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BOSULIF (bosutinib)

Renseignements Pour Le Professionnel De La Santé

L’emploi de BOSULIF (comprimés de bosutinib), qui est indiqué dans
  • le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l’imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n’est pas indiqué d’un point de vue clinique,
a reçu un avis de conformité conditionnel dans l’attente des résultats d’études permettant d’attester ses bienfaits cliniques. Les patients doivent être avisés de la nature de l’autorisation.

Renseignements Sommaires Sur Le Produit

Voie d’administrationPrésentation et teneurExcipients d’importance clinique
OraleComprimés à 100 mg et à 500 mgEnrobage : oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge

Comprimé :
Voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.

Indications Et Usage Clinique

BOSULIF* (bosutinib) est indiqué dans le traitement des adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui ont présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable par un inhibiteur de tyrosine kinase et pour qui un traitement subséquent par l’imatinib, le nilotinib ou le dasatinib n’est pas indiqué d’un point de vue clinique.

L’autorisation de commercialisation conditionnelle se fonde sur les taux de réponse cytogénétique et hématologique obtenus dans une étude de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de patients. L’avantage sur le plan de la survie globale n’a pas été démontré.

BOSULIF doit être prescrit par un professionnel de la santé qualifié qui a de l’expérience dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et l’administration d’antinéoplasiques.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence d’ordre pharmacocinétique liée à l’âge n’a été observée chez les personnes âgées.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Contre-Indications

Ne pas utiliser BOSULIF (bosutinib) chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du produit ou du contenant. Des cas d’hypersensibilité au médicament de grade 3 ou 4 ont été signalés chez des patients traités par BOSULIF. Deux cas (moins de 0,2 %) de choc anaphylactique de grade 4 lié au médicament ont été rapportés chez des patients traités par BOSULIF (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Pour obtenir la liste complète des composants du produit, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Ne pas utiliser BOSULIF chez les patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou dont l’intervalle QT demeure supérieur à 480 ms (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Ne pas utiliser BOSULIF en présence d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie non corrigées (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Ne pas utiliser BOSULIF chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique. Un risque plus élevé d’allongement de QT a été associé à une baisse de la fonction hépatique (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Autres considérations).

Mises En Garde Et Précautions

Mises en garde et précautions importantes
  • Interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs de la CYP3A4. L’emploi concomitant d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A4 doit être évité pendant le traitement par BOSULIF (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
  • Toxicité gastro-intestinale, y compris diarrhée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Hépatotoxicité, y compris des cas répondant à la loi de Hy (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Insuffisance cardiaque, y compris des cas mortels (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Rétention hydrique, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire et épanchement péricardique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Hémorragies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).
  • Allongement de l’intervalle QT (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Généralités

Inhibiteurs de la CYP3A

L’exposition au bosutinib peut être accrue lorsque celui-ci est administré avec des inhibiteurs de la CYP3A. Éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants ou modérés de la CYP3A (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves).

Inducteurs de la CYP3A

L’exposition au bosutinib diminue lorsque celui-ci est administré avec des inducteurs de la CYP3A. Éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Carcinogenèse et mutagenèse

Des cas de second cancer primitif ont été signalés lors d’essais cliniques sur BOSULIF menés chez l’humain (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, dans l’ensemble, aucune augmentation pertinente du nombre de lésions néoplasiques associées au bosutinib n’a été mise en évidence. D’après les résultats d’études non cliniques, le bosutinib n’avait pas d’effet génotoxique ni mutagène (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Les patients présentant une cardiopathie d’importance ou non maîtrisée (p. ex., infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive ou angine instable) ont été exclus des essais cliniques.

Allongement de QT

Dans l’étude clinique de phase I/II, 1 patient (0,2 %) a présenté des intervalles QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) de plus de 500 ms. Six (1,1 %) patients ont présenté un allongement de QTcF de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients ayant dès le départ une maladie cardiovasculaire d’importance ou non maîtrisée, notamment un allongement de l’intervalle QT, ont été exclus des essais cliniques en vertu des critères du protocole (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Dans l’étude de phase III portant sur des patients qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC Ph+ en phase chronique, deux patients du groupe BOSULIF (0,8 %) ont présenté un intervalle QTcF de plus de 500 ms. Dans la population à l’étude, BOSULIF a été associé à des diminutions d’importance clinique de la fréquence cardiaque, de l’ordre d’environ 4 battements par minute, après 2 et 3 mois de traitement (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

BOSULIF doit être administré avec prudence aux patients qui ont des antécédents d’allongement de QTc, qui y sont prédisposés, ou qui présentent une cardiopathie d’importance ou non maîtrisée, notamment ceux qui ont récemment fait un infarctus du myocarde, qui sont atteints d’insuffisance cardiaque congestive, d’angine instable ou de bradycardie d’importance clinique, ou qui prennent des médicaments ayant la réputation de prolonger l’intervalle QT (p. ex., des antiarythmiques ou d’autres substances qui peuvent prolonger l’intervalle QT; voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament). La présence d’une hypokaliémie et d’une hypomagnésémie peut accroître davantage cet effet.

Il est conseillé de surveiller l’apparition d’un effet sur l’intervalle QTc et de faire un ECG avant d’amorcer un traitement par BOSULIF, de même qu’au besoin, en fonction du tableau clinique. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant d’entreprendre le traitement par BOSULIF, et les taux de potassium et de magnésium doivent être mesurés périodiquement pendant le traitement (voir CONTRE-INDICATIONS).

Les patients atteints d’insuffisance hépatique qui font l’objet d’un traitement par BOSULIF sont plus susceptibles de présenter un allongement de QT (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Toxicité cardiaque

Des manifestations indésirables cardiaques ont été rapportées en cours de traitement par 10,2 % des patients ayant pris part à l’étude de phase I/II, 3,5 % des patients ayant signalé des effets indésirables de grade 3 ou 4. La fibrillation auriculaire (2,1 %; de grade 3 ou 4 chez 0,9 % des patients), l’insuffisance cardiaque congestive (1,8 %) et la tachycardie (1,8 %) ont été les manifestations indésirables cardiaques les plus fréquentes. Les manifestations suivantes ont aussi été signalées : infarctus du myocarde aigu, insuffisance cardiaque et coronaropathie (de grade 3 ou 4, chez 0,5 % des patients dans chaque cas), sténose d’une artère coronaire (0,4 %), dysfonctionnement ventriculaire gauche (0,4 %) et œdème pulmonaire (0,2 %). Dans l’étude de phase III, 3,6 % des patients du groupe BOSULIF ont éprouvé des manifestations cardiaques (de grade 3 ou 4 dans 0,8 % des cas), comparativement à 1,6 % des patients du groupe imatinib (aucune manifestation de grade 3 ou 4).

La prudence s’impose chez les patients qui ont des antécédents de troubles cardiaques pertinents ou qui y sont prédisposés (notamment, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine instable ou bradycardie d’importance clinique).

Rétention hydrique

Le traitement par BOSULIF a été associé à une rétention hydrique (épanchement péricardique, épanchement pleural, œdème pulmonaire ou œdème périphérique).

Dans l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de 570 patients atteints de leucémie Ph+ préalablement traitée, une rétention hydrique grave (de grade 3 ou 4) s’est produite chez 18 patients (3,2 % des sujets). Seize (16) patients ont eu un épanchement de grade 3 ou 4 (pleural chez 13 patients [2,3 %] et péricardique chez 3 autres [0,5 %]). Dans l’étude de phase III, 3 patients (1,2 %) ont fait un œdème pulmonaire aigu ou œdème pulmonaire (tous grades confondus) dans le contexte d’un épanchement pleural ou péricardique.

Les patients doivent être pesés régulièrement, faire l’objet d’une surveillance visant à déceler l’apparition de signes et de symptômes d’une rétention hydrique, et recevoir les soins standards, comme des diurétiques. La prise en charge de ces manifestations peut également comprendre l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Appareil digestif

Diarrhée et vomissements

BOSULIF doit être administré avec prudence aux patients qui présentent des troubles gastro-intestinaux d’importance clinique ou qui ont récemment éprouvé de tels troubles, et seulement après une évaluation rigoureuse des risques et des avantages liés au traitement, car les patients aux prises avec ce type de troubles (p. ex., diarrhée ou vomissements graves) ont été exclus des études cliniques sur la LMC. Le traitement par BOSULIF a été associé à des manifestations de diarrhées et de vomissements. Dans l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de patients, la médiane du temps écoulé avant la survenue d’une diarrhée (tous grades confondus) était de 2 jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de 2 jours. Quatre-vingt-un pour cent (81 %) des patients traités par BOSULIF ont éprouvé des diarrhées (de grade 3 ou 4 chez 8,1 % des sujets).

Chez les patients venant de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique, un taux plus élevé de vomissements d’origine médicamenteuse a été signalé dans le groupe BOSULIF (31,5 %) que dans le groupe imatinib (13,5 %). Le taux de diarrhées d’origine médicamenteuse a aussi été plus élevé dans le groupe BOSULIF (65,7 %) que dans le groupe imatinib (17,9 %). Parmi les patients sous bosutinib ayant fait état de diarrhées survenues en cours de traitement, 45,8 % ont présenté un épisode qui a duré plus de 28 jours consécutifs. Les patients aux prises avec de tels effets indésirables doivent recevoir les soins standards, notamment des antidiarrhéiques ou une réhydratation. Comme certains antiémétiques et antidiarrhéiques sont associés à un risque d’allongement de l'intervalle QT pouvant donner lieu à des torsades de pointes, l’administration concomitante de ces agents devrait être évaluée avec soin. La prise en charge de ces manifestations peut également comprendre l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Système sanguin

Dépression médullaire

Le traitement par BOSULIF est associé à des cas de dépression médullaire (anémie, neutropénie et thrombopénie). Durant le premier mois de traitement par BOSULIF, un hémogramme (y compris une numération plaquettaire) doit être réalisé toutes les semaines chez les patients atteints de leucémie Ph+, puis mensuellement par la suite ou à la fréquence qui convient selon le tableau clinique. La prise en charge de la dépression médullaire peut comprendre l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).

Hémorragies

Dans la population ayant pris part à l’étude de phase I/II, les manifestations hémorragiques survenant pendant le traitement, tous grades confondus, ont été fréquentes; elles ont été signalées chez 9,6 % des patients. Ces manifestations comprenaient des ulcères duodénaux hémorragiques, des hémorragies oculaires, des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies opératoires, des hémorragies péricardiques, des hémorragies rectales, des hémorragies rétropéritonéales, des hémorragies sous-arachnoïdiennes, des hémorragies vaginales et des hémorragies cérébrales.

