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ATIVAN (lorazépam)

Action

Ativan (lorazépam) est une benzodiazépine active qui exerce une action dépressive sur le système nerveux central (SNC). Il possède des propriétés anxiolytiques et sédatives utiles pour le soulagement symptomatique de l’anxiété pathologique des patients souffrant de troubles anxieux entraînant une incapacité fonctionnelle considérable. Cependant, Ativan n’est pas indiqué dans le traitement de l’anxiété réactionnelle.

Ativan (lorazépam) possède également une action anticonvulsivante.

Le lorazépam est rapidement absorbé après l’administration orale, les concentrations plasmatiques moyennes maximales du lorazépam à l’état libre étant atteintes après 2 heures (entre 1 et 6 heures). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en quelques minutes après l’administration intraveineuse, alors qu’il faut attendre de 60 à 90 minutes après l’administration intramusculaire et 60 minutes après l’administration sublinguale. Par voie intramusculaire, la demi-vie d’absorption du lorazépam varie de 12 à 19 minutes, alors que, par voie orale, il faut attendre de 15 à 17 minutes de plus. La biodisponibilité s’est révélée identique par toutes les voies d’administration.

Le lorazépam se transforme rapidement en un glucuronide n’ayant pas d’activité psychopharmacologique démontrable et il est excrété principalement dans l’urine. De très faibles quantités d’autres métabolites et de leurs conjugués ont été isolées de l’urine et du plasma.

La demi-vie plasmatique du lorazépam est de 12 à 15 heures, celle du glucuronide étant de 16 à 20 heures. Le médicament est excrété en majeure partie (88 %) dans l’urine, dont 75 % sous forme de glucuronide. Aux concentrations pertinentes en clinique, environ 85 % du lorazépam se lie aux protéines plasmatiques.

On a signalé des cas d’amnésie antérograde, soit une absence de mémoire des événements survenus pendant l’effet du médicament, qui semble être en fonction de la dose.

Indications Et Usage Clinique

Ativan (lorazépam) est utilisé pour le soulagement à court terme des manifestations d’anxiété excessive chez les patients souffrant de névrose d’angoisse.

Il est aussi utile comme traitement d’appoint pour le soulagement de l’anxiété excessive pouvant survenir avant les interventions chirurgicales.

L’anxiété et le stress associés aux tensions de la vie quotidienne ne nécessitent habituellement pas de traitement par anxiolytiques.

Contre-Indications

Ativan (lorazépam) est contre-indiqué chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de glaucome aigu à angle fermé et chez ceux ayant une hypersensibilité confirmée aux benzodiazépines.

Mises En Garde

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes graves ont été signalées en rapport avec l’emploi de benzodiazépines. On a signalé des cas d’œdème de Quincke affectant la langue, la glotte ou le larynx après la prise de la première dose ou de doses subséquentes de benzodiazépines. Certains patients ont aussi présenté de la dyspnée, une constriction de la gorge ou des nausées et des vomissements. Certains patients ont dû être admis au service des urgences pour recevoir un traitement médical. L’œdème de Quincke au niveau de la langue, de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies respiratoires et la mort. On ne devrait pas tenter d’administrer de nouveau une benzodiazépine à un patient qui a présenté un œdème de Quincke après un traitement avec ce type de médicament.

L’utilisation d’Ativan (lorazépam) n’est pas recommandée en présence de névrose dépressive ou de réactions psychotiques. Faute de données cliniques suffisantes, l’administration de lorazépam n’est pas recommandée chez des patients âgés de moins de 18 ans (voir PRÉCAUTIONS). Comme Ativan a un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC), il faut prévenir les patients traités par ce médicament de ne pas prendre simultanément d’autres médicaments dépresseurs du SNC. Les patients doivent aussi s’abstenir de consommer de l’alcool pendant la durée du traitement par le lorazépam à cause des risques de potentialisation.

Des cas de sédation excessive ont été observés avec le lorazépam administré à des doses thérapeutiques normales. Par conséquent, les patients prenant du lorazépam doivent faire preuve de prudence dans les occupations exigeant de la vigilance et une bonne coordination motrice, comme l’utilisation de machines dangereuses ou la conduite de véhicules motorisés.

Comme avec tout autre agent de prémédication, une extrême prudence s’impose dans l’administration d’Ativan aux personnes âgées ou très malades, ainsi qu’à celles ayant un faible volume résiduel pulmonaire, à cause du risque d’apnée ou d’arrêt cardiaque.

Des essais cliniques ont montré que la sédation causée par une injection intraveineuse de lorazépam pourrait être plus profonde et plus prolongée chez les personnes de 50 ans ou plus.

Il n’existe actuellement pas de preuve étayant l’utilisation d’Ativan en présence de coma, de choc ou d’intoxication aiguë à l’alcool. Lorsque Ativan est administré à des patients atteints de maladie hépatique ou rénale d’intensité bénigne à modérée, la dose efficace la plus faible est à envisager, car l’effet médicamenteux peut être prolongé.

Comme pour d’autres médicaments semblables agissant sur le SNC, les patients traités par le lorazépam doivent s’abstenir, pendant 24 à 48 heures, de faire fonctionner des machines, d’effectuer des tâches dangereuses ou de conduire des véhicules automobiles. La diminution des capacités peut persister plus longtemps à cause de l’âge avancé, de l’emploi concomitant d’autres médicaments, de stress chirurgical ou de l’état général du patient.

L’administration de benzodiazépines, y compris le lorazépam, peut entraîner une dépression respiratoire susceptible d’être fatale.

Grossesse : On ne doit pas administrer Ativan (lorazépam) pendant la grossesse. Les résultats de plusieurs études semblent indiquer qu’il existe un risque accru de malformations congénitales associé à l’utilisation des benzodiazépines chlordiazépoxide et diazépam, ainsi que du méprobamate, au cours du premier trimestre de la grossesse.

Des symptômes de retrait ont été observés chez les nouveau-nés de mères ayant ingéré des benzodiazépines pendant plusieurs semaines ou plus précédant l’accouchement. On a également noté les symptômes suivants chez les nouveau-nés de mères ayant reçu des benzodiazépines au cours du dernier trimestre de la grossesse ou à l’accouchement : hypoactivité, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire, apnée, troubles de l’alimentation et altération de la réaction métabolique au stress causé par le froid.

