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BOSULIF (Comprimés de bosutinib) Effets Indésirables

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Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les données d’innocuité fournies dans cette section proviennent d’une évaluation des effets indésirables observés chez 1521 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, de LMC ayant présenté une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur, d’une autre forme de leucémie Ph+ ou de tumeurs solides malignes à un stade avancé qui ont reçu au moins une dose de BOSULIF par voie orale en monothérapie.

Parmi les réactions indésirables graves signalées, on compte le choc anaphylactique (voir CONTRE-INDICATIONS), la dépression médullaire, la toxicité gastro-intestinale (diarrhée), la rétention hydrique, l’hépatotoxicité et les éruptions cutanées.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés ne reflètent pas nécessairement la réalité; il ne faut pas non plus les comparer aux taux observés durant les essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour reconnaître les manifestations indésirables liées aux médicaments et pour avoir une estimation des taux.

Diagnostic récent de LMC Ph+ en phase chronique

Au total, 268 patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique ont pris au moins 1 dose de bosutinib à 400 mg, administré en monothérapie, dans le cadre d’une étude clinique de phase III à répartition aléatoire. Après un suivi d’au moins 12 mois, la durée de traitement médiane a été de 14,1 mois (extrêmes : 0,3 et 24,7 mois); la dose médiane a été de 391,8 mg/jour.

Les effets indésirables le plus souvent signalés chez ≥ 20 % des patients du groupe bosutinib ont été les suivants : diarrhée (70,1 % des patients), nausées (35,1 %), hausse du taux d’ALAT (30,6 %), thrombopénie (35,1 %), douleur abdominale (25,3 %) et hausse du taux d’ASAT (22,8 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 signalés chez ≥ 5 % des patients du groupe bosutinib ont été les suivants : hausse du taux d’ALAT (19,0 %), hausse du taux de lipase (9,7 %), hausse du taux d’ASAT (9,7 %), thrombopénie (9,0 %), diarrhée (7,8 %), neutropénie (6,0 %) et baisse du nombre de plaquettes (5,6 %).

Le tableau 1 montre les effets indésirables (toutes causes confondues) très fréquents (survenus à une fréquence ≥ 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 signalés dans la population de l’étude de phase III retenue aux fins d’analyse de l’innocuité.

Tableau 1. Patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et traités par BOSULIF à 400 mg, pour qui ont été signalés des effets indésirables très fréquents (≥ 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 dans la population de l’étude de phase III retenue aux fins d’analyse de l’innocuité
 
Remarque : Les effets indésirables sont classés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
 
Abréviations : LMC = leucémie myéloïde chronique; n = nombre de patients.
 
« Thrombopénie » comprend les termes privilégiés suivants : numération plaquettaire diminuée, thrombopénie.
 
« Anémie » comprend les termes privilégiés suivants : anémie, hémoglobine diminuée.
 
« Neutropénie » comprend les termes privilégiés suivants : neutropénie, neutrophiles diminués.
 
« Douleur abdominale » comprend les termes privilégiés suivants : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale.
 
« Fatigue » comprend les termes privilégiés suivants : fatigue, malaise.
 
« Infection des voies respiratoires » comprend les termes privilégiés suivants : infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures.
 
« Hausse du taux de lipase » comprend les termes privilégiés suivants : hyperlipasémie, hausse du taux de lipase.
 
« Éruption cutanée » comprend les termes privilégiés suivants : éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse.
 