Les patients ayant un dysfonctionnement de certains facteurs de coagulation ou une faible numération plaquettaire doivent faire l’objet d’une surveillance étroite durant le traitement par BOSULIF.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Hépatotoxicité

Le traitement par le bosutinib est associé à une hausse des transaminases sériques (ALAT, ASAT).

Chez les 570 patients composant la population retenue aux fins d’analyse de l’innocuité, la fréquence des hausses du taux d’ALAT, tous grades confondus, a été de 17 % (au plus de grade 3 ou 4 dans 6 % des cas), et celle des hausses du taux d’ASAT, tous grades confondus, de 14 % (au plus de grade 3 ou 4 dans 3 % des cas). La plupart des hausses des taux de transaminases ont été observées au début du traitement : dans plus de 80 % des cas, la première manifestation est survenue au cours des 3 premiers mois du traitement, quel qu’en soit le grade. La médiane du temps écoulé avant la hausse du taux d’ALAT ou du taux d’ASAT a été de 29 et de 30 jours, respectivement, et la durée médiane de la hausse a été de 18 jours dans les deux cas.

Un cas de lésion hépatique d’origine médicamenteuse répondant à la loi de Hy (définie par une augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT à ≥ 3 fois la LSN, de même qu’un taux de bilirubine totale à > 2 fois la LSN et un taux de phosphatase alcaline à < 2 fois la LSN) s’est produit lors d’un essai portant sur l’administration de BOSULIF en association avec le létrozole. Le patient s’est pleinement rétabli après l’arrêt de BOSULIF.

Les taux d’enzymes hépatiques des patients sous BOSULIF devraient être vérifiés mensuellement pendant les trois premiers mois du traitement, ou à la fréquence qui convient selon le tableau clinique. La prise en charge de la hausse du taux de transaminases peut nécessiter l’interruption temporaire du traitement par BOSULIF, une réduction de la dose ou encore l’arrêt de BOSULIF (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Insuffisance hépatique et EFFETS INDÉSIRABLES).

Hausse de l’amylase et de la lipase sériques et pancréatite

Des hausses des taux d’amylase et de lipase sériques (3 %) de grade 3 ou 4 ainsi que des cas de pancréatite aiguë ont été associés au traitement par BOSULIF. La prudence s’impose chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite. Si l’augmentation du taux de lipase sérique s’accompagne de symptômes abdominaux, l’administration du bosutinib doit être interrompue, et les mesures diagnostiques nécessaires doivent être prises afin d’exclure la présence d’une pancréatite (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Posologie recommandée et réglage posologique).

Infections

Des infections, notamment des cas d’infection fongique des voies respiratoires, de rhinopharyngite, de pneumonie fongique, de sepsie à Pseudomonas, de bactériémie, d’infection urinaire et d’infection gastro-intestinale, sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par BOSULIF qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC en phase chronique (40,7 %) que chez ceux traités par l’imatinib (31,1 %). En outre, 0,5 % des patients qui ont pris part à l’étude de phase I/II ont présenté une cellulite de grade 3 ou 4. BOSULIF peut prédisposer les patients immunodéprimés ou les patients âgés aux infections d’origine bactérienne, fongique, virale ou protozoaire.

Système immunitaire

Des cas d’hypogammaglobulinémie ont été signalés lors de l’étude clinique de phase I/II. Les patients qui présentent un état d’immunodéficience ou des facteurs de risque d’immunosuppression, par exemple ceux infectés par le VIH, atteints du sida ou qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler tout signe d’immunotoxicité. Une vascularite leucocytoclasique est survenue chez 1 patient (0,3 % des sujets; voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Réactivation du virus de l’hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été signalés chez des porteurs chroniques de ce virus qui recevaient d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase inhibant l’activité de l’oncoprotéine Bcr-Abl. Certains de ces cas se sont soldés par une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante ayant nécessité une greffe de foie ou causé la mort.

Un test de dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être envisagé chez tout patient qui commence un traitement par BOSULIF. Les patients qui prennent actuellement BOSULIF doivent subir une évaluation de base pour détecter une infection par le VHB si elle est cliniquement indiquée afin de repérer les porteurs chroniques du virus. La consultation d’experts des maladies du foie et du traitement de l’hépatite B est indiquée en cas de résultat positif au test de dépistage du VHB (y compris lorsque la maladie est active) et au test de dépistage d’une infection par le VHB en cours de traitement. Une surveillance étroite des signes et des symptômes d’infection active par le VHB est recommandée tout au long du traitement et durant plusieurs mois après la fin de ce dernier chez les porteurs du VHB qui doivent recevoir BOSULIF.

Hypersensibilité

Des cas d’urticaire, de choc anaphylactique entraînant une hospitalisation et d’hypersensibilité de grade 3 ou 4 ont été rapportés pendant le traitement par BOSULIF. Les excipients présents dans la préparation de BOSULIF pourraient être à l’origine de réactions d’hypersensibilité (polyéthylèneglycol 3350, poloxamère 188, povidone ou autres excipients; voir CONTRE-INDICATIONS).

Fonction sexuelle et reproduction

Fertilité

Aucune étude n’a été réalisée chez des hommes en vue d’évaluer l’effet de BOSULIF sur la fécondité masculine et la spermatogenèse. Des études chez le rat ont montré une légère diminution de la fertilité des mâles traités par le bosutinib. Chez les rates, on a observé une augmentation du nombre de résorptions embryonnaires et une diminution du nombre d’implantations et d’embryons viables. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur la capacité de reproduction des mâles et des femelles n’a été observé a entraîné une exposition correspondant respectivement à 0,5 fois et à 0,2 fois l’exposition chez l’humain en fonction d’une dose clinique de 500 mg (d’après l’ASC du bosutinib libre pour chaque espèce). BOSULIF pourrait nuire à la fonction reproductrice et à la fécondité chez l’humain. Les médecins doivent conseiller les patients des deux sexes en conséquence (voir Populations particulières, Hommes et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer (c.-à-d. les femmes qui ont leurs règles, celles qui n’ont plus de règles depuis un traitement antérieur, ou encore celles qui sont en périménopause) doivent être informées d’utiliser un moyen de contraception très efficace pendant leur traitement par BOSULIF. En cas de grossesse survenant au cours du traitement, la prise de BOSULIF doit être interrompue, et la patiente doit être adressée à un obstétricien/gynécologue expérimenté en matière de toxicité fœtale qui procédera à une évaluation plus approfondie et la conseillera.

Syndrome de lyse tumorale

Dans l’étude de phase I/II, on a dénombré 4 cas (0,7 % des patients) de syndrome de lyse tumorale, dont 2 de grade 3 ou 4. Il faut surveiller de près la fonction rénale durant le traitement et veiller à maintenir une bonne hydratation si on juge qu’il existe un risque important de syndrome de lyse tumorale.

Appareil locomoteur

Modifications de la densité osseuse

Dans l’étude de phase I/II, la fréquence des fractures (notamment des vertèbres cervicales, du rachis, de la clavicule, des os du visage, du pied ou de la main, de l’humérus, des côtes, des dents ou d’un membre supérieur) s’est établie à 1,8 %, les fractures d’une dent ayant été les plus courantes (0,4 %). Une fracture des côtes et une fracture de l’humérus de grade 3 ou 4 ont été signalées chez 0,2 % des sujets chacune (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Dans l’étude de phase III, la fréquence des fractures a été de 1,2 % dans le groupe BOSULIF et de 0,4 % dans le groupe imatinib. Par ailleurs, des cas d’hypophosphatémie ont été signalés chez des patients traités par BOSULIF.

Les patients sous BOSULIF qui présentent des troubles endocriniens (p. ex., hyperparathyroïdie) et une ostéoporose grave pourraient être davantage exposés aux conséquences d’anomalies de la minéralisation osseuse, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler l’apparition d’anomalies osseuses et minérales, notamment en ce qui concerne la densité osseuse (voir Surveillance et épreuves de laboratoire).

Fonction rénale et appareil urinaire

Une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée au fil du temps chez des patients atteints de LMC qui recevaient BOSULIF (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques). La diminution du TFGe, évaluée au même moment chez tous les patients, semblait plus importante chez ceux dont la leucémie était un stade avancé. Lors des analyses d’urine ponctuelles réalisées durant le traitement, des protéines ou des traces de protéines ont été décelées chez plus de la moitié (55 %) des patients, comparativement à 21 % des patients au début de l’étude. En tout, 35 cas d’effets indésirables touchant les reins (insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale chronique et dysfonctionnement rénal) sont survenus chez 29 patients (5 %) de l’étude. Parmi ces patients, 7 ont cessé le traitement par BOSULIF en raison d’un effet indésirable lié au dysfonctionnement rénal et 2 d’entre eux ont dû subir une hémodialyse. Compte tenu des données cliniques limitées, on ignore si la diminution du TFGe est réversible après une réduction de la dose, l’interruption du traitement ou l’arrêt définitif de ce dernier.

Il faut évaluer la fonction rénale avant et durant le traitement par BOSULIF, en portant une attention particulière aux patients présentant une atteinte rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal (voir Populations particulières, Insuffisance rénale, ci-dessous).

Appareil respiratoire

Durant les études cliniques, 2,3 % des patients traités par BOSULIF ont fait état de troubles respiratoires (notamment dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu, hypertension pulmonaire, pneumonite et pneumopathie interstitielle).

Peau

On a signalé de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson après la commercialisation de BOSULIF. Cesser le traitement par BOSULIF si la présence de ce trouble est soupçonnée.

Populations particulières

Femmes enceintes : BOSULIF est tératogène et est excrété dans le lait maternel. Étant donné son mode d’action et les résultats des études sur la toxicité embryofœtale chez la lapine, BOSULIF peut être dangereux pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte (voir TOXICOLOGIE). BOSULIF n’a fait l’objet d’aucune étude comparative adéquate chez la femme enceinte. Si BOSULIF est utilisé durant la grossesse, la patiente doit être informée des risques graves auxquels pourrait être exposé le fœtus.

Femmes qui allaitent : D’après les résultats d’une étude menée chez l’animal, l’élément radioactif lié au bosutinib est excrété dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’un risque possible pour l’enfant allaité ne peut être exclu, les femmes traitées par BOSULIF doivent s’abstenir d’allaiter durant le traitement ou de fournir du lait maternel à leur nourrisson (voir TOXICOLOGIE).