Étant donné que le lorazépam est aussi un dérivé de la benzodiazépine, son administration est rarement justifiée chez la femme en âge de procréer. Toutefois, si le médicament est prescrit à une femme susceptible de concevoir, il faut la prévenir de se mettre en rapport avec son médecin afin d’interrompre le traitement si elle pense être enceinte ou a l’intention de le devenir.

Chez les femmes, les taux de lorazépam ou de son glucuronide dans le sang du cordon ombilical indiquent leur passage dans le placenta. Ativan injectable ne doit pas être employé pendant la grossesse. On ne dispose pas de données suffisantes concernant l’innocuité du lorazépam pour usage parentéral en obstétrique, y compris dans les cas de césariennes. Un tel usage n’est donc pas recommandé.

Allaitement : Le lorazépam a été décelé dans le lait humain; on ne doit donc pas l’administrer à la femme qui allaite, à moins que les bienfaits prévus pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le nourrisson.

Des cas de sédation et d’incapacité de téter sont survenus chez les nouveau-nés de mères qui allaitent et prennent des benzodiazépines. On doit surveiller la manifestation d’effets pharmacologiques (dont la sédation et l’irritabilité) chez les nourrissons de mères qui allaitent.

Précautions

Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on administre du lorazépam en présence d’une altération de la fonction respiratoire (p. ex., maladie pulmonaire obstructive chronique, syndrome d’apnée du sommeil).

Une dépression préexistante peut émerger ou s’aggraver pendant un traitement par les benzodiazépines, y compris le lorazépam. L’emploi de benzodiazépines peut mettre au jour des tendances suicidaires chez les personnes déprimées et devrait toujours être accompagné d’un traitement antidépresseur adéquat.

Des réactions paradoxales ont été signalées à l’occasion pendant un traitement par les benzodiazépines (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Ce type de réactions est plus susceptible de survenir chez les enfants et les personnes âgées. Si elles se manifestent, il faut interrompre l’emploi du médicament.

Personnes âgées : Les personnes âgées ou affaiblies et celles souffrant de syndrome cérébral organique sont sujettes à la dépression du SNC même lorsque les benzodiazépines sont prescrites à de faibles doses. Par conséquent, il faut commencer par administrer de très faibles doses et les adapter d’après la réaction du patient, afin d’éviter les risques de sédation excessive ou de troubles neurologiques.

Chez les personnes âgées ou affaiblies, il faut réduire la dose initiale d’environ 50 % et ajuster la posologie en fonction des besoins et de la tolérance du patient.

Risque de dépendance : Ne pas administrer Ativan (lorazépam) aux personnes portées à faire une consommation abusive de médicaments. Le lorazépam peut faire l’objet d’un usage abusif, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de médicaments.

Administrer Ativan (lorazépam) avec prudence aux patients enclins à la dépendance psychologique. Quand il est utilisé à fortes doses, on recommande d’interrompre son administration en diminuant graduellement la posologie.

L’emploi de benzodiazépines, y compris du lorazépam, peut entraîner une dépendance physique et psychologique. Le risque de dépendance augmente avec l’intensité de la dose et la durée du traitement et s’accroît encore plus chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de médicaments et chez ceux qui manifestent des troubles de personnalité importants. Le pouvoir de dépendance du lorazépam est moindre lors d’un traitement de brève durée à la dose appropriée. En général, on ne doit prescrire les benzodiazépines que pendant de brèves périodes (p. ex., 2 à 4 semaines). L’emploi prolongé continu du lorazépam n’est pas recommandé.

Troubles mentaux et émotionnels : Ativan (lorazépam) n’est pas recommandé dans le traitement de patients psychotiques ou déprimés. Puisque ce type de médication peut provoquer de l’excitation et d’autres réactions paradoxales chez les sujets psychotiques, il faut veiller à ne pas l’administrer à des patients ambulatoires soupçonnés d’avoir des tendances psychotiques.

Comme tout autre médicament anxiolytique et sédatif, le lorazépam ne doit pas être administré à des patients dont l’anxiété n’a pas un caractère pathologique. Ces médicaments ne sont pas efficaces non plus chez les patients atteints de troubles du caractère et de la personnalité ou de névrose obsessionnelle-compulsive.

Avec l’utilisation d’Ativan, il faut tenir compte de la présence possible de tendances suicidaires et de la nécessité éventuelle de mesures de protection.

Insuffisance rénale et hépatique : Puisque le foie est le lieu le plus probable de conjugaison du lorazépam et que l’élimination du lorazépam conjugué (glucuronide) est une fonction rénale, les précautions habituelles s’imposent quand le lorazépam est prescrit à des patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique d’intensité légère à modérée; il faut alors prendre soin d’adapter graduellement la posologie. Les patients devant suivre un traitement prolongé par Ativan doivent faire périodiquement l’objet d’hémogrammes et d’épreuves d’exploration fonctionnelle hépatique.

Lorsque le lorazépam est utilisé chez des patients souffrant de maladie hépatique ou rénale légère à modérée, il faut envisager la dose efficace la plus faible, car l’effet médicamenteux peut être prolongé.

En présence d’insuffisance hépatique grave, il faut ajuster soigneusement la posologie d’après la réaction du patient. Des doses plus faibles peuvent suffire chez ces sujets.

Comme c’est le cas avec toutes les benzodiazépines, l’emploi du lorazépam peut aggraver l’encéphalopathie hépatique; il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on administre le lorazépam en présence d’insuffisance ou d’encéphalopathie hépatiques graves.

Interactions Médicamenteuses

Lorsque le lorazépam doit être administré en même temps que d’autres médicaments agissant sur le SNC, il faut tenir particulièrement compte des propriétés pharmacologiques de ces agents à cause de la possibilité de potentialisation des effets médicamenteux. Les benzodiazépines, dont Ativan (lorazépam), produisent des effets dépresseurs additifs sur le SNC lorsqu’elles sont administrées avec d’autres agents dépresseurs du SNC comme les barbituriques, les antipsychotiques, les hypnotiques et sédatifs, les anxiolytiques, les antidépresseurs, les analgésiques narcotiques, les antihistaminiques sédatifs, les anticonvulsivants, les anesthésiques et l’alcool.