Bosutinib à 400 mg

LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

n = 268

Imatinib à 400 mg

LMC en phase chronique

n = 265

Système, appareil ou organe

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Terme privilégié

Tout effet indésirable

96

51

93

36

Troubles sanguins et lymphatiques

Thrombopénie

35

14

20

6

Anémie

19

3

19

5

Neutropénie

11

7

21

12

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

70

8

34

< 1

Nausées

35

0

38

0

Douleur abdominale

25

2

15

< 1

Vomissements

18

1

16

0

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Fatigue

19

< 1

19

0

Pyrexie

13

< 1

8

0

Asthénie

11

0

6

0

Infections and infestations

Infection des voies respiratoires

12

< 1

12

< 1

Épreuves de laboratoire

Hausse du taux d’alanine aminotransférase

31

19

6

2

Hausse du taux d’aspartate aminotransférase

23

10

6

2

Hausse du taux de lipase

13

10

8

5

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

10

< 1

6

0

Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs

Arthralgie

11

< 1

13

0

Troubles du système nerveux

Céphalées

19

1

13

1

Troubles cutanés et sous-cutanés

Éruption cutanée

26

1

18

2

Le tableau 2 montre les effets indésirables (toutes causes confondues) fréquents (survenus à une fréquence ≥ 1 % et < 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 signalés dans la population de l’étude de phase III retenue aux fins d’analyse de l’innocuité.

Tableau 2. Patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et traités par BOSULIF à 400 mg, pour qui ont été signalés des effets indésirables fréquents (≥ 1 % et < 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 dans la population de l’étude de phase III retenue aux fins d’analyse de l’innocuité
 
Remarque : Les effets indésirables sont classés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
 
Abréviations : ECG = électrocardiogramme; LMC = leucémie myéloïde chronique; n = nombre de patients.
 
Le nombre total de sujets dans la catégorie supérieure ne correspond pas nécessairement à la somme des sujets dans les catégories inférieures, puisqu’un même participant a pu signaler deux effets secondaires ou plus dans la catégorie supérieure. La catégorie de certains termes privilégiés ne suit pas la classification du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
 
La stratification en fonction de la fréquence est décroissante, selon les colonnes « Tous grades » du tableau.
 
La colonne « Grade 3/4 » correspond à la toxicité maximale.
 
« Hausse du taux d’amylase » comprend les termes privilégiés suivants : hausse du taux d’amylase, hyperamylasémie.
 
« Hausse du taux sanguin de bilirubine » comprend les termes privilégiés suivants : hausse du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie.
 
« Douleur thoracique » comprend les termes privilégiés suivants : gêne thoracique, douleur thoracique.
 
« Prolongement de l’intervalle QT à l’ECG » comprend des questions MedDRA normalisées : torsade de pointes/prolongation du QT (recherche étroite).
 
« Fonction hépatique anormale » comprend les termes privilégiés suivants : anomalie de la fonction hépatique, hypertransaminasémie, résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique, hausse des résultats aux épreuves de la fonction hépatique, hausse du taux de transaminases.
 
« Hépatotoxicité » comprend les termes privilégiés suivants : hépatite, hépatite aiguë, hépatite cholestatique, hépatite toxique, hépatotoxicité, trouble du foie.
 
« Hyperkaliémie » comprend les termes privilégiés suivants : hausse du potassium sanguin, hyperkaliémie.
 
« Hypertension* » comprend les termes de haut niveau et privilégiés suivants : terme de haut niveau = hypertension artérielle accélérée et maligne; termes privilégiés = hausse de la tension artérielle en ambulatoire, tension artérielle diastolique élevée, tension artérielle élevée, tension artérielle systolique élevée, hypertension diastolique, hypertension essentielle, hypertension, hypertension labile, hypertension systolique.
 
«Hypophosphatémie » comprend les termes privilégiés suivants : baisse du phosphore sanguin, hypophosphatémie.
 
« Leucopénie » comprend les termes privilégiés suivants : leucopénie, globules blancs diminués.
 
« Leucopénie » comprend les termes privilégiés suivants : leucopénie, globules blancs diminués.
 
« Œdème » comprend les termes privilégiés suivants : œdème du visage, œdème localisé, œdème, œdème périphérique.
 
« Pneumonie » comprend les termes privilégiés suivants : pneumonie atypique, pneumonie.
 