Hommes : Comme il existe un risque possible pour le fœtus s’il est exposé à BOSULIF par l’entremise du sperme d’un patient traité par cet agent, les médecins doivent recommander à leurs patients de sexe masculin d’utiliser une méthode contraceptive très efficace (y compris le port du condom) lors de toutes relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer, et ce, même s’ils ont subi avec succès une vasectomie. Le moyen de contraception doit être utilisé alors que le patient reçoit le traitement par BOSULIF, pendant une interruption du traitement et au moins 4 semaines après l’arrêt de ce dernier. Les médecins doivent aviser leurs patients de sexe masculin d’informer leurs partenaires sexuelles (en âge de procréer) qu’ils font l’objet d’un traitement par BOSULIF et que l’exposition du fœtus à leur sperme comporte un risque (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence d’ordre pharmacocinétique liée à l’âge n’a été observée chez les personnes âgées. Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’une étude sur l’insuffisance rénale, l’exposition au bosutinib a été plus importante chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou grave. Il est recommandé d’administrer une dose initiale plus faible dans les cas d’insuffisance rénale modérée ou grave (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Insuffisance rénale et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale). L’efficacité et l’innocuité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez ces patients, étant donné que les patients qui présentaient un ralentissement de la fonction rénale (créatininémie > 1,5 fois la LSN) ont été exclus de l’étude de phase I/II et de celle de phase III sur la LMC. Chez ces patients, BOSULIF ne doit être administré que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques. La fonction rénale doit être évaluée avant le traitement, puis surveillée étroitement durant ce dernier (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et appareil urinaire).

L’hypertension a été signalée fréquemment (5,0 %) chez les patients traités par BOSULIF (voir EFFETS INDÉSIRABLES). Les patients atteints d’insuffisance rénale recevant un traitement par BOSULIF étaient plus à risque de développer une hypertension. La fréquence de l’hypertension était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale que chez les patients qui n’en étaient pas atteints (13,6 % comparativement à 5,8 %, respectivement).

Insuffisance hépatique : Le bosutinib est principalement métabolisé dans le foie. Les patients dont les taux d’ALAT ou d’ASAT étaient > 2,5 fois la LSN (ou > 5 fois, si la maladie était en cause) ou dont la bilirubinémie était > 1,5 fois la LSN ont été exclus des études cliniques. BOSULIF ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique.

Un risque plus élevé d’allongement de QT a été constaté chez les patients dont la fonction hépatique était diminuée. Dans une étude comportant l’administration d’une dose unique de bosutinib par voie orale, des concentrations plasmatiques plus élevées du médicament associées à une clairance plus lente ont été signalées chez des patients qui n’étaient pas atteints de LMC, mais qui présentaient une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave (selon la classification de Child-Pugh) au début de l’étude, comparativement aux volontaires sains auxquels ils avaient été appariés. Un allongement de QTc a été observé pendant le traitement chez 50 % des patients présentant une insuffisance hépatique (y compris les 6 patients atteints d’insuffisance hépatique grave) par rapport à 11 % des volontaires sains; la fréquence, l’ampleur et la durée de l’allongement de QTc semblaient augmenter en fonction de la gravité de l’insuffisance hépatique au début de l’étude (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques, et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Le risque d’allongement de QT est plus élevé chez les patients qui présentent un déclin de la fonction hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Sensibilité/intolérance : Deux cas (moins de 0,2 % des patients) de choc anaphylactique de grade 4 lié au médicament ont été rapportés chez des patients traités par BOSULIF (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Une vascularite leucocytoclasique est survenue chez 1 patient (0,3 %). Le risque est plus élevé chez les patients qui présentent une hypersensibilité aux excipients de la préparation de BOSULIF, notamment le polyéthylèneglycol 3350, le poloxamère 188 ou la povidone.

Troubles plaquettaires/de la coagulation : Les patients traités par BOSULIF qui ont des troubles plaquettaires/de la coagulation pourraient être plus vulnérables aux hémorragies.

Lipasémie/pancréatite : Une augmentation des taux de lipase et d’amylase ainsi que des cas de pancréatite aiguë ont été signalés chez des patients traités par BOSULIF. Comme le risque peut être plus élevé chez les patients qui ont des antécédents de pancréatite, la prudence s’impose chez cette population. Si l’augmentation du taux de lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, l’administration de BOSULIF doit être interrompue, et les mesures diagnostiques nécessaires doivent être prises afin d’exclure la possibilité d’une pancréatite.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Durant le premier mois de traitement par BOSULIF, un hémogramme (y compris une numération plaquettaire) doit être réalisé toutes les semaines chez les patients atteints de leucémie Ph+, puis mensuellement par la suite ou à la fréquence qui convient selon le tableau clinique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système sanguin).

Des épreuves d’évaluation de la fonction hépatique (notamment le dosage de la bilirubine totale) et de la fonction rénale doivent être effectuées au début du traitement et mensuellement pendant les trois premiers mois du traitement, puis périodiquement par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique).

Les taux sériques d’électrolytes (dont le phosphore), de calcium et de magnésium, de même que de lipase/d’amylase doivent être mesurés au début du traitement par BOSULIF, puis fréquemment par la suite et au besoin si cela est indiqué d’un point de vue clinique. Les patients qui présentent des troubles endocriniens (p. ex., hyperparathyroïdie) ou une ostéoporose grave doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler l’apparition d’anomalies osseuses et minérales, notamment en ce qui concerne la densité osseuse (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Il faut évaluer la fonction rénale avant et durant le traitement par BOSULIF, en portant une attention particulière aux patients présentant une atteinte rénale ou des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal.

Il faut veiller à maintenir une bonne hydratation si on juge qu’il existe un risque important de syndrome de lyse tumorale.

Les patients doivent être pesés régulièrement, faire l’objet d’une surveillance visant à déceler l’apparition de signes et de symptômes d’une rétention hydrique, et recevoir les soins standards (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rétention hydrique).

Il est conseillé de surveiller l’apparition d’un effet sur l’intervalle QTc et de faire un ECG avant d’amorcer un traitement par BOSULIF, de même qu’au besoin, en fonction du tableau clinique. L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie doivent être maîtrisées avant d’entreprendre le traitement par BOSULIF, et les taux de potassium et de magnésium doivent être mesurés périodiquement pendant le traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Allongement de QT).

Effets Indésirables

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les données d’innocuité fournies dans cette section proviennent d’une évaluation des effets indésirables observés chez 1119 patients atteints de LMC Ph+, d’une autre forme de leucémie Ph+ ou de tumeurs solides malignes à un stade avancé qui ont reçu au moins une dose de BOSULIF par voie orale en monothérapie.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets indésirables observés ne reflètent pas nécessairement la réalité; il ne faut pas non plus les comparer aux taux observés durant les essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour reconnaître les manifestations indésirables liées aux médicaments et pour avoir une estimation des taux.

Patients atteints de LAL ou de LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique ayant présenté une résistance ou une intolérance à un traitement préalable, dont l’imatinib

Au total, 571 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ ou de leucémie myéloïde chronique (LMC) Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique qui présentaient une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur ont participé à l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de sujets. La population retenue aux fins d’analyse de l’innocuité comprenait 570 patients (qui ont reçu au moins une dose de BOSULIF). La médiane de la durée du traitement par BOSULIF chez les 288 patients de cette population atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui présentaient une résistance ou une intolérance à l’imatinib a été de 22 mois, et la dose médiane a été de 484 mg/jour. On a dénombré 118 patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui présentaient une résistance ou une intolérance à ≥ 2 inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), dont l’imatinib, le dasatinib ou le nilotinib. La médiane de la durée du traitement par BOSULIF chez ces patients a été de 8 mois, et la dose médiane, de 478 mg/jour. Par ailleurs, 164 patients atteints de LAL ou de LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique présentaient une résistance ou une intolérance à l’imatinib à tout le moins. Chez ces patients, la médiane de la durée du traitement par BOSULIF a été de 3 mois, de 1 mois et de 10 mois, respectivement. La dose médiane était quant à elle de 483 mg/jour, de 500 mg/jour et de 500 mg/jour chez les patients atteints de LMC en phase accélérée, de LMC en phase blastique et de LAL Ph+, respectivement.

Parmi les effets indésirables de tous grades signalés chez ≥ 20 % des patients composant la population retenue aux fins de l’analyse d’innocuité de l’étude de phase I/II, on compte la diarrhée (chez 79,5 % des patients et de grade 3 ou 4 dans 7,7 % des cas), les nausées (chez 41,6 % des patients et de grade 3 ou 4 dans 1,1 % des cas), les vomissements (chez 34,4 % des patients et de grade 3 ou 4 dans 2,5 % des cas), la douleur abdominale (chez 28,9 % des patients et de grade 3 ou 4 dans 0,7 % des cas), la thrombopénie (chez 35,1 % des patients et de grade 3 ou 4 dans 23,9 % des cas) et les éruptions cutanées (chez 27,9 % des patients et de grade 3 ou 4 dans 6,3 % des cas). Le tableau 1 montre les effets indésirables très fréquents (survenus à une fréquence ≥ 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 signalés dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité.

Tableau 1
Nombre (%) de patients atteints de LMC ou de LAL Ph+ traités par BOSULIF ayant signalé des effets indésirables très fréquents (≥ 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité
 

PC*
Résistance ou intolérance à l’imatinib
n = 288

PC*
Résistance ou intolérance à
≥ 2 ITK
n = 118

LMC en PA*, LMC
en CB*, LAL Ph+

Résistance ou
intolérance à au
moins l’imatinib
n = 164

Système, appareil ou organe
Terme privilégié

Tous
grades

n (%)

Grade 3/4

n (%)

Tous
grades

n (%)

Grade 3/4

n (%)

Tous
grades

n (%)

Grade 3/4

n (%)

* PC : phase chronique; PA : phase accélérée; CB : crise blastique
Les effets indésirables sont classés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
REMARQUE : Les termes privilégiés compris dans les termes collectifs sont énoncés ci-après.
Douleur abdominale : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur dans la partie inférieure de l’abdomen, douleur dans la partie supérieure de l’abdomen, sensibilité abdominale, douleur gastro-intestinale
Anémie : anémie, baisse du taux d’hémoglobine
Fatigue : fatigue, malaise
Leucopénie : leucopénie, baisse de la numération leucocytaire
Neutropénie : neutropénie, baisse du nombre de polynucléaires neutrophiles
Éruption cutanée : éruption cutanée, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapulaire, éruption papulaire, éruption pruritique
Thrombopénie : baisse de la numération plaquettaire, thrombopénie

Incidence globale

283 (98,3)

154 (53,5)

118 (100)

60 (50,8)

154 (93,9)

85 (51,8)

Troubles sanguins et lymphatiques

      

   Thrombopénie

113 (39,2)

69 (24,0)

43 (36,4)

29 (24,6)

44 (26,8)

38 (23,2)

   Anémie

47 (16,3)