Des cas d’apnée, de coma, de bradycardie, d’arrêt cardiaque et des décès ont été signalés après l’administration concomitante de lorazépam injectable et d’halopéridol.

L’administration concomitante de la clozapine et du lorazépam peut produire une sédation marquée, une salivation excessive et de l’ataxie.

L’administration concomitante du lorazépam et du valproate peut augmenter les concentrations plasmatiques et diminuer la clairance du lorazépam. Il faut réduire la posologie du lorazépam d’environ 50 % lors de son administration conjointe avec du valproate.

L’administration concomitante du lorazépam et du probénécide peut accélérer le début d’action ou prolonger l’effet du lorazépam en raison d’une augmentation de la demi-vie et d’une diminution de la clairance totale. On doit réduire la posologie du lorazépam d’environ 50 % lors de son administration conjointe avec du probénécide.

L’administration de théophylline ou d’aminophylline peut réduire les effets sédatifs des benzodiazépines, y compris du lorazépam.

Ativan (lorazépam) produit aussi un effet dépresseur sur le SNC lorsqu’il est administré avec de l’alcool éthylique, des phénothiazines, des barbituriques, des inhibiteurs de la MAO et d’autres antidépresseurs. L’administration concomitante de scopolamine et de lorazépam injectable a fait apparaître une fréquence plus élevée de sédation, d’hallucinations et de comportement irrationnel.

Réactions Indésirables

La somnolence est la réaction indésirable signalée le plus souvent.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées:

Organisme entier :
œdème de Quincke, asthénie, faiblesse musculaire, réactions anaphylactiques, changement de poids, réactions d’hypersensibilité, hyponatrémie, hypothermie, syndrome d’antidiurèse inappropriée.

Appareil cardiovasculaire :
hypotension, abaissement de la tension artérielle.

Appareil digestif :
nausées, constipation, modification de l’appétit, augmentation de la bilirubine, ictère, hausse des transaminases hépatiques, hausse de la phosphatase alcaline.

Système hématologique ou lymphatique :
agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie.

Système nerveux et organes des sens (les effets des benzodiazépines sur le SNC dépendent de la dose, et la dépression du SNC est d’autant plus grave que les doses sont élevées) : amnésie antérograde, somnolence, fatigue, sédation, ataxie, confusion, dépression, émergence de la dépression, étourdissements, modification de la libido, impuissance, réduction de l’orgasme, symptômes extrapyramidaux, tremblements, vertige, troubles visuels (dont diplopie et vision trouble), dysarthrie ou troubles de l’élocution, céphalées, convulsions, amnésie, désinhibition, euphorie, coma, idées suicidaires ou tentative de suicide, problèmes d'attention ou difficultés de concentration, troubles de l'équilibre, réactions paradoxales (y compris anxiété, agitation, excitation, hostilité, agression, rage, troubles du sommeil ou insomnie, stimulation sexuelle, hallucinations), agitation psychomotrice.

Appareil respiratoire :
dépression respiratoire, apnée, aggravation de l’apnée du sommeil (l’intensité de la dépression respiratoire attribuable aux benzodiazépines dépend de la dose, la dépression étant d’autant plus grave que les doses sont élevées), aggravation de la maladie pulmonaire obstructive, troubles des oreilles, du nez et de la gorge.

Peau :
réactions cutanées allergiques, alopécie.

Il existe des preuves d’un développement de la tolérance aux effets sédatifs des benzodiazépines.

On sait que l’administration des benzodiazépines peut s’accompagner d’une manifestation d’hostilité et d’autres effets paradoxaux comme l’irritabilité et l’excitabilité. Les enfants et les personnes âgées peuvent être plus sujets aux réactions paradoxales. En présence de ce type de réactions, il faut interrompre l’administration du médicament. Les troubles suivants ont aussi été associés à l’emploi de benzodiazépines : hypotension, confusion mentale, difficultés d’élocution, excès de sédation et anomalies dans les épreuves fonctionnelles rénales et hépatiques ainsi que dans l’hématocrite.

Symptômes Et Traitement Du Surdosage

D’après l’expérience acquise après la commercialisation, le surdosage est survenu principalement lors de l’usage du lorazépam en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments.

Symptômes : Les symptômes de surdosage léger par des benzodiazépines, y compris le lorazépam, sont notamment la somnolence, la confusion mentale et la léthargie. Les cas de surdosage plus grave peuvent se manifester par les symptômes suivants : ataxie, hypotonie, hypotension, hypnose, coma de stade I à III et, très rarement, décès. La gravité des symptômes peut varier et, à ceux mentionnés plus haut, s’ajoutent dysarthrie, réactions paradoxales, dépression du SNC, dépression respiratoire et dépression cardiovasculaire.

Traitement : Dans le cas d’une surdose orale, si le patient n’a pas vomi spontanément et s’il est encore tout à fait conscient, on peut provoquer le vomissement à l’aide de 20 à 30 mL de sirop d’ipéca (lorsqu’il y a risque d’aspiration, le déclenchement des vomissements n’est pas recommandé). Effectuer le plus rapidement possible un lavage gastrique puis administrer 50 à 100 g de charbon activé en le laissant dans l’estomac.

Le lorazépam est peu dialysable. Le glucuronide du lorazépam, le métabolite inactif, peut être très dialysable.

Appliquer ensuite un traitement de soutien selon les besoins. Surveiller soigneusement les signes vitaux et l’équilibre hydrique. Maintenir la perméabilité des voies respiratoires et assister la respiration au besoin. Si les reins fonctionnent normalement, une diurèse forcée au moyen de liquides et d’électrolytes intraveineux peut accélérer l’élimination des benzodiazépines de l’organisme. Le recours aux diurétiques osmotiques, tel le mannitol, peut aussi être utile comme mesure d’appoint. Dans des situations plus critiques, la dialyse rénale et l’exsanguinotransfusion peuvent être indiquées. Des articles publiés indiquent que la perfusion de 0,5 à 4 mg de physostigmine, à un débit de 1 mg/min, peut faire régresser les symptômes et les signes de surdosage anticholinergique central (confusion, troubles de mémoire, troubles visuels, hallucinations, délire); il faut cependant évaluer les risques liés à l’utilisation de physostigmine (c.-à-d. le déclenchement de crises épileptiques) par rapport à ses avantages cliniques éventuels.