Bosutinib à 400 mg

LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

n = 268

Imatinib à 400 mg

LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

n = 265

Système, appareil ou organe

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Terme privilégié

Tout effet indésirable

96

51

93

36

Troubles sanguins et lymphatiques

Leucopénie

6

1

11

3

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

Acouphènes

2

0

< 1

0

Troubles gastro-intestinaux

 

Gastrite

1

0

1

< 1

Effets généraux ou réaction au point d’administration

 

Œdème

6

0

17

< 1

Douleur thoracique

3

0

3

0

Douleur

1

0

3

0

Troubles hépatobiliaires

 

Fonction hépatique anormale

3

2

1

1

Hépatotoxicité

3

2

< 1

0

Infections and infestations

 

Rhinopharyngite

10

< 1

9

0

Bronchite

3

0

2

< 1

Grippe

3

0

3

< 1

Pneumonie

3

< 1

2

< 1

Épreuves de laboratoire

 

Hausse du taux sanguin de bilirubine

6

< 1

3

< 1

Hausse du taux sanguin de créatinine

6

0

6

< 1

Hausse du taux d’amylase

5

1

3

1

Hausse du taux sanguin de créatine phosphokinase

3

< 1

8

2

Hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase

2

< 1

< 1

< 1

Prolongement de l’intervalle QT à l’ECG

1

< 1

3

< 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Hypophosphatémie

2

< 1

6

3

Hyperkaliémie

1

< 1

2

0

Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs

 

Dorsalgie

8

< 1

7

< 1

Myalgie

3

< 1

15

1

Troubles du système nerveux

 

Étourdissements

7

0

7

0

Dysgueusie

1

0

3

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Dyspnée

9

< 1

4

< 1

Toux

8

0

7

0

Épanchement pleural

2

0

2

0

Troubles cutanés et sous-cutanés

 

Prurit

9

0

2

0

Acné

2

0

0

0

Urticaire

2

0

1

0

Troubles vasculaires

 

Hypertension

5

2

6

2

Dans l’étude de phase III menée auprès de patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités par le bosutinib à 400 mg, la médiane du temps écoulé avant la survenue d’une diarrhée (tous grades confondus) était de 3 jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de 3 jours. La médiane du temps écoulé avant la hausse du taux d’ALAT ou du taux d’ASAT (tous grades confondus) a été de 32 et de 43 jours, respectivement, et la durée médiane de la hausse a été de 20 et de 15 jours, respectivement.

Patients atteints de LAL ou de LMC en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique ayant présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase

Au total, 571 patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) Ph+ en phase chronique (n = 284), en phase accélérée (n = 79) ou en crise blastique (n = 64) et 24 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ qui présentaient une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase ont participé à l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de sujets. La population retenue aux fins d’analyse de l’innocuité comprenait 570 patients (qui ont reçu au moins une dose de BOSULIF).

Au cours des 4 années ou plus de suivi, la majorité (99,5 %) des patients traités par BOSULIF ont éprouvé au moins un effet indésirable. Les plus fréquents (incidence ≥ 30 %) étaient les suivants : diarrhée (81,6 %), nausées (47,0 %), thrombopénie (41,4 %), vomissements (39,1 %), douleur abdominale (38,4 %), éruptions cutanées (32,8 %) et anémie (30,2 %).

Globalement, 77,9 % des patients ont présenté des effets indésirable severe de grade 3 ou 4, et 44,2 % des patients ont éprouvé des effets indésirables graves. Parmi ces derniers, les plus fréquents (> 2 % de l’ensemble des sujets) étaient les suivants : pneumonie (4,9 %), épanchement pleural (4,7 %), fièvre (3,3 %), thrombopénie (2,5 %), dyspnée (2,3 %), évolution de la maladie et diarrhée (2,1 % pour chacun de ces effets).