21 (7,3)

17 (14,4)

3 (2,5)

30 (18,3)

14 (8,5)

   Neutropénie

41 (14,2)

23 (8,0)

20 (16,9)

16 (13,6)

28 (17,1)

26 (15,9)

   Leucopénie

30 (10,4)

13 (4,5)

3 (2,5)

0

15 (9,1)

10 (6,1)

Troubles du système nerveux      

   Céphalées

22 (7,6)

0

16 (13,6)

1 (0,8)

10 (6,1)

0

Troubles gastro-intestinaux

      

   Diarrhée

240 (83,3)

26 (9,0)

96 (81,4)

10 (8,5)

117 (71,3)

8 (4,9)

   Nausées

119 (41,3)

4 (1,4)

51 (43,2)

0

67 (40,9)

2 (1,2)

   Vomissements

94 (32,6)

8 (2,8)

38 (32,2)

1 (0,8)

64 (39,0)

5 (3,0)

   Douleur abdominale

101 (35,1)

2 (0,7)

32 (27,1)

0

32 (19,5)

2 (1,2)

Troubles cutanés et sous-cutanés      

   Éruption cutanée

   Prurit

89 (30,9)

18 (6,3)

25 (8,7)

2 (0,7)

26 (22,0)

12 (10,2)

5 (4,2)

1 (0,8)

44 (26,8)

5 (3,0)

6 (3,7)

0

Effets généraux ou réaction au point d’administration

      

   Fatigue

44 (15,3)

3 (1,0)

22 (18,6)

1 (0,8)

16 (9,8)

3 (1,8)

Épreuves de laboratoire

      

   Hausse du taux d’alanine aminotransférase

60 (20,8)

21 (7,3)

14 (11,9)

7 (5,9)

14 (8,5)

7 (4,3)

   Hausse du taux d’aspartate aminotransférase

51 (17,7)

11 (3,8)

7 (5,9)

2 (1,7)

11 (6,7)

3 (1,8)

Le tableau 2 montre les effets indésirables fréquents (survenus à une fréquence ≥ 1 % et < 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 signalés dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité.

Tableau 2
Nombre (%) de patients atteints de LMC ou de LAL Ph+ traités par BOSULIF ayant signalé des effets indésirables fréquents (≥ 1 % et < 10 %) de tous grades et de grade 3 ou 4 dans la population de l’étude de phase I/II retenue aux fins d’analyse de l’innocuité
* PC : phase chronique; PA : phase accélérée; CB : crise blastique
Les effets indésirables sont classés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
REMARQUE : Les termes privilégiés compris dans les termes collectifs sont énoncés ci-après.
Hausse de la bilirubinémie : hausse de la bilirubinémie, hyperbilirubinémie
Douleur thoracique : malaise à la poitrine, douleur thoracique
Œdème : œdème de la face, œdème localisé, œdème, œdème périphérique
Dysfonctionnement hépatique : dysfonctionnement hépatique, trouble hépatique
Hépatotoxicité : hépatite toxique, hépatotoxicité
Hausse du taux de lipase : hyperlipasémie, hausse du taux de lipase
Pneumonie : bronchopneumonie, pneumonie, pneumonie primaire à micro-organismes atypiques
Infection des voies respiratoires : infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures

 

PC*
Résistance ou intolérance à l’imatinib

n = 288

PC*
Résistance ou intolérance à
≥ 2 ITK

n = 118

LMC en PA*, LMC en CB*, LAL Ph+

Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib
n = 164

Système, appareil ou organe
Terme privilégié

Tous
grades
n (%)

Grade 3/4
n (%)

Tous
grades
n (%)

Grade 3/4
n (%)

Tous
grades
n (%)

Grade  3/4
n (%)

Infections et infestations      
   Pneumonie1 (0,3)1 (0,3)007 (4,3)3 (1,8)
   Infection des voies respiratoires1 (0,3)02 (1,7)02 (1,2)0
   Grippe2 (0,7)02 (1,7)000

Troubles sanguins et lymphatiques

      

   Neutropénie fébrile

0

0

1 (0,8)

1 (0,8)

2 (1,2)

1 (0,6)

Troubles immunitaires      

   Hypersensibilité au médicament

3 (1,0)

2 (0,7)

4 (3,4)

1 (0,8)

1 (0,6)

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

      

   Diminution de l’appétit

28 (9,7)

1 (0,3)

11 (9,3)

1 (0,8)

10 (6,1)

0

   Hypophosphatémie

7 (2,4)

3 (1,0)

3 (2,5)

0

3 (1,8)

2 (1,2)

   Déshydratation

2 (0,7)

0

1 (0,8)

0

3 (1,8)

1 (0,6)

   Hyperkaliémie

2 (0,7)

1 (0,3)

3 (2,5)

0

1 (0,6)

0

Troubles du système nerveux

      

   Étourdissements

13 (4,5)

0

6 (5,1)

0

6 (3,7)

0

   Dysgueusie

5 (1,7)

0

2 (1,7)

0

2 (1,2)

0

Troubles cardiaques      

   Épanchement péricardique

2 (0,7)

1 (0,3)

3 (2,5)

1 (0,8)

4 (2,4)

1 (0,6)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

      

   Épanchement pleural

8 (2,8)

1 (0,3)

9 (7,6)

1 (0,8)

9 (5,5)

5 (3,0)

   Dyspnée

13 (4,5)

1 (0,3)

6 (5,1)

1 (0,8)

4 (2,4)

1 (0,6)

   Toux

7 (2,4)

0

1 (0,8)

0

2 (1,2)

0

   Insuffisance respiratoire

0

0

0

0

2 (1,2)

1 (0,6)

Troubles gastro-intestinaux

      

   Gastrite

4 (1,4)

0

1 (0,8)

0

4 (2,4)

1 (0,6)

Troubles hépatobiliaires

      

   Dysfonctionnement hépatique

9 (3,1)

5 (1,7)

2 (1,7)

2 (1,7)

1 (0,6)

0

   Hépatotoxicité

2 (0,7)

0

2 (1,7)

2 (1,7)

1 (0,6)

0

Troubles cutanés et sous-cutanés

      

   Acné

6 (2,1)

0

1 (0,8)

0

2 (1,2)

0

   Urticaire

5 (1,7)

0

3 (2,5)

1 (0,8)

1 (0,6)

1 (0,6)

   Éruption exfoliative

3 (1,0)

0

0

0

1 (0,6)

0

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs

      

   Arthralgie

13 (4,5)

0

7 (5,9)

0

6 (3,7)

0

   Myalgie

9 (3,1)

0

5 (4,2)

1 (0,8)

7 (4,3)

2 (1,2)

   Dorsalgie

3 (1,0)

0

2 (1,7)

0

1 (0,6)

0

Troubles rénaux et urinaires

      

   Insuffisance rénale

0

0

1 (0,8)

0

2 (1,2)

0

Effets généraux ou réaction au point d’administration

      

   Asthénie

23 (8,0)

4 (1,4)

4 (3,4)

0

10 (6,1)

0

   Fièvre

19 (6,6)

1 (0,3)

4 (3,4)

0

9 (5,5)

2 (1,2)

   œdème

16 (5,6)

1 (0,3)

9 (7,6)

0

6 (3,7)

0

   Douleur

7 (2,4)

0

2 (1,7)

0

1 (0,6)

0

   Douleur thoracique

5 (1,7)

0

1 (0,8)

0

3 (1,8)

0

Épreuves de laboratoire

      

   Hausse du taux de lipase

15 (5,2)

10 (3,5)

7 (5,9)

4 (3,4)

2 (1,2)

1 (0,6)

   Hausse de la créatininémie

5 (1,7)

0

7 (5,9)

0

4 (2,4)

0

   Hausse de la bilirubinémie

7 (2,4)

0

2 (1,7)

1 (0,8)

3 (1,8)

2 (1,2)

   Hausse du taux sanguin d’amylase

7 (2,4)

3 (1,0)

4 (3,4)

0

2 (1,2)

1 (0,6)

   Hausse du taux sanguin de créatine kinase

7 (2,4)

3 (1,0)

1 (0,8)

0

0

0

   Hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase

5 (1,7)

1 (0,3)

2 (1,7)

1 (0,8)

0

0

Dans l’étude clinique de phase I/II menée auprès d’un seul groupe de patients, la médiane du temps écoulé avant la survenue d’une diarrhée (tous grades confondus) était de 2 jours, et la durée médiane de chaque manifestation était de 2 jours. À la lumière des manifestations indésirables signalées, on a établi que la médiane du temps écoulé avant une hausse du taux d’ALAT et du taux d’ASAT (tous grades confondus) était de 29 et de 30 jours, respectivement, et la durée médiane de la hausse, de 18 jours, dans un cas comme dans l’autre.