Chez les patients hospitalisés, on peut utiliser le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, comme complément, mais non comme remplacement, du traitement adéquat d’un surdosage de benzodiazépines. Le médecin doit connaître le risque de crise convulsive associé à l’usage concomitant du flumazénil, en particulier chez les patients traités depuis longtemps par des benzodiazépines et lors d’un surdosage d’antidépresseurs cycliques.

Posologie Et Administration

POSOLOGIE : La posologie d’Ativan (lorazépam) et la durée du traitement doivent être individualisées et graduellement adaptées avec soin, afin d’éviter une sédation excessive ou des perturbations mentales ou motrices.

Comme avec tout autre sédatif anxiolytique, des traitements de courte durée doivent être de règle pour le soulagement symptomatique de l’anxiété incapacitante chez les patients psychonévrotiques, et le premier traitement ne doit pas durer plus d’une semaine sans réévaluer la nécessité d’une prolongation limitée. Au début, on ne doit fournir au patient qu’une provision du médicament pour une semaine, sans permettre le renouvellement systématique de l’ordonnance. Les ordonnances ultérieures, quand elles sont nécessaires, doivent se limiter à de courtes périodes de traitement.

Il faut prescrire Ativan (lorazépam) à la dose efficace la plus faible et pendant la plus brève durée possible. Le risque de symptômes de sevrage et d’un phénomène de rebond est plus grand après un arrêt brusque; il faut donc interrompre le médicament graduellement. Les symptômes de retrait (p. ex., insomnie de rebond) peuvent se manifester à la suite de l’arrêt d’un traitement d’aussi peu qu’une semaine aux doses recommandées. Après un traitement prolongé, il faut éviter l’arrêt brusque du lorazépam et adopter un schéma de réduction graduelle de la posologie.

Les symptômes signalés après l’arrêt des benzodiazépines comprennent : céphalées, anxiété, tension, dépression, insomnie, agitation, confusion, irritabilité, transpiration, phénomène de rebond, dysphorie, étourdissements, déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement ou picotement des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique ou aux changements perceptifs, mouvements involontaires, nausées, vomissements, diarrhée, perte d’appétit, hallucinations, délire, convulsions, tremblements, crampes abdominales, myalgie, agitation, palpitations, tachycardie, crises de panique, vertige, hyperréflexie, perte de la mémoire à court terme et hyperthermie. Les convulsions peuvent être plus fréquentes chez les patients atteints de troubles convulsifs préexistants et chez ceux qui prennent d’autres médicaments abaissant le seuil convulsif, comme les antidépresseurs.

Anxiété généralisée : La posologie initiale recommandée pour les adultes, par voie orale, est de 2 mg par jour divisés en prises de 0,5 mg, 0,5 mg et 1 mg ou de 1 mg et 1 mg. La posologie quotidienne doit être soigneusement augmentée ou diminuée de 0,5 mg, selon la réaction du patient et sa tolérance au produit. La posologie habituelle est de 2 à 3 mg par jour. Cependant, la posologie optimale peut varier de 1 à 4 mg par jour chez certains patients. Il est habituellement déconseillé de dépasser la dose de 6 mg par jour.

Chez les personnes âgées ou affaiblies, la posologie quotidienne initiale ne doit pas dépasser 0,5 mg et elle doit être graduellement adaptée avec soin selon la tolérance de chaque patient au produit et sa réponse au traitement.

Anxiété excessive avant les interventions chirurgicales : Adultes : La dose habituelle est de 0,05 mg/kg jusqu’au maximum de 4 mg au total, administrée par voie sublinguale 1 à 2 heures avant l’intervention. Comme pour toute prémédication, la dose doit être individualisée. En général, il faut réduire les doses d’autres dépresseurs du SNC.

ADMINISTRATION : Placé sous la langue, le comprimé sublingual se dissout en 20 secondes environ. Pour permettre un temps d’absorption suffisant, le patient doit s’abstenir d’avaler pendant au moins deux minutes.

Présentation

Comprimés oraux PrAtivan : Comprimés blancs, ronds et plats, à bords biseautés, marqués « 0.5 » sur une face, dosés à 0,5 mg de lorazépam (DIN no 02041413) en flacons de 100, 500 et 1 000 comprimés. Comprimés blancs, ronds et plats, à bords biseautés, marqués d’une rainure sur une face et « 1,0 » sur l’autre, dosés à 1 mg de lorazépam (DIN no 02041421) en flacons de 100, 1 000 et 2 500 comprimés. Comprimés blancs, ovoïdes et plats, à bords biseautés, marqués « 2 » sur la face rainurée et « ATIVAN » sur l’autre, dosés à 2 mg de lorazépam (DIN no 02041448) en flacons de 100, 1 000 et 2 500 comprimés. À conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C).

Comprimés sublinguaux PrAtivan : Comprimés vert pâle, ronds et plats, à bords biseautés, marqués « 0.5 » sur une face, dosés à 0,5 mg de lorazépam (DIN no 02041456) en flacons de 100 comprimés sublinguaux. Comprimés blancs, ronds et plats, à bords biseautés, marqués « 1 » sur une face, dosés à 1 mg de lorazépam (DIN no 02041464) en flacons de 100 comprimés sublinguaux. Comprimés bleus, ronds et plats, à bords biseautés, marqués « 2 » sur une face, dosés à 2 mg de lorazépam (DIN no 02041472) en flacons de 100 comprimés sublinguaux. À conserver à une température ambiante contrôlée (entre 15 et 30 °C). De plus, les comprimés sublinguaux dosés à 0,5 mg et à 2 mg doivent être protégés de la lumière.

Ingrédients non médicinaux :
Chaque comprimé Ativan dosé à 0,5 mg, à 1 mg et à 2 mg contient : lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et polacriline-potassium.

Chaque comprimé sublingual Ativan dosé à 0,5 mg, à 1 mg et à 2 mg contient : lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et fécule de maïs.

En outre, chaque comprimé sublingual Ativan dosé à 0,5 mg contient : colorant jaune DC no 10 sur substrat d’aluminium, colorant bleu FDC n° 1 sur substrat d’aluminium, colorant jaune FDC n° 6 sur substrat d’aluminium; et chaque comprimé sublingual Ativan dosé à 2 mg contient : colorant bleu FDC bleu n° 2 sur substrat d’aluminium.