Globalement, 134 (24 %) des patients ont cessé définitivement le traitement par le bosutinib pour cause d’effets indésirables survenus pendant le traitement. Parmi ceux qui ont mené le plus souvent à l’abandon du traitement (chez ≥ 2 % de l’ensemble des sujets), on compte la thrombopénie (5,3 %) et l’élévation du taux d’ALAT (2,1 %). Globalement, chez 65,3 % des sujets, il a fallu s’abstenir d’administrer au moins une dose à cause d’effets indésirables. Les effets indésirables survenus pendant le traitement qui ont le plus souvent (chez ≥ 4 % des sujets) entraîné l’omission d’une dose étaient la thrombopénie (21,6 %), la diarrhée (11,6 %), les éruptions cutanées (9,8 %), la neutropénie (8,1 %), les vomissements et l’épanchement pleural (6,0 % pour chaque effet), l’élévation du taux d’ALAT (7,0 %), l’élévation du taux d’ASAT (5,1 %) et l’anémie (4,2 %). Globalement, chez 49 % des sujets, il a fallu au moins une fois réduire la dose administrée pour cause d’effets indésirables survenus pendant le traitement. Parmi ces derniers, ceux qui ont le plus souvent entraîné une réduction de la dose de bosutinib étaient la thrombopénie (13,5 %), les éruptions cutanées (5,4 %) et la diarrhée (4,7 %).

Le tableau 3 montre les effets indésirables (toutes causes confondues) très fréquents (survenus à une fréquence ≥ 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 signalés dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité.

Tableau 3. Patients atteints de LMC traités par BOSULIF et pour qui ont été signalés des effets indésirables très fréquents (≥ 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité
 
* PC : phase chronique; PA : phase accélérée; CB : crise blastique.
 
a) Le nombre total de sujets dans la catégorie supérieure ne correspond pas nécessairement à la somme des sujets dans les catégories inférieures, puisqu’un même participant a pu signaler deux effets secondaires ou plus dans la catégorie supérieure. La catégorie de certains termes privilégiés ne suit pas la classification du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
 
Les effets indésirables sont classés selon le MedDRA.
 
La stratification en fonction de la fréquence est décroissante, selon les colonnes « Tous grades » du tableau.
 
La colonne « Grade 3/4 » correspond à la toxicité maximale.
 
« Douleur abdominale » comprend les termes privilégiés suivants : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale.
 
« Anémie » comprend les termes privilégiés suivants : anémie, hémoglobine diminuée.
 
« Douleur thoracique » comprend les termes privilégiés suivants : gêne thoracique, douleur thoracique.
 
« Fatigue » comprend les termes privilégiés suivants : fatigue, malaise.
 
« Leucopénie » comprend les termes privilégiés suivants : leucopénie, globules blancs diminués.
 
« Neutropénie » comprend les termes privilégiés suivants : neutropénie, neutrophiles diminués.
 
« Œdème » comprend les termes privilégiés suivants : œdème du visage, œdème localisé, œdème, œdème périphérique.
 
« Éruption cutanée » comprend les termes privilégiés suivants : éruption cutanée, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse.
 
« Thrombopénie » comprend les termes privilégiés suivants : numération plaquettaire diminuée, thrombopénie.
 
 

LMC EN PC*
Résistance ou intolérance à l’imatinib
n = 284

LMC EN PC*
Résistance ou intolérance à ≥ 2 ITK
n = 119

LMC EN PA*

Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib
n = 79

LMC EN CB*

Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib

n = 64

Système, appareil ou organe

Tous grades
(%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades (%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades (%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Terme privilégié

 

Tout effet indésirable

100

69

100

61

100

82

97

70

Troubles sanguins et lymphatiques

 

Thrombopénie

42

25

38

26

53

44

34

33

Anémie

29

13

20

7

46

33

30

20

Neutropénie

16

10

21

16

19

18

25

23

Leucopénie

13

5

4

< 1

13

6

19

19

Troubles gastro-intestinaux

 

Diarrhée

86

10

83

9

85

4

64

5

Nausées

46

2

48

< 1

46

3

50

2

Douleur abdominale

45

2

36

< 1

34

5

27

8

Vomissement

37

4

38

< 1

44

4

41

3

Effets généraux ou réaction au point d’administration

 

Fièvre

27

1

15

0

35

1

39

3

Fatigue

27

2

23

2

22

5

20

5

Œdème

15

< 1

13

0

14

0

14

2

Asthénie

15

2

8

0

14

1

6

0

Douleur thoracique

8

2

6

0

15

3

8

0

Infections et infestations

 