Résultats de l’ECG

Dans l’étude clinique de phase I/II, 1 patient (0,2 %) a présenté des intervalles QTcF (intervalle QT corrigé avec la formule de Fridericia) de plus de 500 ms. Six patients (1,1 %) ont présenté un allongement de QTcF de plus de 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Les patients ayant dès le départ une maladie cardiovasculaire d’importance ou non maîtrisée, notamment un allongement de QT, ont été exclus des essais cliniques en vertu des critères du protocole.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables présentés au tableau 3 ont été signalés par des patients qui ont participé à l’une ou l’autre des études cliniques portant sur BOSULIF. Ils représentent le résultat d’une évaluation des données relatives aux effets indésirables recueillies auprès de 1119 patients atteints de LMC Ph+, d’une autre forme de leucémie Ph+ ou de tumeurs solides malignes à un stade avancé qui ont reçu au moins une dose de BOSULIF en monothérapie. Ces effets indésirables sont présentés par appareil, système ou organe et par ordre décroissant de fréquence selon les définitions suivantes : très fréquents (≥ 10 %), fréquents (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquents (≥ 0,1 % et < 1 %), rares (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rares (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3
Effets indésirables signalés durant le traitement par BOSULIF Données d’innocuité groupées (LMC Ph+, autre forme de leucémie Ph+ ou tumeurs solides malignes à un stade avancé; N = 1119)
Note : les termes privilégiés indiqués entre parenthèses ont été regroupés afin que la fréquence soit plus précise.
Infections et infestations
Très fréquentsinfection des voies respiratoires (y compris infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires)
Fréquentspneumonie (y compris bronchopneumonie, pneumonie primaire à micro-organismes atypiques), grippe, bronchite, rhinopharyngite
Troubles sanguins et lymphatiques
Très fréquentsthrombopénie, anémie, neutropénie
Fréquentsleucopénie
Peu fréquentsneutropénie fébrile, granulopénie
Troubles du système immunitaire
Fréquentshypersensibilité au médicament
Peu fréquentschoc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquentsdiminution de l’appétit
Fréquentshyperkaliémie, hypophosphatémie, déshydratation
Troubles du système nerveux
Très fréquentscéphalées
Fréquentsétourdissements, dysgueusie
Troubles de l’oreille et du labyrinthe
Fréquentsacouphènes
Troubles cardiaques
Fréquentsépanchement péricardique
Peu fréquentspéricardite
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquentsdyspnée
Fréquentsépanchement pleural
Peu fréquentsœdème pulmonaire aigu, insuffisance respiratoire, hypertension pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquentsdiarrhée, vomissements, douleur abdominale (y compris douleurs dans la partie supérieure ou inférieure de l’abdomen, gêne abdominale, sensibilité abdominale, douleur gastro-intestinale), nausées
Fréquentsgastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie gastrique, hémorragie digestive haute)
Peu fréquentspancréatite aiguë
Troubles hépatobiliaires
Fréquentshépatotoxicité (y compris hépatite toxique, hépatite cytolytique), dysfonctionnement hépatique (y compris trouble hépatique)
Peu fréquentslésion hépatique
Troubles cutanés et sous-cutanés
Très fréquentséruption cutanée (y compris éruption maculopapulaire, éruption pruritique, éruption généralisée, éruption papulaire)
Fréquentsurticaire, prurit, acné
Peu fréquentsérythème polymorphe, éruption exfoliative, éruption iatrogène
Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs
Très fréquentsarthralgie
Fréquentsdorsalgie, myalgie
Troubles rénaux et urinaires
Fréquentsinsuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale
Peu fréquentsatteinte rénale
Effets généraux ou réaction au point d’administration
Très fréquentsfatigue (y compris malaise), fièvre, œdème (y compris œdème de la face, œdème localisé, œdème périphérique)
Fréquentsasthénie, douleur thoracique (y compris malaise à la poitrine), douleur
Épreuves de laboratoire
Très fréquentshausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase
Fréquentshausse du taux de lipase, hausse du taux sanguin d’amylase, hausse du taux de gamma-glutamyl-transférase, hausse du taux sanguin de créatine kinase, hausse de la bilirubinémie, allongement de QT visible à l’ECG, hausse de la créatininémie

Le tableau 4 dresse la liste de toutes les manifestations indésirables survenues en cours de traitement pendant les études cliniques sur BOSULIF (données groupées), quelles qu’en soient la cause et la fréquence.


Tableau 4
Manifestations indésirables signalées durant le traitement par BOSULIF Données d’innocuité groupées (LMC Ph+, autres formes de leucémie Ph+ et tumeurs solides malignes à un stade avancé) N = 1119
SOC : System Organ Classes, regroupement par organe ou appareil selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
Infections et infestationscolite à C. difficile, hépatite A, pneumonie fongique, infection fongique des voies respiratoires, bactériémie, sepsie à entérocoque, orchite, sepsie à Pseudomonas, choc septique
Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)carcinome basocellulaire, cancer de l’estomac, kératoacanthome, cancer du poumon non à petites cellules, carcinome épidermoïde, cancer de la vessie, mélanome malin, néoplasme métastatique, cancer du rectum récurrent
Troubles du métabolisme et de la nutritionhypogammaglobulinémie, hyperuricémie, hyperlipasémie, hypermagnésémie, hypokaliémie, diminution de l’appétit, hyponatrémie, diabète, hypocalcémie, syndrome de lyse tumorale
Troubles psychiatriquestrouble dissociatif, dépression, confusion, altération de l’état mental

Troubles du système nerveux

hémorragie cérébrale, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémicéphalalgie, syncope, convulsions tonico-cloniques, somnolence, encéphalopathie, encéphalite consécutive à la varicelle
Troubles cardiaquesmaladie artérielle occlusive, angine de poitrine, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, dysfonctionnement ventriculaire gauche, palpitations, arythmie, bradycardie, tamponnade cardiaque, coronaropathie, sténose de l’artère coronaire, dilatation auriculaire, syndrome du QT long, infarctus du myocarde, extrasystoles supraventriculaires
Troubles vasculaireshypertension, vascularite, sténose aortique, artériosclérose carotidienne, thrombose veineuse profonde
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinauxpneumopathie interstitielle, pneumonite, infiltration pulmonaire, insuffisance respiratoire aiguë, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire
Troubles gastro-intestinauxdiarrhée hémorragique, ulcère duodénal hémorragique, sigmoïdite, méléna, hémorragie rectale, hémorragie rétropéritonéale
Troubles hépatobiliaireshyperbilirubinémie, cholangite aiguë, cholélithiase, cholécystite
Troubles cutanés et sous-cutanésérythème, œdème angioneurotique, réaction de photosensibilité, alopécie, vasculite leucocytoclasique, œdème péribuccal
Atteinte des tissus ostéomusculaires ou conjonctifsfractures (y compris des vertèbres cervicales, du rachis, de la clavicule, des os du visage, du pied ou de la main, de l’humérus, des côtes, des dents ou d’un membre supérieur), sténose de la colonne vertébrale
Troubles rénaux et urinairescalculs vésicaux, néphrite tubulo-interstitielle, glomérulonéphrite chronique, cystite hémorragique, néphrolithiase
Troubles de l’appareil reproducteurhémorragie vaginale, hyperplasie mammaire, dysplasie cervicale, dysplasie vaginale
Effets généraux ou réaction au point d’administration sérite
Épreuves de laboratoirehausse de la bilirubine totale, hausse de la bilirubinémie (conjuguée), hausse de la bilirubinémie (non conjuguée), baisse de la numération plaquettaire, hausse du taux sanguin de lactate déshydrogénase, baisse du taux sanguin de phosphore, hausse du taux d’enzymes pancréatiques, prise de poids

Hémorragie
(multiples regroupements par organe ou appareil [SOC])

hémorragie sous-durale, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, ulcère duodénal hémorragique, hémorragie oculaire, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie opératoire, hémorragie péricardique, hémorragie rectale, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie vaginale, hémorragie cérébrale

Résultats de l’ECG

Dans l’étude de phase III portant sur des patients qui venaient de recevoir un diagnostic de LMC Ph+ en phase chronique, 2 patients du groupe BOSULIF (0,8 %) ont présenté un intervalle QTcF de plus de 500 ms. Les patients ayant une maladie cardiovasculaire d’importance ou non maîtrisée, notamment un allongement de QT, ont été exclus de cette étude. Dans la population à l’étude, BOSULIF a été associé à une diminution statistiquement significative de la fréquence cardiaque, de l’ordre d’environ 4 battements par minute, après 2 et 3 mois de traitement.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau 5 dresse la liste des anomalies graves ou d’importance clinique dans les résultats d’analyses hématologiques ou biochimiques chez la population de patients ayant reçu au moins une dose de BOSULIF dans l’étude de phase I/II.

Tableau 5
Nombre (%) de patients ayant présenté des anomalies de grade 3 ou 4 potentiellement graves ou d’importance clinique dans les résultats d’analyses de laboratoire lors de l’étude
* PC : phase chronique; PA : phase accélérée; CB : crise blastique
 LMC en PC*
Résistance ou intolérance à l’imatinib 
n = 288
n (%)
LMC en PC*
Résistance ou intolérance à ≥ 2 ITK
n = 118
n (%)
LMC en PA*, LMC en CB*, LAL Ph+
Résistance ou intolérance à au moins l’imatinib
n=164
n (%)
Paramètres hématologiques

Numération plaquettaire
< 50 × 109/L

70 (24,3 %)

30 (25,4 %)

98 (59,8 %)

Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
< 1 × 109/L

49 (17 %)

23 (19,5 %)

64 (39 %)

Faible taux d’hémoglobine  

< 80 g/L

39 (13,5 %)

10 (8,5 %)

56 (34,1 %)

Paramètres biochimiques   
ALAT
> 5,0 × LSN
30 (10,4 %)8 (6,8 %)8 (4,9 %)
ASAT
> 5,0 × LSN
13 (4,5 %)4 (3,4 %)4 (2,4 %)
Lipasémie
> 2 × LSN
24 (8,3 %)8 (6,8 %)5 (3 %)
Phosphorémie (faible)
< 0,6 mmol/L
25 (8,7 %)3 (2,5 %)13 (7,9 %)
Bilirubinémie totale (élevée)
> 3 × LSN
03 (2,5 %)3 (1,8 %)

Le tableau 6 présente la variation moyenne (IC à 90 %) du taux de filtration glomérulaire estimé au fil du temps chez les patients pour qui le taux de créatininémie était connu au début de l’étude de phase I/II (voir ESSAIS CLINIQUES).

Tableau 6 : Variation du TFGe au fil du temps en cours de traitement par rapport aux valeurs initiales chez les patients de l’étude de phase I/II

Moment de l’évaluation

(mois)

Total

(N = 569)

Variation moyenne du

TFGe (mL/min/1,73 m2)

(IC à 90 %)

Début de l’étude

569

s.o.

3

429

−5,29 (−6,26, −4,02)

12

290

−7,55 (−8,29, −4,89)

24

210

−8,54 (−10,07, −6,55)

36

185

−10,92 (−12,92, −8,62)

Interactions Médicamenteuses

Interactions Médicamenteuses Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves

  • Les inhibiteurs puissants et modérés de la CYP3A augmentent l’exposition à BOSULIF. Éviter l’emploi concomitant de tels inhibiteurs.
  • Les inducteurs puissants et modérés de la CYP3A diminuent l’exposition à BOSULIF. Éviter l’emploi concomitant de tels inducteurs.

Aperçu

Selon des études in vitro sur des microsomes de foie humain, la CYP3A4 est la principale isoenzyme du cytochrome P450 qui assure la biotransformation du bosutinib. Les isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A5 n’interviennent pas dans ce processus. Les mono-oxygénases à flavine FMO1, FMO3 et FMO5 peuvent catalyser la biotransformation du bosutinib en son dérivé N-oxyde.

Interactions médicament-médicament

Médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique du bosutinib

Inhibiteurs de la CYP3A : Éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants de la CYP3A (comprenant, sans s’y limiter : ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, troléandomycine, clarithromycine, télithromycine, mibéfradil, néfazodone, conivaptan) ou d’inhibiteurs modérés de la CYP3A (comprenant, sans s’y limiter : fluconazole, darunavir, érythromycine, diltiazem, dronédarone, atazanavir, aprépitant, amprénavir, imatinib, vérapamil, produits renfermant des extraits de pamplemousse, de carambole, de grenade, d’orange de Séville ou d’autres fruits semblables dont on sait qu’ils inhibent la CYP3A4, tofisopam, ciprofloxacine, cimétidine) avec BOSULIF, car il peut s’ensuivre une hausse de la concentration plasmatique du bosutinib.