Pharmacologie

La dénomination chimique d’Ativan (lorazépam) est : 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one. Sa formule développée est :

Figure 1: Formule développée du lorazépam

Le lorazépam est une benzodiazépine ayant des propriétés dépressives sur le SNC. Chez les animaux de laboratoire, il produit des effets désinhibiteurs, sédatifs, anticonvulsivants, myorelaxants, ataxiques et hypnotiques.

Des essais du lorazépam chez les rats ont mis en évidence une diminution de la réaction d’évitement du tapis roulant sans toutefois modifier la réaction de fuite, une augmentation des réactions durant le schéma des chocs électriques dans le test du conflit, une augmentation des réactions inappropriées dans un test de discrimination et une diminution du conditionnement suppressif lorsque le lorazépam était administré avant le test de peur conditionnée, alors qu’il augmentait lorsque le lorazépam était administré avant de repasser le test. Ces effets ont été observés à des doses de 0,05 à 20 mg/kg administrées par voie i.p. Dans certains de ces tests, on a aussi utilisé du diazépam et obtenu des résultats similaires avec environ 2 à 5 fois la dose de lorazépam.

Le lorazépam a été la plus puissante des benzodiazépines testées pour entraver l’apprentissage dépendant de l’état chez des rats entraînés et affamés que l’on récompensait avec du lait sucré et qui étaient conditionnés aux réactions simples de peur par des chocs électriques légers. On a atteint une inhibition de 70 à 75 % de la peur conditionnée avec des doses intrapéritonéales de 0,9 mg/kg de lorazépam le jour d’entraînement, tandis qu’il a fallu 2,7 mg/kg de diazépam et 5 mg/kg de chlordiazépoxide ou d’oxazépam pour obtenir des résultats similaires. Conformément aux interprétations relatives à l’apprentissage dépendant de l’état, une deuxième injection de lorazépam administrée aux rats juste avant le test de rétention de la peur a complètement rétabli la réaction de conditionnement suppressif.

Des injections intrapéritonéales quotidiennes de lorazépam, de diazépam, d’oxazépam, de chlordiazépoxide, de scopolamine ou d’amobarbital, après avoir d’abord nui au comportement alimentaire, l’ont ensuite favorisé. À la suite du conditionnement des animaux à la peur, tous les médicaments, sauf la scopolamine, ont augmenté le conditionnement suppressif dans le test de rétention. À la lumière de ces essais à doses répétées, qui permettent le développement d’une tolérance des effets dépresseurs, il est peu probable que les benzodiazépines ou l’amobarbital augmentent la rétention du conditionnement suppressif par un effet secondaire dépressif.

Chez les rats conditionnés à la peur par des chocs électriques de différentes intensités, le lorazépam a davantage augmenté les temps de latence pour les boires dans le test de rétention chez les rats ayant subi des chocs de haute intensité que chez ceux ayant reçu des chocs d’intensité moyenne ou faible.

Chez les souris, le lorazépam a empêché les convulsions provoquées par le pentétrazol à de faibles doses (DE50, 0,07 mg/kg par voie orale), tandis que des doses beaucoup plus fortes (0,5 à 5,0 mg/kg par voie orale) ont été nécessaires pour élever le seuil de convulsion provoquée par électrochocs. Le lorazépam administré par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse s’est révélé plus puissant que le diazépam pour neutraliser les convulsions provoquées par le pentétrazol. Le lorazépam a aussi inhibé la stimulation causée par la morphine. La DE50 du lorazépam et du clonazépam pour neutraliser les convulsions était inférieure à 1 mg/kg lorsque ces médicaments étaient administrés par voie intraveineuse ou orale une minute seulement avant la provocation par le pentétrazol.

Des observations faites sur des singes ont clairement mis en évidence l’action sédative du lorazépam. Des doses relativement élevées de lorazépam ont d’abord provoqué une brève dépression suivie de longues périodes de sédation évidente. À la suite de l’administration du lorazépam, le comportement des chats et des souris a corroboré ces résultats. Chez les souris, le lorazépam s’est révélé être un sédatif plus puissant que le diazépam ou le flurazépam.

Le pouvoir anxiolytique du lorazépam a été confirmé par sa capacité d’empêcher la bagarre provoquée par choc appliqué aux pattes des souris, ainsi que par les réactions des rats et des singes-écureuils dans une série de tests du conflit considérés comme étant des prédicteurs particuliers de l’action anxiolytique.

Les effets dépresseurs généraux provenant des doses répétées de lorazépam chez les rats ont diminué rapidement tandis que son action anticonflictuelle a persisté; ces résultats semblent indiquer que, tandis que les effets anxiolytiques du lorazépam sont durables, toute perturbation du comportement est passagère.

Des doses de 5 à 50 mg/kg i.v. ont causé, chez les singes rhésus, une ataxie et une dépression évidente du SNC durant plus de cinq heures à la dose la plus élevée. La suppression du réflexe linguomandibulaire a été démontrée chez des chats anesthésiés, ce qui semble indiquer un effet myorelaxant central du lorazépam chez ces espèces. Cependant, de plus fortes doses que celles du diazépam ont été nécessaires pour produire une inhibition réflexe significative.

En utilisant la suppression des réflexes linguomandibulaires chez les chats pour mesurer la myorelaxation d’origine centrale, on a démontré que des doses intraveineuses de 0,25 à 2 mg/kg de lorazépam étaient actives de façon proportionnelle à la dose, et le fait que le réflexe rotulien n’ait pas été supprimé indique un effet préférentiel sur les voies polysynaptiques.

Des études sur l’appareil circulatoire d’animaux anesthésiés ont démontré que le lorazépam, administré à une dose de 0,1 mg/kg par injection intrapéritonéale, a peu d’effet sur la tension artérielle ou la fréquence cardiaque. Une deuxième injection de 0,9 mg/kg une heure plus tard a causé une dépression des paramètres cardiovasculaires de chats et de chiens anesthésiés. Des doses supérieures à 0,9 mg/kg ont entraîné une baisse moyenne d’environ 40 % de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque. Les électrocardiogrammes pris vers la fin de l’étude d’une durée de 33 à 34 jours durant lesquels des chiens beagle recevaient des injections intramusculaires de lorazépam, n’ont indiqué que des hausses légères de la fréquence cardiaque chez les témoins recevant le véhicule comme chez les animaux traités par le médicament.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été effectuées en prévision de l’utilisation du lorazépam en concomitance avec d’autres agents thérapeutiques dans diverses situations cliniques. Le lorazépam a été sans effet sur la DL50 de morphine administrée aux rats. Bien que la phénelzine n’ait pas modifié la DL50 orale du lorazépam chez les souris, l’effet dépresseur du lorazépam ou du diazépam intraveineux a augmenté chez les rats en présence de phénelzine. À l’instar d’autres anxiolytiques et sédatifs, le lorazépam administré par voie orale à des souris a réduit la quantité de thiopental i.v. nécessaire pour atteindre l’hypnose et l’arrêt respiratoire.