Infection des voies respiratoires

14

< 1

15

<1

15

0

5

0

Rhinopharyngite

13

0

11

0

9

0

2

0

Grippe

10

< 1

10

0

6

0

0

0

Pneumonie

5

4

4

0

14

11

16

9

Épreuves de laboratoire

 

Hausse du taux d’alanine aminotransférase

22

8

15

6

14

8

6

2

Baisse du taux d’aspartate aminotransférase

20

4

8

3

15

5

6

0

Hausse du taux sanguin de créatinine

9

< 1

13

0

8

1

5

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Appétit diminué

15

< 1

13

< 1

9

0

19

0

Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs

 

Arthralgie

17

1

18

< 1

15

0

13

0

Dorsalgie

13

< 1

12

3

10

1

6

2

Troubles du système nerveux

 

Céphalées

19

0

27

3

15

3

20

6

Étourdissements

9

0

15

0

14

1

13

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Toux

23

0

21

0

30

0

13

0

Dyspnée

12

2

12

2

20

9

19

3

Épanchement pleural

11

3

17

5

13

5

5

3

Troubles cutanés et sous-cutanés

 

Éruption cutanée

37

9

30

4

35

4

31

5

Prurit

10

< 1

17

< 1

8

0

6

0

Le tableau 4 montre les effets indésirables (toutes causes confondues) fréquents (survenus à une fréquence 1 % et < 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 signalés dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité.

Tableau 4. Patients atteints de LMC traités par BOSULIF et pour qui ont été signalés des effets indésirables fréquents (≥ 1 % et < 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité
 
* PC : phase chronique; PA : phase accélérée; CB : crise blastique.
 
Le nombre total de sujets dans la catégorie supérieure ne correspond pas nécessairement à la somme des sujets dans les catégories inférieures, puisqu’un même participant a pu signaler deux effets secondaires ou plus dans la catégorie supérieure. La catégorie de certains termes privilégiés ne suit pas la classification du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
 
Les effets indésirables sont classés selon le MedDRA.
 
La classification des effets indésirables en fonction de la fréquence est basée sur « Tous grades » de la colonne totale.
 
La colonne « Grade 3/4 » correspond à la toxicité maximale.
 
« Hausse du taux d’amylase » comprend les termes privilégiés suivants : hausse du taux d’amylase, hyperamylasémie.
 
« Hausse du taux sanguin de bilirubine » comprend les termes privilégiés suivants : hausse du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie.
 
« Prolongement de l’intervalle QT à l’ECG » comprend les termes privilégiés suivants : prolongement de l’intervalle QT à l’ECG (électrocardiographie), syndrome du QT long.
 
« Hémorragie gastro-intestinale » comprend les termes privilégiés suivants : hémorragie anale, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, rectorragie.
 
« Hépatotoxicité » comprend les termes privilégiés suivants : hépatite toxique, hépatotoxicité, trouble du foie.
 
« Hyperkaliémie » comprend les termes privilégiés suivants : potassium sanguin augmenté, hyperkaliémie.
 
« Hausse du taux de lipase » comprend les termes privilégiés suivants : hyperlipasémie, hausse du taux de lipase.
 
« Pancréatite aiguë » comprend les termes privilégiés suivants : pancréatite, pancréatite aiguë.
 
« Infection des voies respiratoires » comprend les termes privilégiés suivants : infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures.
 

LMC EN PC*
Résistance ou intolérance à l’imatinib
n = 284

LMC EN PC*
Résistance ou intolérance à ≥ 2 ITK
n = 119

LMC EN PA*

Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib
n = 79

LMC EN CB*

Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib

n = 64

Système, appareil ou organe

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Tous grades

(%)

Grade 3/4

(%)

Terme privilégié

 