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsqu’on administre en concomitance des inhibiteurs légers de la CYP3A et BOSULIF.

Il est recommandé, dans la mesure du possible, d’opter pour un médicament concomitant de rechange qui est exempt ou presque d’effet inhibiteur sur la CYP3A4.

Lors d’une étude menée auprès de 24 sujets en santé, dans le cadre de laquelle 5 doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant de la CYP3A) ont été administrées en concomitance avec une dose unique de 100 mg de BOSULIF, le kétoconazole a entraîné une augmentation de la Cmax de BOSULIF par un facteur de 5,2 (IC à 90 % : 4,3 – 6,2) et de l’ASC plasmatique de BOSULIF par un facteur de 8,6 (IC à 90 % : 7,5 – 9,9), comparativement à BOSULIF administré seul, à jeun.

Dans une étude menée auprès de 20 sujets en santé durant laquelle une dose unique de 125 mg d’aprépitant (un inhibiteur modéré de la CYP3A) a été administrée en concomitance avec une dose unique de 500 mg de BOSULIF, l’aprépitant a entraîné une augmentation de la Cmax du bosutinib par un facteur de 1,5 (IC à 90 % : 1,3 – 1,8) et de l’ASC plasmatique du bosutinib par un facteur de 2,0 (IC à 90 % : 1,7 – 2,4) durant une période d’évaluation pharmacocinétique de 5 jours, comparativement à BOSULIF administré seul, avec des aliments.

D’après les résultats d’études in vitro sur les protéines de transport, le bosutinib est un substrat de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de la MRP, qui agissent comme des pompes d’efflux. Des interactions entre BOSULIF et les substrats des protéines de transport qui agissent comme des pompes d’efflux sont possibles lorsqu’ils sont administrés en concomitance.

Médicaments pouvant diminuer la concentration plasmatique du bosutinib

Inducteurs de la CYP3A : Éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A (comprenant, sans s’y limiter : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis, rifabutine, phénobarbital) ou d’inducteurs modérés de la CYP3A (comprenant, sans s’y limiter : bosentan, nafcilline, éfavirenz, modafinil, étravirine) avec BOSULIF.

L’importante diminution de l’exposition au bosutinib résultant de l’administration de BOSULIF avec de la rifampicine (un inducteur puissant de la CYP3A) porte à penser que l’augmentation de la dose de BOSULIF lorsqu’il est administré avec des inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A est peu susceptible de contrebalancer adéquatement cette diminution.

Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsqu’on administre en concomitance des inducteurs légers de la CYP3A et BOSULIF.

L’administration concomitante d’une dose unique de 500 mg de BOSULIF et de six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine à 24 sujets en santé a entraîné une diminution de l’exposition au bosutinib; la Cmax et l’ASC plasmatiques ont diminué de 14 % (IC à 90 % : 12,0 – 16,0) et de 6 % (IC à 90 % : 5,0 – 7,0), respectivement, par rapport aux valeurs obtenues lorsque BOSULIF était administré seul avec de la nourriture.

Inhibiteurs de la pompe à protons : La prudence s’impose lorsque BOSULIF est administré en concomitance avec des inhibiteurs de la pompe à proton (IPP). L’emploi d’antiacides à courte durée d’action devrait être envisagé en remplacement des IPP, et les moments où chacun de ces agents est administré devraient être espacés (p. ex., prendre BOSULIF le matin et les antiacides en soirée), dans la mesure du possible. La solubilité aqueuse de BOSULIF in vitro dépend du pH. Lorsqu’une dose unique de 400 mg de BOSULIF a été administrée par voie orale avec des doses multiples de 60 mg de lansoprazole (un IPP) dans une étude menée auprès de 24 sujets en santé et à jeun, la Cmax et l’ASC du bosutinib ont diminué de 54 % (IC à 90 % : 42,0 – 70,0) et de 74 % (IC à 90 % : 60,0 – 90,0), respectivement, par rapport aux valeurs associées à l’administration de BOSULIF seul.

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être modifiée par le bosutinib

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) : La prudence s’impose lorsque BOSULIF est administré avec des médicaments qui sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp). D’après les résultats d’une étude in vitro, BOSULIF pourrait accroître la concentration plasmatique de médicaments qui sont des substrats de la P-gp, comme la digoxine.

Substrats des isoenzymes du cytochrome P450 : Les résultats d’une étude in vitro portent à croire qu’il est peu probable que des interactions médicament-médicament se produisent en raison d’un effet inducteur de BOSULIF sur la biotransformation des médicaments qui sont des substrats de la CYP1A2, de la CYP2B6, de la CYP2C9, de la CYP2C19 et de la CYP3A4.

In vitro, le bosutinib a inhibé la CYP2C19, la CYP2D6 et les CYP3A4/5 lorsque la concentration plasmatique du médicament était de 26 à 71 fois plus élevée que la Cmax obtenue chez l’humain après l’administration de 500 mg une fois par jour.

Antiarythmiques et autres médicaments pouvant allonger l’intervalle QT

L’emploi concomitant de BOSULIF et d’un autre médicament qui allonge l’intervalle QT/QTc est à proscrire. Les médicaments ayant été associés à un allongement de QT/QTc et/ou à des torsades de pointes sont énumérés ci-dessous (liste non exhaustive). Les classes chimiques ou pharmacologiques sont citées quand certains médicaments de ces classes, mais pas nécessairement tous, ont été mis en cause dans l’allongement de QT ou de QTc et/ou l’apparition de torsades de pointes :
 

  • antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide, disopyramide)
  • antiarythmiques de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dronédarone, ibutilide)
  • antiarythmiques de classe 1C (p. ex., flécaïnide, propafénone)
  • antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, pimozide, halopéridol, dropéridol, ziprasidone)
  • antidépresseurs (p. ex., fluoxétine, citalopram, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques/tétracycliques [p. ex., amitriptyline, imipramine, maprotiline])
  • opioïdes (p. ex., méthadone)
  • antibiotiques de la famille des macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, télithromycine, tacrolimus)
  • quinolones (p. ex., moxifloxacine, lévofloxacine, ciprofloxacine)
  • antipaludéens (p. ex., quinine, chloroquine)
  • antifongiques azolés (p. ex., kétoconazole, fluconazole, voriconazole)
  • dompéridone
  • antagonistes du récepteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3) (p. ex., dolasétron, ondansétron)
  • inhibiteurs de tyrosine kinase (p. ex., vandétanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib)
  • inhibiteurs de l’histone déacétylase (p. ex., vorinostat)
  • agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (p. ex., salmétérol, formotérol) (voir MISES EN GARDES ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Allongement de l’intervalle QT/QTc)

L’emploi concomitant de BOSULIF* et de médicaments pouvant perturber les taux d’électrolytes, dont voici quelques exemples, est à proscrire :
 

  • diurétiques de l’anse, thiazidiques et apparentés
  • laxatifs et lavements
  • amphotéricine B
  • corticostéroïdes à fortes doses

Les listes ci-dessus de médicaments pouvant interagir avec BOSULIF ne sont pas complètes. Il faut consulter des sources d’information à jour afin de se renseigner sur les médicaments récemment homologués qui allongent l’intervalle QT/QTc, inhibent l’activité d’enzymes métabolisantes ou de protéines de transport, ou causent des déséquilibres électrolytiques, de même que sur la découverte récente de tels effets exercés par des médicaments plus anciens.

Interactions médicament-aliment

L’administration à des sujets en santé de 400 mg de BOSULIF avec un repas a fait augmenter la Cmax et l’ASC de BOSULIF par un facteur de 1,8 et de 1,7, respectivement (voir POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption et Populations particulières et états pathologiques). La prise de BOSULIF sans nourriture peut faire diminuer la biodisponibilité du médicament.

La consommation de produits et de jus renfermant du pamplemousse, de la carambole, de la grenade, de l’orange de Séville ou d’autres fruits semblables dont on sait qu’ils inhibent la CYP3A4 doit être évitée en tout temps, car il pourrait s’ensuivre une augmentation de la concentration plasmatique de BOSULIF.

Interactions médicament-herbe médicinale

Le millepertuis est un inducteur puissant de la CYP3A4. Éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants de la CYP3A et de BOSULIF, car cela pourrait entraîner une diminution de la concentration plasmatique de BOSULIF (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interaction médicament-médicament et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Les effets de BOSULIF sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été étudiés.

Effets du médicament sur le style de vie

Effet sur la capacité de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine

L’effet du bosutinib sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines n’a fait l’objet d’aucune étude. Les patients qui éprouvent des étourdissements ou d’autres effets indésirables pouvant influer sur leur capacité de conduire un véhicule ou de faire fonctionner des machines de façon sécuritaire ne devraient pas pratiquer ces activités tant et aussi longtemps que ces effets indésirables persistent (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Alcool

Les interactions possibles entre le bosutinib et l’alcool n’ont fait l’objet d’aucune étude.

Posologie Et Mode D’administration

Posologie recommandée et réglage posologique

La dose recommandée de BOSULIF est de 500 mg 1 fois par jour par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier, avec un repas. Ne pas prendre avec des produits renfermant du pamplemousse, de la carambole, de la grenade, de l’orange de Séville ni d’autres fruits semblables dont on sait qu’ils inhibent la CYP3A4 (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves). Les comprimés ne doivent pas être écrasés, coupés, ni dissous dans un liquide.

Dans l’essai clinique de phase I/II, le traitement par BOSULIF s’est poursuivi jusqu’à ce que la maladie progresse ou que le médicament ne soit plus toléré par le patient.

Dans l’essai clinique de phase I/II, l’augmentation de la dose à 600 mg 1 fois par jour avec de la nourriture n’a été permise que chez les patients n’ayant pu obtenir une réponse hématologique complète (RHC) à la semaine 8 ou une réponse cytogénétique complète (RCC) à la semaine 12 à la dose initiale recommandée, et qui étaient exempts d’effets indésirables de grade 3 ou plus. On s’attend à ce que l’augmentation de la dose entraîne plus d’effets toxiques.

Réglage de la dose dans les cas d’effets indésirables non hématologiques

Hausse des taux de transaminases hépatiques : Si les taux de transaminases hépatiques s’élèvent à > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), il faut interrompre le traitement par BOSULIF jusqu’à ce qu’ils s’établissent à ≤ 2,5 fois la LSN, et reprendre le traitement à la dose de 400 mg 1 fois par jour à ce moment. Si les taux n’ont pas atteint cette valeur au bout de 4 semaines, l’arrêt du traitement par BOSULIF doit alors être envisagé. En présence d’une élévation des taux de transaminases à ≥ 3 fois la LSN, d’un taux de bilirubine à > 2 fois la LSN et d’un taux de phosphatase alcaline à < 2 fois la LSN, la prise de BOSULIF doit être interrompue.