Des doses orales de lorazépam administrées tous les jours durant 59 jours à des chiens beagle n’ont pas modifié l’action anticoagulante de la bishydroxycoumarine. Chez des chats décérébrés, les doses intraveineuses de diazépam ou de lorazépam n’ont changé ni l’intensité ni la durée de l’action de blocage neuromusculaire squelettique de la gallamine et du suxaméthonium.

Chez des singes rhésus, on a évalué par plusieurs voies d’administration le pouvoir du lorazépam (10 mg/kg), du diazépam (5 mg/kg) et du chlordiazépoxide (20 mg/kg) d’entraîner une pharmacodépendance chez des animaux normaux, des animaux pharmacodépendants du barbital et des animaux sevrés. Comme le chlordiazépoxide et le diazépam, le lorazépam a supprimé les signes de sevrage du barbital. Dans des études de toxicité à long terme, on a observé des convulsions avec l’emploi de doses élevées, particulièrement à la suite du sevrage de lorazépam.

Le pouvoir d’irritation du lorazépam injectable a été comparé à celui du diazépam chez des souris et des lapins. Bien que les degrés d’irritation produits par l’une et l’autre substance aient varié selon les voies d’administration, les véhicules expérimentaux ont semblé être la principale cause d’irritation. Le pouvoir hémolytique du lorazépam dans un véhicule expérimental a varié de léger à modéré dans le sang des lapins et de faible à léger dans le sang humain et le sang de chien.

On a effectué des études sur le métabolisme des souris, des rats, des chats, des chiens et des porcs miniatures en ce qui concerne l’absorption, l’excrétion, la distribution tissulaire et la biotransformation du lorazépam. On a utilisé du médicament marqué au 14C et non marqué. Le résultat le plus important a été la conjugaison du lorazépam avec l’acide glucuronique dans toutes les espèces étudiées. Le lorazépam glucuroconjugué, essentiellement inactif comme anxiolytique, constituait une grande partie des produits d’excrétion urinaire reliés au médicament dans toutes les espèces, sauf dans le cas du rat chez lequel a eu lieu une plus grande biotransformation, en plus de la formation de glucuronide.

Les concentrations maximales de lorazépam stable dans le sang entier et le plasma des rats ont été atteintes entre une demi-heure et une heure après l’administration du médicament par voie orale, et ces concentrations ont diminué jusqu’à de faibles taux en l’espace de 24 heures. Chez les chiens et les porcs miniatures, les concentrations de lorazépam administré par voie orale ont atteint leur maximum puis ont diminué rapidement, mais elles consistaient principalement en lorazépam glucuroconjugué. Ces faits concordaient avec l’élimination rapide observée chez les chiens ayant reçu du lorazépam par voie intraveineuse; dans ce cas, on n’a décelé aucun médicament libre dans le plasma six heures plus tard, et la demi-vie a été estimée à 1,6 heure. Les reins constituent la principale voie d’excrétion du lorazépam chez le chien et le porc miniature. L’excrétion biliaire a été démontrée chez le rat.

À l’exception des organes d’absorption et d’excrétion, la distribution tissulaire du lorazépam marqué au 14C chez les rats était presque uniforme.

Les différences d’espèces dans les modes d’excrétion urinaire ont été soumises à une analyse qualitative chez la souris, le rat, le chat, le chien et le porc miniature. Le principal produit d’excrétion urinaire était le lorazépam glycuroconjugué. Chez les chiens, le mode de biotransformation du lorazépam a semblé être indépendant de la dose; chez les rats, il a semblé dépendant de la dose et a produit des quantités importantes de plusieurs métabolites au lieu de la prédominance de glucuroconjugué constatée dans d’autres espèces, dont l’être humain. Aucune différence n’a été observée entre les sexes dans les modes d’excrétion urinaire des espèces étudiées. Le pic d’excrétion urinaire a été observé après 2 à 6 heures, et la récupération totale du médicament dans l’urine et les matières fécales en l’espace de 48 heures a atteint 100 % chez certaines espèces.

Toxicologie

Toxicité aiguë : Oral : Les DL50 ont varié de 1 850 à 5 010 mg/kg chez les souris, à 5 000 mg/kg chez les rats et à 2 000 mg/kg chez les chiens. Les DL50 intrapéritonéales ont été de 700 mg/kg chez les rats et les souris. Chez les rats et les souris nouveau-nés, les DL50 intragastriques ont été de 200 et de 250 mg/kg respectivement.

Les signes observés durant les essais de toxicité aiguë comprenaient une sédation modérée à marquée, un essoufflement, la paralysie des membres postérieurs, la perte du réflexe de redressement et des convulsions. Le mode de mortalité constaté était par dépression respiratoire aiguë.

Injectable : La toxicité aiguë du lorazépam chez les souris et les rats adultes a été déterminée comme suit :

ESPÈCEVOIEDL50 mg/kg
Sourisi.m.70
 i.p.46
 i.v.24
Ratsi.m.59
 i.p.48

Chez des chiens beagle, la DL50 approximative pour le lorazépam intraveineux a été de 50 mg/kg (équivalant à 10 mL/kg). La plus forte dose intramusculaire de lorazépam qui, en raison de son volume, pouvait être administrée à ces chiens était de 25 mg/kg (équivalant à 5 mL/kg). La toxicité du lorazépam injectable chez les trois espèces a semblé être presque entièrement imputable au véhicule utilisé.