Tout effet indésirable

100

69

100

61

100

82

97

70

Troubles sanguins et lymphatiques

Neutropénie fébrile

0

0

2

2

1

1

5

3

Troubles cardiaques

Épanchement péricardique

3

1

6

3

6

1

2

0

Péricardite

< 1

0

< 1

< 1

1

1

0

0

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes

1

0

3

0

0

0

0

0

Troubles gastro-intestinaux

Gastrite

4

< 1

3

< 1

4

0

3

2

Hémorragie gastro-intestinale

2

< 1

3

0

1

1

5

3

Pancréatite aiguë

1

1

0

0

3

3

0

0

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Douleur

7

< 1

6

0

8

1

8

3

Troubles hépatobiliaires

Hépatotoxicité

4

1

3

3

0

0

3

0

Fonction hépatique anormale

3

2

2

0

1

0

3

0

Troubles immunitaires

Hypersensibilité médicamenteuse

< 1

< 1

4

2

1

0

2

0

Infections et infestations

Bronchite

6

< 1

5,0

< 1

8

0

0

0

Épreuves de laboratoire

Hausse du taux de lipase

10

7

7

4

8

2,5

5

3

Hausse du taux d’amylase

5

2

5

0

1

0

5

2

Hausse du taux sanguin de créatine phosphokinase

5

2

2

0

4

0

0

0

Hausse du taux sanguin de bilirubine

4

0

2

< 1

3

0

9

8

Hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase

2

< 1

3

< 1

3

0

0

0

Prolongement de l’intervalle QT à l’ECG

1

< 1

0

0

0

0

2

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypophosphatémie

6

2

4

0

6

4

6

3

Hyperkaliémie

3

1

5

< 1

5

1

5

0

Déshydratation

2

0

2

0

4

1

6

0

Troubles des tissus musculosquelettiques et conjonctifs

Myalgie

8

0

4

< 1

9

0

9

2

Troubles du système nerveux

Dysgueusie

2

0

3

0

3

0

2

0

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale

2

< 1

3

2

6

0

2

2

Insuffisance rénale aiguë

2

1

0

0

1

1

5

3

Atteinte rénale

2

< 1

0

0

1

0

0

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hypertension pulmonaire

1

< 1

< 1

0

0

0

0

0

Insuffisance respiratoire

< 1

< 1

0

0

1

1

5

3

Troubles cutanés et sous-cutanés

Acné

4

0

< 1

0

3

0

2

0

Urticaire

2

0

3

< 1

3

0

2

2

Éruption exfoliative

1

0

0

0

1

0

0

0

Éruption iatrogène

< 1

< 1

0

0

3

0

0

0

Dans l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de patients, la médiane du temps écoulé avant la survenue d’une diarrhée (tous grades confondus) était de 2 jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de 2 jours. À la lumière des manifestations indésirables signalées, on a établi que la médiane du temps écoulé avant une hausse du taux d’ALAT et du taux d’ASAT (tous grades confondus) était de 29 et de 30 jours, respectivement, et la durée médiane de la hausse, de 18 jours, dans un cas comme dans l’autre.

Résultats de l’ECG

Dans l’étude clinique de phase I/II, 1 patient (0,2 %) a présenté des intervalles QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) de plus de 500 ms. Sept patients (1,2 %) ont présenté un allongement de QTcF de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients ayant dès le départ une maladie cardiovasculaire d’importance ou non maîtrisée, notamment un allongement de QT, ont été exclus des essais cliniques en vertu des critères du protocole.

Dans l’étude de phase III portant sur des patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique et traités avec une dose de 400 mg, 1 patient du groupe bosutinib a présenté un intervalle QTcF (intervalle QT corrigé avec la méthode Fridericia) de plus de 500 ms, comparativement à 0 patient dans le groupe imatinib.

