VHB (y compris lorsque la maladie est active) et au test de dépistage d’une infection par le VHB en cours de traitement. Une surveillance étroite des signes et des symptômes d’infection active par le VHB est recommandée tout au long du traitement et durant plusieurs mois après la fin de ce dernier chez les porteurs du VHB qui doivent recevoir BOSULIF.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l’étude de phase I/II uniquement, des cas d’urticaire, de choc anaphylactique entraînant une hospitalisation et d’hypersensibilité de grade 3 ou 4 ont été rapportés pendant le traitement par BOSULIF. Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique, on a signalé des réactions d’hypersensibilité, dont aucun cas grave, chez 5 patients (1,9 %) du groupe bosutinib.

Les excipients présents dans la préparation de BOSULIF pourraient être à l’origine de réactions d’hypersensibilité (polyéthylèneglycol 3350, poloxamère 188, povidone ou autres excipients; voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle et reproduction

Fertilité

Aucune étude n’a été réalisée chez des hommes en vue d’évaluer l’effet de BOSULIF sur la fécondité masculine et la spermatogenèse. Des études chez le rat ont montré une légère diminution de la fertilité des mâles traités par le bosutinib. Chez les rates, on a observé une augmentation du nombre de résorptions embryonnaires et une diminution du nombre d’implantations et d’embryons viables. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur la capacité de reproduction des mâles et des femelles n’a été observé a entraîné une exposition correspondant respectivement à 0,5 fois et à 0,2 fois l’exposition chez l’humain en fonction d’une dose clinique de 500 mg (d’après l’ASC du bosutinib libre pour chaque espèce). Dans une étude portant sur le développement périnatal et postnatal du rat, on a observé une diminution du nombre de ratons nés, une baisse de la survie postnatale (incluant une fréquence accrue de la perte totale de la portée) et une plus faible croissance de la progéniture après la naissance (voir TOXICOLOGIE, Toxicité pour le développement). BOSULIF pourrait nuire à la fonction reproductrice et à la fécondité chez l’humain. Les médecins doivent conseiller les patients des deux sexes en conséquence (voir Populations particulières, Hommes et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer (c.-à-d. les femmes qui ont leurs règles, celles qui n’ont plus de règles depuis un traitement antérieur, ou encore celles qui sont en périménopause) doivent être informées d’utiliser un moyen de contraception très efficace pendant leur traitement par BOSULIF et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose. En cas de grossesse survenant au cours du traitement, la prise de BOSULIF doit être interrompue, et la patiente doit être adressée à un obstétricien/gynécologue expérimenté en matière de toxicité fœtale qui procédera à une évaluation plus approfondie et la conseillera.

Syndrome de lyse tumorale

Dans l’étude de phase I/II, on a dénombré 4 cas (0,7 % des patients) de syndrome de lyse tumorale, dont 2 de grade 3 ou 4. Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, on a dénombré 1 cas (0,4 % des patients) de syndrome de lyse tumorale de grade 3. Il faut surveiller de près la fonction rénale durant le traitement et veiller à maintenir une bonne hydratation si on juge qu’il existe un risque important de syndrome de lyse tumorale.

Appareil locomoteur

Modifications de la densité osseuse

Dans l’étude de phase I/II, la fréquence des fractures (notamment des vertèbres cervicales, du rachis, de la clavicule, des os du visage, du pied ou de la main, de l’humérus, des côtes, des dents ou d’un membre supérieur) s’est établie à 1,8 %, les fractures d’une dent ayant été les plus courantes (0,4 %). Une fracture des côtes et une fracture de l’humérus de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 0,2 % des sujets chacune (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 500 mg, la fréquence des fractures a été de 1,2 % dans le groupe BOSULIF et de 0,4 % dans le groupe imatinib. Par ailleurs, des cas d’hypophosphatémie ont été signalés chez des patients traités par BOSULIF.

Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, la fréquence des fractures (incluant la main, le pied, la cheville, le radius, les côtes, la colonne vertébrale et les dents) a été de 2,8 % dans le groupe BOSULIF, avec un cas déclaré pour chaque type de fracture. Aucune fracture de grade 3 ou 4 n’a été signalée.

De plus, des cas d’hypophosphatémie (y compris une baisse du taux sanguin de phosphore) ont été signalés chez 6 (2,3 %) patients traités par BOSULIF et chez 17 (6,4 %) patients qui recevaient l’imatinib.