Toxicité à long terme : Oral : Dans un certain nombre d’études portant sur des périodes de 4 à 82 semaines, on a administré du lorazépam dans l’alimentation de rats à des doses variant de 14,5 à 400 mg/kg par jour. Dans les études à long terme, on a observé une diminution de la consommation alimentaire et une prise de poids corporel avec l’emploi des plus fortes doses, tandis qu’avec des doses plus faibles le gain pondéral a eu tendance à augmenter par rapport aux témoins. Une sédation et une ataxie transitoires reliées à la dose sont aussi survenues, ainsi que des convulsions, en particulier après le sevrage du médicament. La seule anomalie pathologique constatée à l’examen macroscopique a été une dilatation de l’œsophage observée chez un certain nombre d’animaux à des posologies différentes. Cette anomalie est aussi survenue avec l’emploi du diazépam et on n’en connaît pas encore la signification.

Une augmentation pondérale du foie, des reins, de la thyroïde, des glandes surrénales et des testicules, de même qu’une hypertrophie centrolobulaire du foie, une dégénérescence albumineuse et une perte glycogénique ont été observées chez les animaux traités par le médicament. Aux plus fortes doses, des changements dans le noyau des hépatocytes hypertrophiés sont également survenus. Dans une étude, les follicules colloïdaux de la thyroïde étaient tapissés de grandes cellules et augmentaient proportionnellement à la dose. Les effets sur le bilan biochimique du sang comprenaient des augmentations des protéines plasmatiques et des taux de cholestérol et une diminution des phosphatases alcalines sériques. Ces changements ont été observés la plupart du temps aux doses les plus élevées et ils étaient plus marqués chez les femelles. Trois études par voie orale ont été menées chez des chiens durant des périodes variant de 6 à 52 semaines à des doses allant jusqu’à 480 mg/kg par jour. Aux premiers stades des études, les vomissements ont été fréquents. La plupart des chiens traités par le médicament ont manifesté les signes suivants : sédation, ataxie, tremblements, agitation, excitation, appréhension, salivation, essoufflement, vocalisation, faiblesse musculaire et dépression. Parmi ces signes, seule la sédation a persisté. Une polydipsie a aussi été observée. Il y a eu des augmentations pondérales de la rate, du foie et des testicules et, à la plus forte dose, les taux de phosphatases alcalines sériques et l’hématocrite étaient élevés. Une augmentation des plaquettes et du cholestérol a aussi été observée dans l’étude à long terme.

Injectable : Dans deux études chez des rats adultes, le lorazépam a été administré par voie intraveineuse durant 10 jours ou par voie intramusculaire durant 33 à 37 jours. La consommation alimentaire et la prise de poids corporel ont peu changé.

La plupart des animaux ont été, jusqu’à un certain point, calmés par le sédatif et même ataxiques aux fortes doses. Dans les deux études, il y a eu des différences statistiquement significatives dans les valeurs hématologiques entre les animaux traités et les témoins, mais ces valeurs restaient dans les limites normales. À l’exception peut-être des diminutions de la glycémie dans la deuxième étude, toutes les différences biochimiques dans le sérum étaient minimes et peu importantes sur le plan biologique. Des ophtalmoscopies faites dans les deux études n’ont révélé aucune anomalie oculaire.

Le poids de certains organes chez les animaux traités par le lorazépam différait significativement de ceux des animaux témoins, mais ces variations n’indiquaient aucune évolution caractéristique constante.

Des examens histopathologiques à la fin des deux études ont révélé des réactions tissulaires marquées aux points d’injection chez les rats traités par le lorazépam ou par le véhicule seul. Le seul autre changement pathologique considéré comme imputable au traitement était un degré inhabituel d’hématopoïèse splénique extramédullaire, cet état se limitant principalement aux animaux traités à fortes doses dans la deuxième étude. Il n’était accompagné d’aucun changement de la moelle osseuse ou des tissus lymphoïdes.

Des chiens de race pure beagle ont reçu chaque jour des injections intramusculaires de 2,5, 5,0 ou 10,0 mg/kg de lorazépam durant 33 ou 34 jours. Leur comportement n’a que légèrement changé et seulement de manière occasionnelle; l’appétit et les changements du poids corporel moyen étaient similaires chez les chiens traités et ceux non traités. Les animaux traités buvaient plus d’eau. Il y a eu des épisodes de vomissements et parfois des selles liquides. Des points d’injection douloureux sont apparus chez les chiens traités et chez les témoins n’ayant reçu que le véhicule. Les électrocardiogrammes passés vers la fin de l’étude ont montré de légères augmentations de la fréquence cardiaque chez les témoins ayant reçu le véhicule et chez les animaux traités par le lorazépam. Les changements de plusieurs paramètres hématologiques chez les chiens traités par le lorazépam et les chiens témoins ont été imputés à la perte sanguine et aux réactions inflammatoires aux points d’injection. Une analyse statistique des valeurs biochimiques moyennes du sang par groupe a fait ressortir plusieurs différences significatives chez les chiens ayant reçu des doses moyennes et élevées de lorazépam et chez ceux n’ayant reçu que le véhicule. À l’exception peut-être des taux élevés de cholestérol, de ALAT et de ASAT, ces différences étaient minimes et ont été jugées sans importance sur le plan biologique. Les taux élevés de ASAT ont été imputés à l’inflammation aux points d’injection. Bien que certains changements aient semblé indiquer une atteinte hépatique, aucune modification histologique de cet organe n’a été découverte. Des réactions inflammatoires marquées aux points d’injection ont été observées chez tous les chiens traités par le lorazépam ou par son véhicule. Une hématopoïèse splénique est survenue à divers degrés parmi les animaux traités et les témoins. On a découvert une hypercellularité de la moelle osseuse chez quatre chiens traités par le lorazépam et deux animaux témoins ayant reçu le véhicule. Cet effet provenait probablement du stress au point d’injection et de la perte sanguine.

Études sur la reproduction : Oral : On a effectué un certain nombre d’études portant sur divers stades du cycle de reproduction de rats, de lapins et de souris. Le lorazépam a été administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg par jour. Les effets observés dans les groupes traités par le médicament chez les trois espèces comprenaient une diminution du gain pondéral maternel, une augmentation des résorptions, une perte complète de la portée plus fréquente, une diminution de la taille de la portée, une augmentation du nombre de mort-nés, une augmentation de la mortalité néonatale et une diminution du poids corporel des fœtus. Dans les expériences faites sur le lapin et la souris, des malformations mineures ou importantes ont été observées, notamment les suivantes : fissure palatine, rotation anormale d’un membre postérieur, 13e côtes additionnelles, laparoschisis et anomalie crânienne importante. Certaines de ces malformations étaient qualitativement similaires et/ou reliées à la dose, et peut-être provoquées par le médicament.