Dans une étude de phase III portant sur des patients venant de recevoir un diagnostic de LMC Ph+ en phase chronique et traités avec une dose de 500 mg, 2 patients du groupe BOSULIF (0,8 %) ont présenté un intervalle QTcF de plus de 500 ms. Les patients ayant une maladie cardiovasculaire d’importance ou non maîtrisée, notamment un allongement de l’intervalle QT, avaient été exclus de cette étude. Dans cette population à l’étude, BOSULIF a été associé à des diminutions statistiquement significatives de la fréquence cardiaque de l’ordre d’environ 4 battements par minute par comparaison aux valeurs initiales, après 2 et 3 mois de traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables présentés au tableau 5 ont été signalés chez des patients qui ont participé à l’une ou l’autre des études cliniques portant sur BOSULIF. Ils représentent le résultat d’une évaluation des données relatives aux effets indésirables recueillies auprès de 1521 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, de LMC ayant présenté une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur, d’une autre forme de leucémie Ph+ ou de tumeurs solides malignes à un stade avancé qui ont reçu au moins une dose de BOSULIF en monothérapie. Ces effets indésirables sont présentés par appareil, système ou organe et par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 % et < 1 %), rares (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rares (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 5 Effets indésirables signalés durant le traitement par BOSULIF Données d’innocuité groupées (patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée, de LMC ayant présenté une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur, d’une autre forme de leucémie Ph+ ou de tumeurs solides malignes à un stade avancé; N = 1521)
 
Note : les termes privilégiés indiqués entre parenthèses ont été regroupés afin que la fréquence soit plus précise.
Infections et infestations
Très fréquentsinfection des voies respiratoires (y compris infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires), rhinopharyngite
Fréquentspneumonie (y compris pneumonie, pneumonie atypique), grippe, bronchite
Troubles sanguins et lymphatiques
Très fréquentsthrombopénie (y compris baisse de la numération plaquettaire), anémie (y compris baisse du taux d’hémoglobine), neutropénie (y compris baisse du nombre de neutrophiles)
Fréquentsleucopénie (y compris baisse du nombre de globules blancs)
Peu fréquentsneutropénie fébrile, granulopénie
Troubles du système immunitaire
Peu fréquentschoc anaphylactique, hypersensibilité au médicament
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquentsdiminution de l’appétit
Fréquentshyperkaliémie (y compris hausse du taux sanguin de potassium), hypophosphatémie, (y compris baisse du taux sanguin de phosphore), déshydratation
Troubles du système nerveux
Très fréquentscéphalées, étourdissements
Fréquentsdysgueusie
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
Fréquentsacouphènes
Troubles cardiaques
Fréquentsépanchement péricardique
Peu fréquentspéricardite
Troubles vasculaires
Fréquentshypertension (y compris hausse de la tension artérielle, hausse de la tension artérielle systolique, hypertension essentielle et crise hypertensive)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquentsdyspnée
Fréquentsépanchement pleural
Peu fréquentsœdème pulmonaire aigu, insuffisance respiratoire, hypertension pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquentsdiarrhée, vomissements, douleur abdominale (y compris douleurs dans la partie supérieure ou inférieure de l’abdomen, gêne abdominale, sensibilité abdominale, douleur gastro-intestinale), nausées
Fréquentsgastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie digestive haute, hémorragie digestive basse, hémorragie rectale)
Peu fréquentspancréatite aiguë
Troubles hépatobiliaires
Fréquentshépatotoxicité (y compris hépatite toxique, hépatite cytolytique, trouble hépatique), dysfonctionnement hépatique (y compris résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique, hausse des résultats aux épreuves de la fonction hépatique, hausse du taux de transaminases)
Peu fréquentslésion hépatique (y compris lésion hépatique d’origine médicamenteuse)
Troubles cutanés et sous-cutanés
Très fréquentséruption cutanée (y compris éruption maculopapulaire, éruption pruritique, éruption généralisée, éruption papulaire, éruption maculeuse)
Fréquentsurticaire, prurit, acné
Peu fréquentsérythème polymorphe, éruption exfoliative, éruption iatrogène
Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs
Très fréquentsarthralgie, dorsalgie
Fréquentsmyalgie
Troubles rénaux et urinaires
Fréquentsinsuffisance rénale aiguë, lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, dysfonctionnement rénal
Effets généraux ou réaction au point d’administration
Très fréquentsfatigue (y compris malaise), fièvre, œdème (y compris œdème de la face, œdème localisé, œdème périphérique), asthénie
Fréquentsdouleur thoracique (y compris malaise à la poitrine), douleur
Épreuves de laboratoire
Très fréquentshausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de lipase (y compris hyperlipasémie)
Fréquentshausse du taux sanguin d’amylase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, hausse du taux sanguin de créatine kinase, hausse de la bilirubinémie (y compris hyperbilirubinémie), allongement de QT visible à l’ECG (y compris syndrome du QT long, tachycardie ventriculaire), hausse de la créatininémie