Les patients sous BOSULIF qui présentent des troubles endocriniens (p. ex., hyperparathyroïdie) et une ostéoporose sévère pourraient être davantage exposés aux conséquences d’anomalies de la minéralisation osseuse, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler l’apparition d’anomalies osseuses et minérales, notamment en ce qui concerne la densité osseuse (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Fonction rénale et appareil urinaire

Une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée au fil du temps chez des patients atteints de LMC qui recevaient BOSULIF (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques). La diminution du TFGe, évaluée au même moment chez tous les patients, semblait plus importante chez ceux dont la leucémie était à un stade avancé. Lors des analyses d’urine ponctuelles réalisées durant le traitement, des protéines ou des traces de protéines ont été décelées chez plus de la moitié (55 %) des patients, comparativement à 21 % des patients au début de l’étude. Des effets indésirables d’ordre rénal survenus durant le traitement ont été signalés chez 76 (13,3 %) des patients, les plus fréquents ayant été une élévation de la créatininémie (chez 8,8 % des patients) et l’insuffisance rénale (chez 3,0 % des patients). En outre, 13 (2,3 %) des patients ont présenté des effets indésirables graves, et 1 patient est décédé pour cause d’insuffisance rénale aiguë. Sept patients ont cessé le traitement par BOSULIF en raison d’un effet indésirable lié au dysfonctionnement rénal et 2 d’entre eux ont dû subir une hémodialyse. Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, des effets indésirables d’ordre rénal survenus pendant le traitement ont été signalés chez 19 (7,1 %) patients, les plus fréquents ayant été une hausse de la créatininémie (5,6 %), une lésion rénale aiguë (0,7 %) et une insuffisance rénale (0,7 %).

Compte tenu des données cliniques limitées, on ignore si la diminution du TFGe est réversible après une réduction de la dose, l’interruption du traitement ou l’arrêt définitif de ce dernier.

Il faut évaluer la fonction rénale avant et durant le traitement par BOSULIF, en portant une attention particulière aux patients présentant une atteinte rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal (voir Populations particulières, Insuffisance rénale, ci-dessous).

Appareil respiratoire

Durant les études cliniques, 2,3 % des patients traités par BOSULIF ont fait état de troubles respiratoires graves (notamment dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu, hypertension pulmonaire, pneumonite et pneumopathie interstitielle). Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, des troubles respiratoires ont été signalés chez 67 (25 %) patients, dont les manifestations de grade 3 ou 4 suivantes : dyspnée (0,4 %), pneumothorax (0,4 %) et insuffisance respiratoire (0,4 %).

Peau

On a signalé de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson après la commercialisation de BOSULIF. Cesser le traitement par BOSULIF si la présence de ce trouble est soupçonnée.

Populations particulières

Femmes enceintes : BOSULIF est tératogène et est excrété dans le lait maternel. Étant donné son mode d’action et les résultats des études sur la toxicité embryofœtale chez la lapine, BOSULIF peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte (voir TOXICOLOGIE). BOSULIF n’a fait l’objet d’aucune étude comparative adéquate chez la femme enceinte. Si BOSULIF est utilisé durant la grossesse, la patiente doit être informée des risques graves auxquels pourrait être exposé le fœtus.

Femmes qui allaitent : D’après les résultats d’une étude menée chez l’animal, l’élément radioactif lié au bosutinib est excrété dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’un risque possible pour l’enfant allaité ne peut être exclu, les femmes traitées par BOSULIF doivent s’abstenir d’allaiter durant le traitement ou de fournir du lait maternel à leur nourrisson (voir TOXICOLOGIE).

Hommes : Comme il existe un risque possible pour le fœtus s’il est exposé à BOSULIF par l’entremise du sperme d’un patient traité par cet agent, les médecins doivent recommander à leurs patients de sexe masculin d’utiliser une méthode contraceptive très efficace (y compris le port du condom) lors de toutes relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer, et ce, même s’ils ont subi avec succès une vasectomie. Le moyen de contraception doit être utilisé alors que le patient reçoit le traitement par BOSULIF, pendant une interruption du traitement et au moins 4 semaines après l’arrêt de ce dernier. Les médecins doivent aviser leurs patients de sexe masculin d’informer leurs partenaires sexuelles (en âge de procréer) qu’ils font l’objet d’un traitement par BOSULIF et que l’exposition du fœtus à leur sperme comporte un risque (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : La nature et la fréquence des manifestations indésirables survenues pendant le traitement étaient en général comparables chez les sujets jeunes (< 65 ans) et chez les sujets âgés (≥ 65 ans). La survenue de manifestations indésirables ayant motivé l’arrêt du traitement était plus fréquente chez les sujets âgés, mais la nature de ces manifestations était comparable dans les deux groupes.

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude sur l’insuffisance rénale, l’exposition au bosutinib a été plus importante chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou sévère. Il est recommandé d’administrer une dose initiale plus faible dans les cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Insuffisance rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). L’efficacité et l’innocuité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez ces patients, étant donné que les patients qui présentaient un ralentissement de la fonction rénale (créatininémie > 1,5 fois la LSN) ont été exclus de l’étude de phase I/II et de celle de phase III sur la LMC. Chez ces patients, BOSULIF ne doit être administré que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques. La fonction rénale doit être évaluée avant le traitement, puis surveillée étroitement durant ce dernier (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et appareil urinaire).