Diarrhée : En cas de diarrhée de grade 3 ou 4 selon les CTCAE du NCI (augmentation de ≥ 7 selles/jour comparativement à la période précédant le traitement), la prise de BOSULIF doit être arrêtée temporairement. Les patients aux prises avec de tels effets doivent recevoir les soins standards, notamment des antidiarrhéiques ou une réhydratation. Le traitement par BOSULIF peut être repris à la dose de 400 mg 1 fois par jour lorsque la diarrhée est de grade 1 ou moins.

Si d’autres effets toxiques non hématologiques modérés ou graves d’importance clinique se manifestent, le traitement par BOSULIF doit être interrompu, puis repris à la dose de 400 mg 1 fois par jour lorsque les effets toxiques ont disparu. Lorsqu’elle est appropriée sur le plan clinique, une augmentation de la dose à 500 mg 1 fois par jour peut être envisagée.

Réglage de la dose dans les cas d’effets indésirables hématologiques

Il est recommandé de diminuer la dose dans les cas de neutropénie et de thrombopénie graves ou persistantes (voir le tableau ci-dessous). L’interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire en présence d’effets indésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie) qui ne sont pas liés à la leucémie sous-jacente (tableau 7).

Tableau 7
Réglage de la dose dans les cas de neutropénie et de thrombopénie

a Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

NAPNa < 1,0 × 109/L
 

et/ou


Numération plaquettaire < 50 × 109/L

Interrompre l’administration de BOSULIF jusqu’à ce que le NAPN soit ≥ 1,0 × 109/L et la numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L.
 

Reprendre le traitement par BOSULIF à la même dose si les taux reviennent à la normale en l’espace de 2 semaines. Si la numération sanguine demeure basse durant > 2 semaines, reprendre le traitement en diminuant la dose de 100 mg lorsque les taux reviendront à la normale.
 

Si l’une ou l’autre forme de cytopénie réapparaît, interrompre le traitement, et lorsque les taux reviendront à la normale, reprendre le traitement en diminuant la dose de 100 mg.
 

Les doses inférieures à 300 mg/jour n’ont pas été évaluées.

Considérations posologiques

Emploi concomitant d’inhibiteurs de la CYP3A

Éviter l’emploi concomitant d’inhibiteurs puissants ou modérés de la CYP3A et de BOSULIF, car il pourrait entraîner une hausse de la concentration plasmatique de bosutinib (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament et médicament-aliment graves).

Emploi concomitant d’inducteurs de la CYP3A

Éviter l’emploi concomitant d’inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A et de BOSULIF. L’importante diminution de l’exposition au bosutinib résultant de l’administration de BOSULIF avec de la rifampicine porte à penser que l’augmentation de la dose de BOSULIF lorsqu’il est administré avec des inducteurs puissants ou modérés de la CYP3A est peu susceptible de contrebalancer adéquatement cette diminution (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Insuffisance hépatique

BOSULIF est contre-indiqué chez les patients qui ont une insuffisance hépatique (voir CONTRE-INDICATIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Atteinte hépatique).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] se situant entre 30 et 50 mL/min, estimée par l’équation Cockcroft-Gault), la dose quotidienne recommandée de bosutinib est de 400 mg, avec nourriture (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave (ClCr < 30 mL/min, estimée par l’équation Cockroft-Gault), la dose quotidienne recommandée de bosutinib est de 300 mg, avec nourriture (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

La dose de départ recommandée pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave a été établie au moyen d’un modèle pharmacologique, l’efficacité et l’innocuité de BOSULIF n’ayant pas été évaluées chez ces patients. BOSULIF ne doit être administré à ces patients que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques. La fonction rénale doit être évaluée au début du traitement, puis surveillée étroitement durant ce dernier (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques, Insuffisance rénale).

Dose oubliée

Advenant l’oubli d’une dose, le patient doit prendre la dose habituelle le lendemain. Il ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser un oubli.

Mode d’administration

Par voie orale.

Surdosage

L’expérience clinique acquise en matière de surdosage de BOSULIF se limite à des cas isolés. On n’a pas signalé de manifestations indésirables graves associées à ces cas de surdosage. Il faut surveiller tout patient qui prend une surdose de BOSULIF et lui administrer le traitement symptomatique qui s’impose.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Mode D’action Et Pharmacologie Clinique

Mode d’action

BOSULIF appartient à la classe des inhibiteurs de tyrosine kinase. Il inhibe l’activité tyrosine kinase de l’oncoprotéine Bcr-Abl, qui favorise l’apparition de la LMC, et celle de kinases de la famille Src, telles que Src, Lyn et Hck, qui interviennent dans les voies de signalisation activées par Bcr-Abl. Des études de modélisation indiquent que BOSULIF se lie au domaine kinase de Bcr-Abl. BOSULIF inhibe également d’autres familles de kinases comme Eph, Tec et Ste20. BOSULIF exerce des effets inhibiteurs minimes sur le récepteur du PDGF et sur c-Kit (protéine-tyrosine kinase Kit).

BOSULIF exerce une activité antileucémique puissante sur les cellules leucémiques dépendantes de Brc-Abl qui sont résistantes à l’imatinib et sur celles qui y sont sensibles. Par ailleurs, dans des études in vitro, BOSULIF a inhibé la prolifération et la survie de lignées cellulaires établies de LMC, de lignées cellulaires de LAL Ph+ et de cellules primitives de LMC prélevées directement sur des patients. BOSULIF a inhibé 16 des 18 formes mutantes de Bcr-Abl résistantes à l’imatinib exprimées par des lignées de cellules myéloïdes murines, mais n’a pas inhibé la forme T315I. Le traitement par le bosutinib a réduit le volume des tumeurs myéloïdes qui se développaient chez des souris nude et a inhibé la croissance de tumeurs myéloïdes murines qui exprimaient des formes mutantes de Bcr-Abl résistantes à l’imatinib. BOSULIF inhibe également le récepteur tyrosine kinase c-Fms, les récepteurs EphA et EphB, les kinases des familles Trk, Axl et Tec, certains membres de la famille ErbB, la protéine-tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.

Pharmacodynamie

Allongement de l’intervalle QT/QTc

Les effets de l’administration d’une dose unique de 500 mg de BOSULIF sur l’intervalle QT corrigé (QTcF = QT/RR0,33) ont été évalués dans le cadre d’une étude en deux parties (partie A et partie B).

La partie A était une étude à double insu (dans le cas du bosutinib) avec répartition aléatoire et permutation en 3 périodes dans laquelle des hommes en bonne santé (N = 58) ont reçu des doses uniques de 500 mg de bosutinib, de placebo ou de 400 mg de moxifloxacine avec de la nourriture. La différence maximale entre le traitement par le bosutinib à 500 mg et le placebo quant au QTcF a été de 2,46 ms (IC à 90 % : 0,54 – 4,38 ms) et elle a été observée après 8 heures. Les résultats de la partie A ne peuvent être extrapolés à l’état d’équilibre, puisque les concentrations plasmatiques maximales observées après l’administration d’une dose unique de 500 mg (Cmax moyenne : 114 ± 39,8 ng/mL) ne représentaient que 42 à 57 % des concentrations plasmatiques maximales observées à l’état d’équilibre dans la population cible traitée par le bosutinib à 500 mg (Cmax moyenne : 200-273 ng/mL).

La partie B était une étude à double insu (dans le cas du bosutinib) avec répartition aléatoire et permutation en 2 périodes dans laquelle des hommes en bonne santé (N = 54) ont reçu une dose unique du produit à l’étude (bosutinib à 500 mg ou placebo) en concomitance avec du kétoconazole, avec de la nourriture. Le jour −1 de chaque période, le kétoconazole a été administré à raison d’une dose unique de 400 mg par jour par voie orale. Le jour 1, les sujets ont reçu 500 mg de bosutinib ou un placebo en concomitance avec 400 mg de kétoconazole après avoir mangé. Puis, les jours 2 et 3, ils ont reçu une dose unique de 400 mg de kétoconazole par voie orale. La partie B ne comportait pas de phase initiale sans traitement, et aucun groupe n’a reçu le placebo seul. La différence maximale moyenne entre les groupes kétoconazole + bosutinib et kétoconazole + placebo quant à l’intervalle QTcF était de 7,36 ms (IC à 90 % : 5,09 – 9,63 ms), et elle a été observée après 8 heures, le jour 1. La Cmax moyenne de bosutinib atteinte après l’administration d’une dose unique de 500 mg en présence de kétoconazole était de 326 ± 77,2 ng/mL.

Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d’allongement de QT/QTc. Dans une étude comportant l’administration d’une dose unique (200 mg) de bosutinib par voie orale à des patients qui n’étaient pas atteints de LMC, un allongement de QTc est survenu au cours du traitement chez 50 % des patients qui présentaient une insuffisance hépatique (classes A, B ou C de Child-Pugh) et chez 11 % des volontaires sains auxquels on les avait appariés. En outre, il semble que la fréquence, l’ampleur et la durée des allongements de QTc augmentaient avec la gravité de l’insuffisance hépatique. En effet, après le traitement, on a observé un allongement de QTc chez les 6 patients qui étaient atteints d’une insuffisance hépatique de classe C au début de l’étude, alors que cette anomalie n’a été observée que chez 1 des 6 patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A et chez 2 des 6 patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B. Dans le groupe de patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C (n = 6), l’allongement de QTc a été enregistré 3 heures après l’administration du bosutinib et il a persisté jusqu’au jour 4, voire plus longtemps, chez 5 patients. La seule exception a été un patient dont l’intervalle QTc atteignait déjà 450 ms le jour 1, avant l’administration du bosutinib. L’allongement relatif maximal de l’intervalle QTc par rapport au début de l’étude était de 48 ms; il a été mesuré chez un patient atteint d’insuffisance hépatique de classe C. Cela dit, l’intervalle QTc n’a dépassé 500 ms chez aucun des volontaires ayant participé à cette étude.