Injectable : Le lorazépam administré par voie intraveineuse a fait l’objet d’étude chez les rats et les lapins pour en déterminer les répercussions éventuelles sur la reproduction et le développement des fœtus. Le lorazépam injectable a été associé dans une certaine mesure au nombre de résorptions, à la taille des portées et aux poids dans les deux espèces, mais ces effets n’étaient ni constants ni reliés à la dose.

Chez les rats et les lapins, le lorazépam injectable ne s’est pas révélé tératogène.

Bibliographie

  1. Alps BJ, Harry TVA, Southgate PJ. The pharmacology of lorazepam, a broad-spectrum tranquillizer. Curr Med Res Opin 1975;1:239-261.
  2. Ban TA. ECEDEU Reports. Psychopharmacol Bull 1973;9:69-71.
  3. Brunaud M, Rocand J. Une nouvelle benzodiazépine, le lorazépam, mise au point pharmacologique. Agressologie 1972;13:363-375.
  4. Caille G, Lacasse Y, Vezina M, Porter R, Shaar S, Darke A. A novel route for benzodiazepine administration: a sublingual formulation of lorazepam. In: Manzo, L., et al., eds. Advances in neurotoxicology. Pergamon Press, 1980.
  5. Calixto N, De Costa Maia JA. Influence of lorazepam on ocular pressure in patients with glaucoma. Curr Ther Res 1975;17:156-160.
  6. Coates H. Lorazepam and diazepam in severe neurotic illness. Curr Med Res Opin 1972; 1:74-7.
  7. Conner JT, Parson N, Katz RL, Wapner S, Bellville JW. Evaluation of lorazepam and pentobarbital as surgical premedicants. Clin Pharmacol Ther 1976;19:24-29.
  8. De Buck R. Clinical experience with lorazepam in the treatment of neurotic patients. Curr Med Res Opin 1973;1:291-295.
  9. Denaut M, Yernault JC, De Coster A. Double blind comparison of the respiratory effects of parental lorazepam and diazepam in patients with chronic obstructive lung disease. Curr Med Res Opin 1975;2:611-615.
  10. Dundee JW, George KA. Relative amnesic actions of diazepam, flunitrazepam and lorazepam in man. Br J Clin Pharmacol 1977;4:45-50.
  11. Dundee JW, Johnston HML, Gray RC. Lorazepam as a sedative-amnesic in an intensive care unit. Curr Med Res Opin 1976;4:290-295.
  12. Eaves D, Jain VK, Swinson RP. A double blind controlled trial of lorazepam and diazepam in the treatment of anxiety. Curr Med Res and Opinion 1973;1:265-268.
  13. Elliot HW. Metabolism of lorazepam. Br J Anaesth 1976;48:1017-1023.
  14. Gale G, Galloon S. Lorazepam as a premedication. Can Anaesth Soc J 1976;23:22-28.
  15. Galloon S, Gale GD, Lancee WJ. Comparison of lorazepam and diazepam as Premedicants. Br J Anaesth 1977;49:1256-1269.
  16. Gasser CJ, Kaufman RD, Bellville WJ. Respiratory effects of lorazepam, pentobarbital and pentazocine. Clin Pharmacol Ther 1975;18:170-174.
  17. Gluckman MI. Pharmacology of 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepan-2-one (lorazepan;WY-4036). Arzneimittelforsch 1971;21:1049-1055.
  18. Goldberg HL, Finnerty RJ, Cole JO. A study of anti-anxiety effects of WY-4036. Compr Psychiatry 1974;15:95-200.
  19. Greenblatt DJ, et al. Clinical pharmacokinetics of lorazepam. Clin Pharmacol Ther 1976; 20:329-339.
  20. Haider I. Evaluation of a new tranquillizer – WY-4036 in the treatment of anxiety. Br J Psychiatry 1971;119:597-598.
  21. Haider I. A comparative trial of lorazepam and diazepam. Brit J Psychiatry 1971;119:599-600.
  22. Hedges A, Turner P, Harry TVA. Preliminary studies on central effects of lorazepam a new benzodiazepine. J Clin Pharmacol 1971;2:423-427.
  23. Heisterkamp DV, Cohen PJ. The effect of intravenous premedication with lorazepam (Ativan), pentobarbitone or diazepam on recall. Br J Anaesth 1975;47:79-81.
  24. Knapp RB, Fierro L. Evaluation of the cardiopulmonary safety and effects of lorazepam as a premedicant. Anesth Analg 1974;53:122-124.
  25. Knowles JA, Comer WH, Reulius HW. Disposition of 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (lorazepam) in humans. Arzneimittelforsch 1971;21:1055-1059.
  26. Nanivadekar AS, Wig NN, Khorana AB, Master RS, Kulkarni SS. A multicenter investigation of lorazepam in anxiety neurosis. Curr Ther Res 1973;15:432-439.
  27. Owen G, Hatfield GK, Pollock JJ, Steinberg AJ, Tucker WE, Agersborg HPK (Jr). Toxicity studies of lorazepam, a new benzodiazepine, in animals. Arzneimittelforsch 1971;21:1065-1073.
  28. Rickels K, Case WG, Csanalosi I, Pereira-Ogan JA, Parish L, Bell PJ. Lorazepam in anxiety: a controlled study. J Int Med Res 1974;2:20-25.
  29. Saxena BM, Singh AN, Nelson HL, Mahutte G: Clinical experience with oral and parenteral lorazapam. Curr Ther Res 1979;25:1-15.
  30. Schillings RT, Shader SR, Ruelius HW. Urinary Metabolites of 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (lorazepam) in humans and four animal species. Arzneimittelforsch 1971;21:1059-1065.
  31. Singh AN, Saxena B. A Comparison of lorazepam, diazepam and placebo in the treatment of anxiety states. Curr Ther Res 1974;16:149-162.
  32. Stein L, Berger BD. Psychopharmacology of 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1, 3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (lorazepam) in squirrel, monkey and rat. Arzneimittelforsch 1971;21:1072-1078.

 

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17 août 2016

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