Le tableau 6 dresse la liste de toutes les manifestations indésirables survenues en cours de traitement pendant les études cliniques sur BOSULIF (données groupées), quelles qu’en soient la cause et la fréquence.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau 6 dresse la liste des anomalies sévères ou d’importance clinique dans les résultats d’analyses hématologiques ou biochimiques chez la population de patients ayant reçu au moins une dose de BOSULIF dans l’étude de phase I/II.

Tableau 6. Pourcentage de patients ayant présenté des anomalies de grade 3 ou 4 potentiellement sévères ou d’importance clinique dans les résultats d’analyses de laboratoire lors de l’étude clinique de phase I/II
*
PC : phase chronique; PA : phase accélérée; CB : crise blastique
 LMC en PC*
Résistance ou intolérance à l’imatinib
n = 284
0LMC en PC*
Résistance ou intolérance à ≥ 2 ITK
n = 119

LMC en PA*, LMC en CB*

Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib
n = 143
Paramètres hématologiques%%%
Numération plaquettaire
< 50 × 109/L
262657
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles < 1 × 109/L151838
Faible taux d’hémoglobine < 80 g/L14838
Paramètres biochimiques   
ALAT > 5,0 × LSN1286
ASAT > 5,0 × LSN533
Lipasémie > 2 × LSN1286
Phosphorémie (faible) < 0,6 mmol/L937
Bilirubinémie totale (élevée) > 3 × LSN023

Le tableau 7 dresse la liste des anomalies potentiellement sévères ou d’importance clinique dans les résultats d’analyses hématologiques ou biochimiques dans la population de patients ayant reçu au moins une dose de BOSULIF dans l’étude de phase III.

Tableau 7. Pourcentage de patients ayant présenté des anomalies de grade 3 ou 4 potentiellement sévères ou d’importance clinique dans les résultats d’analyses de laboratoire lors de l’étude clinique de phase III
 

Bosutinib à 400 mg
LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

N = 268
Paramètres hématologiques%
Numération plaquettaire < 50 X 109/L14
Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles < 1 X 109/L9
Taux d’hémoglobine (faible) < 80 g/L7
Paramètres biochimiques
ALAT > 5,0 x LSN23
ASAT > 5,0 x LSN12
Lipasémie > 2 x LSN13
Phosphorémie (faible) < 0,6 mmol/L4,5
Bilirubinémie totale (élevée) > 3 x LSN1

Le tableau 8 présente la variation médiane (IC à 90 %) du taux de filtration glomérulaire estimé au fil du temps chez les patients pour qui le taux de créatininémie était connu au début de l’étude de phase I/II (voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 8. Variation du TFGe au fil du temps en cours de traitement par rapport aux valeurs initiales chez les patients de l’étude de phase I/II

Moment de l’évaluation

(mois)

Total

(N = 569)

Variation médiane du

TFGe (mL/min/1,73 m2)

(IC à 90 %)

Début de l’étude

569

s.o.

3

429

−5,29 (−6,26, −4,02)

12

290

−7,55 (−8,29, −4,89)

24

210

−8,54 (−10,07, −6,55)

36

185

−10,92 (−12,92, −8,62)

48

167

−10,51 (−13,57, −9,20)

Le tableau 9 présente la variation médiane (IC à 90 %) du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) au fil du temps chez les patients pour qui le taux de créatininémie était connu au début de l’étude de phase III (voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 9. Variation du TFGe au fil du temps en cours de traitement par rapport aux valeurs initiales chez les patients de l’étude de phase III

Moment de l’évaluation

(mois)

Total

(N = 268)

Variation médiane du

TFGe (mL/min/1,73 m2)

(IC à 95 %)

Début de l’étude

267

s.o.

3

247

−4,9 (−6,9, −2,4)

12

216

−11,1 (−12,9, −9,2)

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