L’hypertension a été signalée fréquemment (8,2 %) chez les patients traités par BOSULIF (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les patients atteints d’insuffisance rénale recevant un traitement par BOSULIF étaient plus à risque de développer une hypertension. La fréquence de l’hypertension était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale que chez les patients qui n’en étaient pas atteints (13,6 % comparativement à 5,8 %, respectivement).

Insuffisance hépatique : Le bosutinib est principalement métabolisé dans le foie. Les patients dont les taux d’ALAT ou d’ASAT étaient > 2,5 fois la LSN (ou > 5 fois, si la maladie était en cause) ou dont la bilirubinémie était > 1,5 fois la LSN ont été exclus des études cliniques. BOSULIF ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique.

Un risque plus élevé d’allongement de QT a été constaté chez les patients dont la fonction hépatique était diminuée. Dans une étude comportant l’administration d’une dose unique de bosutinib par voie orale, des concentrations plasmatiques plus élevées du médicament associées à une clairance plus lente ont été signalées chez des patients qui n’étaient pas atteints de LMC, mais qui présentaient une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (selon la classification de Child-Pugh) au début de l’étude, comparativement aux volontaires sains auxquels ils avaient été appariés. Un allongement de QTc a été observé pendant le traitement chez 50 % des patients présentant une insuffisance hépatique (y compris les 6 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère) par rapport à 11 % des volontaires sains; la fréquence, l’ampleur et la durée de l’allongement de QTc semblaient augmenter en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique au début de l’étude (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le risque d’allongement de QT est plus élevé chez les patients qui présentent un déclin de la fonction hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Sensibilité/intolérance : Deux cas (moins de 0,2 % des patients) de choc anaphylactique de grade 4 lié au médicament ont été rapportés chez des patients traités par BOSULIF (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Une vascularite leucocytoclasique est survenue chez 1 patient (0,3 %). Le risque est plus élevé chez les patients qui présentent une hypersensibilité aux excipients de la préparation de BOSULIF, notamment le polyéthylèneglycol 3350, le poloxamère 188 ou la povidone.

Troubles plaquettaires/de la coagulation : Les patients traités par BOSULIF qui ont des troubles plaquettaires/de la coagulation pourraient être plus vulnérables aux hémorragies.

Lipasémie/pancréatite : Une augmentation des taux de lipase et d’amylase ainsi que des cas de pancréatite aiguë ont été signalés chez des patients traités par BOSULIF. Comme le risque peut être plus élevé chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite, la prudence s’impose chez cette population. Si l’augmentation du taux de lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, l’administration de BOSULIF doit être interrompue, et les mesures diagnostiques nécessaires doivent être prises afin d’exclure la possibilité d’une pancréatite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Durant le premier mois de traitement par BOSULIF, un hémogramme (y compris une numération plaquettaire) doit être réalisé toutes les semaines chez les patients atteints de leucémie Ph+, puis mensuellement par la suite ou à la fréquence qui convient selon le tableau clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin).

Des épreuves d’évaluation de la fonction hépatique (notamment le dosage de la bilirubine totale) et de la fonction rénale doivent être effectuées au début du traitement et mensuellement pendant les trois premiers mois du traitement, puis périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique).

Les taux sériques d’électrolytes (dont le phosphore), de calcium et de magnésium, de même que de lipase/d’amylase doivent être mesurés au début du traitement par BOSULIF, puis fréquemment par la suite et au besoin si cela est indiqué d’un point de vue clinique. Les patients qui présentent des troubles endocriniens (p. ex., hyperparathyroïdie) ou une ostéoporose sévère doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler l’apparition d’anomalies osseuses et minérales, notamment en ce qui concerne la densité osseuse (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il faut évaluer la fonction rénale avant et durant le traitement par BOSULIF, en portant une attention particulière aux patients présentant une atteinte rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal.

Il faut veiller à maintenir une bonne hydratation si on juge qu’il existe un risque important de syndrome de lyse tumorale.

Les patients doivent être pesés régulièrement, faire l’objet d’une surveillance visant à déceler l’apparition de signes et de symptômes d’une rétention hydrique, et recevoir les soins standards (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rétention hydrique).

Il est conseillé de surveiller l’apparition d’un effet sur l’intervalle QTc et de faire un ECG avant d’amorcer un traitement par BOSULIF, de même qu’au besoin, en fonction du tableau clinique. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant d’entreprendre le traitement par BOSULIF, et les taux de potassium et de magnésium doivent être mesurés périodiquement pendant le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allongement de QT).

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