Pharmacocinétique

Tableau 8. Résumé des paramètres pharmacocinétiques de BOSULIF mesurés à l’état d’équilibre après l’administration orale de 15 doses quotidiennes consécutives de 400 mg, de 500 mg ou de 600 mg à des patients atteints de LMC qui n’étaient pas à jeun

Dose

(mg)

n

Cmax

(ng/mL)

t½

(h)

ASC0-24 h

(ng*h/mL)

Clairance (CL/F)

(L/h)

Les données présentées sont des moyennes (écart-type).
a n = 7
b n = 9

400

3

146 (20)

46,0 (32,3)

2720 (442)

150 (23)

500

3

200 (12)

21,7 (4,6)

3650 (425)

138 (17)

600

10

208 (73)

25,9 (24,9)a

3630 (1270)b

185 (66)b

Absorption : La biodisponibilité absolue de BOSULIF n’a pas été établie. Après l’administration par voie orale d’une dose unique (500 mg) de BOSULIF avec des aliments, l’absorption de ce médicament a été relativement lente chez des sujets sains; le temps médian écoulé avant l’atteinte de la concentration maximale (tmax) a été de plus de 6 heures. La Cmax moyenne (écart-type [É.-T.]) était de 112 (29) ng/mL, et l’ASC moyenne (É.-T.) était de 2740 (790) ng•h/mL. La prise concomitante de nourriture a multiplié la Cmax du bosutinib par 1,8 et son ASC par 1,7 par rapport à la prise de ce médicament à jeun. Après l’administration de 15 doses quotidiennes consécutives de BOSULIF (500 mg) avec des aliments à des patients atteints de LMC, la Cmax moyenne (É.-T.) du bosutinib s’est établie à 200 (12) ng/mL, et son ASC moyenne (É.-T.) à 3650 (425) ng•h/mL.

L’hydrosolubilité du bosutinib est fonction du pH in vitro. Le lansoprazole réduit l’exposition au bosutinib (voir Interactions médicament-médicament).

Distribution : Après l’administration d’une dose unique de BOSULIF (500 mg) avec des aliments, le volume de distribution apparent du bosutinib (± É.-T.) s’est établi à 7700 L (± 2940 L) chez des sujets sains, ce qui indique une importante distribution extravasculaire et/ou une faible biodisponibilité orale. Dans une étude menée chez le rat, le bosutinib n’a pas traversé la barrière hémato-encéphalique.

Le bosutinib s’est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (94 %) et ex vivo (96 %) dans des études menées auprès de sujets sains. Le taux de liaison protéique ne dépend pas de la concentration.

Biotransformation : Les résultats d’études in vitro sur des microsomes de foie humain indiquent que la CYP3A4 est la principale isoenzyme du CYP450 qui assure la biotransformation du bosutinib. Les isoenzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A5 n’interviennent pas dans ce processus. Les mono-oxygénases à flavine FMO1, FMO3 et FMO5 peuvent catalyser la biotransformation du bosutinib en son dérivé N-oxyde. Selon les résultats d’études in vitro et in vivo, chez l’humain, le bosutinib (molécule mère) est principalement métabolisé dans le foie par la CYP3A4. Après l’administration de doses uniques ou de doses multiples de BOSULIF (400 ou 500 mg) à des humains, il semble que les principaux métabolites circulants de ce médicament aient été le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); on a aussi retrouvé du N-oxyde de bosutinib (M6) dans la circulation, dans une moindre mesure. Les taux d’exposition générale au bosutinib N-déméthylé et au bosutinib oxychloré correspondaient respectivement à 25 % et à 19 % des taux d’exposition générale à la molécule mère. Au cours d’un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src indépendante de l’ancrage, les trois métabolites circulants du bosutinib ont exercé une activité ≤ 5 % à celle de ce dernier. Le bosutinib sous forme inchangée et le bosutinib N-déméthylé sont les principales substances qui ont été retrouvées dans les fèces.

Élimination : Chez les sujets en bonne santé qui ont reçu une dose unique de BOSULIF (500 mg) par voie orale avec des aliments, la demi-vie d’élimination terminale du bosutinib, la t1/2, (É.-T.) était de 33,8 (7,7) heures, et la clairance (CL/F) moyenne (É.-T.) du bosutinib de 197 (57) L/h. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de bosutinib marqué au 14C, on a récupéré en moyenne 94,6 % de la substance radioactive totale administrée en l’espace de 9 jours : 91,3 % s’est retrouvé dans les fèces, la principale voie d’excrétion, et 3,29 % s’est retrouvé dans l’urine. L’excrétion était rapide, puisqu’on a récupéré 75 % de la dose administrée en l’espace de 96 heures. Chez les sujets en bonne santé, l’excrétion du bosutinib sous forme inchangée dans l’urine était faible : elle correspondait à environ 1 % de la dose administrée.

Linéarité / non-linéarité

L’administration orale de doses uniques croissantes de bosutinib (de 200 à 800 mg) avec des aliments à des sujets en bonne santé a révélé que la Cmax et l’ASC du bosutinib augmentaient toutes les deux de façon linéaire en fonction de la dose administrée. Dans une étude prévoyant une augmentation graduelle de la dose de bosutinib administrée avec des aliments à des patients atteints de LMC, à l’état d’équilibre (qui est atteint en une quinzaine de jours), l’augmentation de la Cmax et de l’ASC du bosutinib a été moins que proportionnelle à la dose lorsque cette dernière était comprise entre 500 et 600 mg (tableau 8). Il se peut que l’on ne puisse fournir qu’une interprétation limitée des données relatives à la proportionnalité de l’exposition au bosutinib et de la dose administrée à l’état d’équilibre, compte tenu du faible nombre de participants à l’étude et de la forte variabilité interindividuelle observée. D’après une analyse de la pharmacocinétique du bosutinib réalisée auprès de patients atteints de cancer, l’exposition au bosutinib devrait en principe augmenter proportionnellement à la dose lorsque ce médicament est administré avec des aliments à des doses comprises entre 200 et 600 mg.

AUTRES CONSIDÉRATIONS

Populations particulières et états pathologiques

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de BOSULIF n’ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet.

Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucune différence d’ordre pharmacocinétique liée à l’âge n’a été observée chez les personnes âgées. Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique : Le bosutinib est principalement métabolisé dans le foie. Les patients dont les taux d’ALAT ou d’ASAT étaient > 2,5 fois la LSN (ou > 5 fois, si la maladie était en cause) ou dont la bilirubinémie était > 1,5 fois la LSN ont été exclus des études cliniques.

Les effets de l’administration orale d’une dose unique de BOSULIF (200 mg) avec des aliments ont été évalués dans le cadre d’une étude menée auprès de 18 patients atteints d’insuffisance hépatique (classes A, B ou C de Child-Pugh) et des 9 sujets en bonne santé auxquels ils avaient été appariés. La Cmax et l’ASC du bosutinib ont été multipliées par 2,4 et par 2,3 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A, elles ont doublé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B, et elles ont été multipliées par 1,5 et par 1,9 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C. La demi-vie du bosutinib a été multipliée par 1,6 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe A et elle a doublé chez ceux qui étaient atteints d’insuffisance hépatique de classe B ou C. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la CL/F a diminué de 45 % (classe A), de 50 % (classe B) ou de 52 % (classe C) par rapport à celle que l’on a observée chez les sujets en bonne santé (voir CONTRE-INDICATIONS; MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières; POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques; EFFETS INDÉSIRABLES et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Insuffisance rénale : Dans le cadre d’un essai portant exclusivement sur l’insuffisance rénale, une dose unique de BOSULIF (200 mg) a été administrée avec des aliments à 26 sujets exempts de LMC qui présentaient une insuffisance rénale légère, modérée ou grave et aux 8 volontaires sains auxquels ils avaient été appariés. On a établi la gravité de l’insuffisance rénale en se basant sur la ClCr (calculée au moyen de l’équation Cockcroft-Gault) : une ClCr < 30 mL/min correspondait à une insuffisance rénale grave, une ClCr ≥ 30 mL/min et ≤ 50 mL/min, à une insuffisance rénale modérée, et une ClCr > 50 mL/min et ≤ 80 mL/min, à une insuffisance rénale légère. L’ASC a augmenté de 35 % (IC à 90 % : de −1,0 à 85,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et de 60 % (IC à 90 % : 16,0-121,0 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave par rapport à l’ASC observée chez les volontaires sains. En revanche, on n’a pas constaté de variation de l’exposition au bosutinib en présence d’insuffisance rénale légère. Compte tenu de la pharmacocinétique linéaire du bosutinib, l’administration d’une dose quotidienne de 400 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et de 300 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave devrait se traduire par une aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps s’établissant respectivement à 108 % et à 96 % de celle observée chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui reçoivent une dose quotidienne de 500 mg. La demi-vie du bosutinib mesurée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, qu’elle soit légère (57 heures), modérée (55 heures) ou grave (57 heures), était semblable à celle mesurée chez les volontaires sains (54 heures). La CL/F du bosutinib s’est établie à 3021 mL/min chez les volontaires sains, à 2965 mL/min chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, à 2238 mL/min chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et à 1892 mL/min chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave.

Stabilité Et Conservation

Conserver à une température de 25 °C; écart acceptable : 15-30 °C.

Directives Particulières De Manipulation

Sans objet.

Présentation, Composition Et Conditionnement

Comprimés BOSULIF (bosutinib) à 100 mg :
Chaque comprimé BOSULIF à 100 mg renferme 103,40 mg de monohydrate de bosutinib équivalant à 100 mg de bosutinib.
Comprimé pelliculé jaune, ovale et biconvexe, sur lequel « Pfizer » a été gravé d’un côté, et « 100 » de l’autre.

Excipients :
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, poloxamère, povidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc et oxyde de fer jaune.

Comprimés BOSULIF (bosutinib) à 500 mg :
Chaque comprimé BOSULIF à 500 mg renferme 516,98 mg de monohydrate de bosutinib équivalant à 500 mg de bosutinib.
Comprimé pelliculé rouge, ovale et biconvexe, sur lequel « Pfizer » a été gravé d’un côté, et « 500 » de l’autre.

Excipients :
Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, poloxamère, povidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol, talc et oxyde de fer rouge.

Les modes de conditionnement des comprimés BOSULIF (bosutinib) sont énumérés dans le tableau 9.

Tableau 9 : Présentation et conditionnement
* Plaquettes alvéolées opaques blanches triple épaisseur (polychlorure de vinyle [PVC]/aclar/PVC) dont le revers en aluminium est déchiré par pression.

Teneur (mg)

Conditionnement

Description des comprimés

100 mg

120 comprimés par flacon

Comprimés pelliculés jaunes, ovales et biconvexes, sur lesquels « Pfizer » a été gravé d’un côté, et « 100 » de l’autre

28 comprimés
(2 plaquettes alvéolées* de 14 comprimés)

500 mg

30 comprimés par flacon

Comprimés pelliculés rouges, ovales et biconvexes, sur lesquels « Pfizer » a été gravé d’un côté, et « 500 » de l’autre

28 comprimés
(2 plaquettes alvéolées* de 14 comprimés)

 

Numéro de contrôle : 200815
24 février 2017

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